CN104672242A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种替格瑞洛的制备方法，包括：(1)式M-1化合物溶于甲苯和乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不超过30℃，得到式M-2化合物；(2)式SM1化合物经乙腈打浆处理后，加入碳酸钾水溶液中，在惰性气体保护下，加入步骤(1)得到的式M-2化合物，经缩合反应得到式M-3化合物；(3)在惰性气体保护下，将步骤(2)得到的式M-3化合物在浓盐酸和甲醇混合溶液中水解，得到替格瑞洛(式TGRL)粗品；(4)应用乙酸乙酯-异辛烷重结晶步骤(3)得到的替格瑞洛粗品，得到高纯度的替格瑞洛。本发明制备方法得到的替格瑞洛的纯度为99.50％以上，而且，TGRL-A至D在0.1重量％以内，总杂质在0.5重量％以内。

Description

一种替格瑞洛的制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及抗血小板聚集药替格瑞洛的制备方法，其中所制得的替格瑞洛具有高的纯度。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor，化学结构见式Ⅰ)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是AstraZeneca公司研发的一种新型具有选择性地治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的小分子抗凝血药物，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12，无需代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，具有起效迅速，疗效强，显著降低患者出血事件风险，降低心血管病死率等特点。
关于替格瑞洛的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，例如关于替格瑞洛合成路线的专利有WO2010030224A1、US7250419、WO2011017108A2、US6525060、WO2012172426A1、WO2012138981A2、CN101143864A、CN102311437A、CN102659815A、CN100354268C等；关于替格瑞洛晶型的专利有US7265124、CN1432018A、CN1817883A等。然而，关于高纯度替格瑞洛的制备方法，还未见文献报道。
发明内容
本发明人开发了一种替格瑞洛的制备方法，克服了现有技术中难于得到高纯度替格瑞洛、难于控制合成过程中杂质的问题。
本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)式M-1所示化合物溶于甲苯和乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不超过30℃，得到式M-2化合物；
(2)式SM1化合物经乙腈打浆处理后，加入碳酸钾水溶液中，在惰性气体保护下，加入步骤(1)得到的式M-2化合物，反应后得到式M-3化合物；
(3)在惰性气体保护下，使步骤(2)得到的式M-3化合物在浓盐酸和甲醇的混合溶液中水解，得到替格瑞洛(式TGRL)粗品；
(4)应用乙酸乙酯-异辛烷重结晶步骤(3)得到的替格瑞洛粗品，得到纯的替格瑞洛；
这里，通过上述方法制备的替格瑞洛的纯度为99.50％以上，而且，TGRL-A在0.1重量％以内，TGRL-B在0.1重量％以内，TGRL-C在0.1重量％以内，TGRL-D在0.1重量％以内，总杂质在0.5重量％以内。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其中，步骤(2)和(3)中的惰性气体为氮气。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其中，步骤(2)式SM1化合物经乙腈打浆处理是指以5～15倍量(按式SM1化合物重量计)的乙腈打浆1小时，更优选地，乙腈用量为10倍量。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其中，步骤(2)的反应时间为1～3小时，更优选地，反应时间为2小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其中，步骤(1)在反应完毕后，加入碳酸钾水溶液，分出水层，将有机层直接用于步骤(2)的反应。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种替格瑞洛的制备方法，其中，步骤(2)在反应完毕后，静置分液，有机层依次用乙酸和氯化钠水溶液洗涤；洗涤后的有机相层直接用于步骤(3)的反应。
