CN115417783A - 一种合成奥司他韦对映异构体的方法 - Google Patents

一种合成奥司他韦对映异构体的方法 Download PDF

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Abstract

发明涉及一种合成奥司他韦对映异构体的方法，具体来讲步骤如下：以(1R,5S,6R)‑5‑(戊烷‑3‑酰氧基)‑7‑氧杂环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯式(Ⅱ)为起始原料，经叠氮开环得到(3S,4R，5S)‑4‑羟基‑5‑叠氮基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯式(Ⅲ)，再经关环反应得到(1S,5S,6S)‑5‑(戊烷‑3‑酰氧基)‑7‑氮杂环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经二次叠氮开环乙酰化后得到(3S,4S，5R)‑4‑乙酰胺‑5‑叠氮基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)。

Description

一种合成奥司他韦对映异构体的方法
技术领域
本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种抗病毒药物奥司他韦异构体的合成。
背景技术
磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate),化学名为:(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐,是一种用于预防或治疗流感的抗病毒药物,由吉利德科学公司研制开发,并于1999年获FDA批准上市。目前磷酸奥司他韦是公认有效的抗流感病毒药物,已在全球60多个国家、地区销售,并在主要国家地区进入流感预防用药储备库。2009年HlN1流感大流行期间,其全球销售收入超30亿美元,2014年、2015年的全球销售额也近10亿美元。磷酸奥司他韦属于流感﹑禽流感爆发战略性药物,不同于普通感冒药物,随着各国对流感的逐步关注与重视,以及在疫情蔓延和市场需求的推动下﹐磷酸奥司他韦的市场前景十分广阔，因为其有4个手性中心，存在7个异构体，因此合成其对映异构体作为研究产品质量有着极其重要的价值。奥司他韦结构式如下：
Figure BDA0003805405040000011
发明内容
本发明提供一种合成奥司他韦对映异构体的方法，本发明的具体合成路线概括如下：
Figure BDA0003805405040000012
为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成奥司他韦对映异构体的方法，具体包括以下步骤：
1)(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)的制备
Figure BDA0003805405040000021
(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量叠氮钠与铵盐，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)；其中：
起始原料为(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)；合适的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液，优选为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF与水的；铵盐为氯化铵，硫酸铵，优选为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1，优选为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3，优选为1：1～1：1.2；反应温度为20～100℃，优选为30～80℃；
2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)的制备
Figure BDA0003805405040000022
(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的膦试剂，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)；其中：
合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈；膦试剂为三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三环己基膦，三苯基膦，优选为三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三苯基膦；合适的温度为-5～45℃，优选为-5～40℃；式(Ⅲ)与膦试剂的摩尔比为1：1～1：1.3，优选为1：1.05～1：1.2；
3)(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)的制备
Figure BDA0003805405040000031
(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)加入到合适的溶剂中，加入何时当量叠氮钠与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理再加入合适当量的乙酸酐，得到(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)；其中：
合适的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液，优选为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF与水的；铵盐为氯化铵，硫酸铵，优选为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1，优选为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3，优选为1：1～1：1.2；反应温度为20～100℃，优选为30～80℃。
4)奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)的合成
Figure BDA0003805405040000032
将(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，在金属催化剂的作用下，氢气还原叠氮，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)，其中：
合适的溶剂是甲醇，乙醇，水或者其混合液，优选为甲醇，乙醇；金属催化剂为Pd或Ni，优选为Pd/C，Pd(OH)2，Ranney Ni。
具体实施方案
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
下面将通过实施例来更详细的描述本发明。
实施例1
1)(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯的制备
100g(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯和23.2g氯化铵加到1L的甲醇中，滴加含28.2g叠氮钠的200ml水溶液，滴加完毕后升温至55～60℃搅拌至反应完全后，经萃取浓缩后得到103.7g(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯，收率88.7％。
2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制备
取100g(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯溶到800ml四氢呋喃中，降温至5～10℃，滴加含30g三甲基膦的四氢呋喃溶液200ml滴加完毕控温15～20℃搅拌反应完全后，萃取浓缩后，粗品经快速柱纯化后得到76.7g(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，收率90％。
3)(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯的制备
取50g(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯、11.7g氯化铵和14.2g叠氮钠加入200ml DMF中，升温至50～60℃搅拌反应完全后，加入200ml二氯甲烷和50ml水分层，有机层中滴加含20g乙酸酐的二氯甲烷溶液50ml，搅拌至反应结束，加水分层，有机层浓缩得到50.9g(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯，收率76.3％。
4)奥司他韦对映异构体的合成
取25g(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯加入到500ml乙醇中，加入0.5g Ranney Ni，氢气置换三次，搅拌反应完全后，过滤浓缩，二次重结晶后得到14.3g奥司他韦对映异构体，收率62.3％，化学纯度99.2％，光学纯度99.1％。1HNMR(DMSO-D6)δ:(ppm)7.22(d,1H),6.62(s,1H),4.15(m,2),3.98(m,1H),3.44(m,1H),3.33(m,2H),2.72-2.51(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.85(s,3H),1.42(m,5H),1.24(t,2H),0.86-0.77(m,6H)。

Claims (6)

1.一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于以(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)为起始原料，经叠氮开环得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)，再经关环反应得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经二次叠氮开环乙酰化后得到(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)；
Figure FDA0003805405030000011
具体合成路线如下：
Figure FDA0003805405030000012
2.根据权利要求1所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)的制备
Figure FDA0003805405030000013
(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量叠氮钠与铵盐，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)；
2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)的制备
Figure FDA0003805405030000021
(3S,4R，5S)-4-羟基-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的膦试剂，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)；
3)(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)的合成
Figure FDA0003805405030000022
将(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)加入到合适的溶剂中，加入何时当量叠氮钠与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理再加入合适当量的乙酸酐，得到(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)；
4)奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)的合成
Figure FDA0003805405030000023
将(3S,4S，5R)-4-乙酰胺-5-叠氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，在金属催化剂的作用下，氢气还原叠氮，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到奥司他韦对映异构体式(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(1)中所述起始原料为(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧杂环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)；合适的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液；铵盐为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3；反应温度为20～100℃。
4.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(2)中，合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈；膦试剂为三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三环己基膦，三苯基膦；合适的温度为-5～45℃；式(Ⅲ)与膦试剂的摩尔比为1：1～1：1.3。
5.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP与水的混合液；铵盐为氯化铵，硫酸铵；叠氮钠与铵根离子的摩尔比为1：1；式(Ⅱ)与叠氮钠的摩尔比1：1～1：1.3；反应温度为20～100℃；式(Ⅱ)与乙酸酐的摩尔比为1：1～1：1.3。
6.根据权利要求2所述的一种合成奥司他韦对映异构体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇，乙醇，水或者其混合液；金属催化剂为Pd或Ni。
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