CN108047076A - 一种奥司他韦对映异构体的制备方法 - Google Patents

一种奥司他韦对映异构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I所示的奥司他韦对映异构体的制备方法，该方法包括以下步骤：化合物II在氯化铵作用下以叠氮化钠从背面进攻环氧，得到化合物III；化合物III经催化得到化合物IV；化合物IV在三乙基硅烷及四氯化钛作用下得到化合物V；化合物V在三苯基膦作用下还原叠氮后与相邻羟基合环得到化合物VI。化合物VI在氯化铵作用下以叠氮化钠从背面进攻环胺开环，同时翻转构型，再经乙酸酐乙酰化得到化合物VII；最后化合物VII在三苯基膦作用下发生Staudinger反应还原叠氮成氨基，得到式I，即奥司他韦对映异构体。本发明提供了一种的奥司他韦的对映异构体的制备方法，对于磷酸奥司他韦的质量研究及质量控制具有重大意义。

Description

一种奥司他韦对映异构体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种奥司他韦对映异构体的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate），化学名为：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐，其化学结构式为：
。
磷酸奥司他韦，商品名达菲（TAMIFLU），是由美国的Gilead Scicences Inc.（吉利德科学公司）于1996年研制成功的用于预防或治疗禽流感的抗病毒化合物。磷酸奥司他韦是目前最有效的抗流感病毒药物，也是最常用的处方药物之一，具有对流感病毒的靶点治疗、特异高效、安全、耐药性小等特点，已在多国获批上市。
奥司他韦有三个手性中心，有7个相对的手性异构体，其中奥司他韦的对映异构体（式I）的物理化学性质均与奥司他韦相近，所以对其进行制备研究对磷酸奥司他韦药物产品的质量控制具有非常重要的意义。
本发明设计了一种由环氧物衍生物作为起始原料，在反应中使构型翻转来获得奥司他韦对映异构体的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥司他韦对映异构体的制备方法，有利于提高磷酸奥司他韦的质量控制。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式I所示的奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）化合物II溶于醇类溶剂，在氯化铵的作用下，用叠氮化钠从背面进攻环氧，得到构型翻转的化合物III；
；
（b）在催化剂的作用下，将化合物III 3，4位羟基保护得到化合物IV；
；
（c）三乙基硅烷与四氯化钛作用下，选择性还原化合物IV得到化合物V；
；
（d）三苯基膦还原叠氮得到合环化合物VI；
；
（e）叠氮化钠从化合物VI背面进攻，发生构型翻转，并在乙酸酐中乙酰化得到化合物VII；
；
（f）化合物VII在三苯基膦与水的作用下，发生Staudinger反应，将叠氮还原成氨基得到化合物I，即奥司他韦对映异构体；
。
其中反应步骤（a）中，所用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为40℃～85℃。
反应步骤（b）中，所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸或三氯氧磷。
反应步骤（c）中，反应温度为-78℃～10℃；四氯化钛与化合物IV的摩尔比为1.0:1～2.5:1。
反应步骤（d）中，反应温度为20℃～80℃。
反应步骤（e）中，叠氮开环的反应温度为20℃～90℃；乙酸酐与化合物VII的摩尔比为1.3:1～2.5:1。
反应步骤（f）中，三苯基膦与化合物VII的摩尔比为1.0:1～2.0:1。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种简单可行的奥司他韦对映异构体的制备方法，通过对其性质的研究，有利于提高磷酸奥司他韦药品的质量控制。
具体实施方式
下面结合具体实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：室温下加入化合物II（3.5 g，19mmol）至100 mL三口瓶中，加入乙醇（30mL），氯化铵（1.5 g，29mmol）搅拌。将叠氮化钠（1.2 g，19mmol）溶于水（10 mL）后加入至反应中，油浴升温至回流反应（80℃-85℃）18小时。反应结束后，反应液降温至室温。向反应液中加入8%碳酸氢钠水溶液（40 mL）。减压浓缩除去部分溶剂后，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取。有机相用水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得化合物III，为棕色油状物3.6 g，收率：83.7%。
室温下加入化合物III（3.5 g，15mmol）至100 mL三口瓶中。加入3-戊酮（15 mL），苯磺酸（0.24 g，1.5mmol），在真空条件下（0.6MPa-0.7MPa）升温至回流。加装分水器分出低沸点组分。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷（100 mL）。有机相分别用饱和碳酸钠，水，饱和食盐水洗。有机相中加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得化合物IV，为棕色油状物3.3g，收率：73.3%。
室温下加入化合物IV（3.0 g，10mmol）至100 mL三口瓶中，加入二氯甲烷（50 mL）溶解，同时加入三乙基硅烷（1.7 g，15mmol）。反应液降温至-5℃，在该温度下滴加四氯化钛（1.9 g，10mmol），控温不超过0℃。加毕后在-5℃- 0℃下继续反应8小时。反应结束后，将反应液倒入冰水混合物（30 g）中搅拌30分钟，静置，分层。有机相用饱和食盐水（30 mL）洗一次后加入无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩，得化合物V，为棕色油状物2.6 g，收率：86.7%。
室温下加入化合物V（2.5 g，8.4mmol）至50 mL三口瓶中，加入无水乙腈（15 mL）溶解。三苯基膦（2.4 g，9.3mmol）溶于乙腈（5 mL）与四氢呋喃（3 mL）的混合溶剂中。溶清后加入至反应中。反应液升温至60℃-70℃反应6小时。反应结束后减压浓缩反应液，残余物中加入20%甲醇水溶液（50 mL）溶解。过滤除去不溶物。用正己烷萃取滤液，水相减压浓缩。得化合物VI，为棕色固体1.7 g。收率：81.0%。
室温下加入化合物VI（1.5 g，6mmol）至50 mL反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺（20 mL）溶解后加入氯化铵（0.5 g，9mmol），叠氮化钠（0.4 g，6mmol）。加毕后升温至70℃-80℃反应16小时。反应结束后向反应液中加入8%碳酸氢钠水溶液（20 mL）。用正庚烷萃取反应液。有机相用水，饱和食盐水分别洗有机相。减压浓缩。向残余液中加入二氯甲烷（15mL），8%碳酸氢钠水溶液（20 mL），乙酸酐（0.9 g，9mmol），15℃-25℃搅拌1小时。 分去水相，有机相减压浓缩，得化合物VII，为棕色油状物1.2g，反应收率60%。
室温下加入化合物VII（1.0 g，3mmol）至50 mL三口瓶中。加入乙腈（10 mL），四氢呋喃（2 mL），水（2 mL）搅拌。继续加入三苯基膦（1.2 g，4.5mmol），20℃-30℃下搅拌过夜。反应结束后用1 mol/L盐酸调整反应液pH至1-2。甲基叔丁基醚萃取水相，水相用饱和碳酸钠水溶液调pH至8-9。用二氯甲烷（30 mL）萃取水相后，用饱和食盐水（15 mL）洗有机相。有机相中加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得化合物I，为黄色油状物：0.4 g，收率：44.4%。
奥司他韦对映异构体（式I）的分析数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO) δ6.73 (d，J=7.5Hz，1H)，δ5.57(s，1H)，δ5.08(t，J=7.5Hz，1H)，δ4.31(m，1H)，δ4.08(m，2H)，δ3.64(m，1H)，δ3.20(m，1H)，δ2.73(brs，2H)，δ2.50(m，1H)，δ2.14(m，1H)，δ1.99(s，3H)，δ1.42(m，4H)，δ1.16(t，J=7.2Hz，3H)，δ0.89(t，J=8.1Hz，6H)；
13C NMR(300Hz，DMSO) δ172.38，168.15，132.54，131.71，82.11，71.08，61.45，58.90，58.16，34.13，28.55(2C)，22.77，14.68，9.63(2C)。

Claims (9)

1.一种式I所示的奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）化合物II溶于醇类溶剂，在氯化铵的作用下，用叠氮化钠从背面进攻环氧，得到构型翻转的化合物III；
；
（b）在催化剂的作用下，将化合物III 3，4位羟基保护得到化合物IV；
；
（c）三乙基硅烷与四氯化钛作用下，选择性还原化合物IV得到化合物V；
；
（d）三苯基膦还原叠氮得到合环化合物VI；
；
（e）叠氮化钠从化合物VI背面进攻，发生构型翻转，并在乙酸酐中乙酰化得到化合物VII；
；
（f）化合物VII在三苯基膦与水的作用下，发生Staudinger反应，将叠氮还原成氨基得到化合物I，即奥司他韦对映异构体；
。
2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，反应温度为40℃～85℃。
4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸或三氯氧磷。
5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，反应温度为-78℃～10℃。
6.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，四氯化钛与化合物IV的摩尔比为1.0:1～2.5:1。
7.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（d）中，反应温度为20℃～80℃。
8.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（e）中，叠氮开环的反应温度为20℃～90℃；乙酸酐与化合物VII的摩尔比为1.3:1～2.5:1。
9.根据权利要求1所述的一种奥司他韦对映异构体的制备方法，其特征在于，反应步骤（f）中，三苯基膦与化合物VII的摩尔比为1.0:1～2.0:1。
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