本发明制备方法得到的替格瑞洛，其有关物质为：TGRL-A在0.1重量％以内，TGRL-B在0.1％重量以内，TGRL-C在0.1％重量以内，TGRL-D在0.1％重量以内，总杂质在0.5重量％以内。这里，TGRL-A、TGRL-B、TGRL-C、TGRL-D的结构式如下所示：
本发明人选取合成替格瑞洛的反应作为监控点，考察了现有技术(WO2010030224A1、WO2011017108A2)制备的替格瑞洛粗品、以乙酸乙酯-异辛烷重结晶得到的一次精制品和二次精制品中的杂质分布情况的变化；而且，定向合成出了TGRL-A、TGRL-B、TGRL-C、TGRL-D，并进行了结构确证。应用HPLC法进行了测定，结果如表1所示。
表1.按专利WO2010030224A1制备的替格瑞洛杂质分布数据
从表1中的数据可以看出，TGRL-B、TGRL-C通过乙酸乙酯-异辛烷重结晶难以除去。
TGRL-A和TGRL-D虽然通过乙酸乙酯-异辛烷重结晶可以有效去除，但若TGRL-A和TGRL-D杂质含量较高，则需要多次(大于一次)的精制，这样产品收率会降低。
通过本发明提供的方法制备的替格瑞洛产品中TGRL-A在0.1重量％以内，TGRL-B在0.1重量％以内，TGRL-C在0.1重量％以内，TGRL-D在0.1重量％以内。
以上含量测定的方法采用现有常规技术，如HPLC法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
对比例1：
向中间体M-1(180kg)，甲苯(749kg)和乙酸(153kg)的混合溶液中，搅拌下加入亚硝酸钠(33.2kg)的水(88kg)溶液，控制温度不超过30℃。当转化率>99％后，加入碳酸钾(176kg)的水(360kg)溶液，分出水层，有机层(中间体M-2)直接投入下步反应。
将SM1[258kg,(纯度98.1％，杂质X 0.38％)]和碳酸钾(280kg)溶于水(1024kg)中，加入上步产品中间体M-2溶液中，控制温度不超过30℃。当转化率>99％后，分出水层，有机层依次用乙酸(96kg)和氯化钠(96kg)的水(768kg)溶液，乙酸(32kg)和氯化钠(22kg)的水(952kg)溶液，氯化钠(96kg)的水(864kg)溶液洗涤。洗涤后的有机层(中间体M-3)直接投入下步反应。
将上步产品中间体M-3溶液冷却至15℃，加入预冷至15℃的浓盐酸(465kg)和甲醇(623kg)的混合溶液。混合体系在15℃搅拌至转化率>97％。静置分液，含有产品的甲醇-水层加入到碳酸氢钠(404kg)的水(749kg)溶液中，控制温度在22℃以下。当pH≥6时，水层用乙酸乙酯(756kg)萃取，静置分液，水层再以乙酸乙酯(1080kg)萃取，合并两次有机相，用水(490kg)洗涤一次。50℃减压浓缩至水分≤0.8％，得替格瑞洛粗品的乙酸乙酯溶液。
将替格瑞洛粗品的乙酸乙酯溶液趁热过滤，滤液中加入适量乙酸乙酯调节溶液浓度约为6.2L/kg(按中间体M-1重量计)，体系加热至50℃，加入异辛烷(1152kg)，约45分钟加完。将体系在2.5小时内冷却至0℃，保温搅拌3.5小时。过滤，滤饼用预冷至小于5℃的乙酸乙酯(722kg)和异辛烷(828kg)混合溶剂洗涤，抽干，真空干燥，得替格瑞洛一次精制品203kg。经HPLC检测，产品纯度为99.21％，含TGRL-A为0.09％，TGRL-B为0.21％，TGRL-C为0.17％，TGRL-D不超过0.15％。
将上述替格瑞洛一次精制品进行二次精制，方法同上，得替格瑞洛二次精制品。经HPLC检测，产品纯度为99.54％，含TGRL-A为0.04％，TGRL-B为0.19％，TGRL-C为0.16％，TGRL-D不超过0.02％。
实施例1：替格瑞洛的制备
向反应瓶中加入M-1(1kg)，甲苯(4.31kg)和乙酸(0.86kg)，搅拌下滴加亚硝酸钠(0.19kg)的水(0.5kg)溶液，控制温度不超过30℃。搅拌3小时后，滴加碳酸钾(1.01kg)的水(2.01kg)溶液，滴毕，静置分液，上层有机相(中间体M-2)低温保存。
向碳酸钾(0.88kg)的水(3.24kg)溶液中加入用5倍量乙腈打浆处理1h的SM1[0.86kg(纯度98.5％，杂质X 0.25％)]，氮气保护下，倒入上步产品中间体M-2溶液中，25℃搅拌反应2小时。静置分液，有机层依次用乙酸(0.10kg)和氯化钠(74.8g)的水(3.13kg)溶液洗涤2次，氯化钠(0.31kg)的水(2.52kg)溶液洗涤2次。洗涤后的有机相(中间体M-3)低温保存。
氮气保护下，将浓盐酸(2.61kg)和甲醇(3.49kg)的混合溶液，15℃下加入上步产品中间体M-3溶液中，保持15℃反应2～3小时。静置分液，下层水相缓慢滴加到预冷至10～15℃的碳酸氢钠(2.32kg)的水(5.34kg)溶液中，产生大量气泡，控制滴速，以免体系冲料。滴加完毕，pH在7～8之间。用乙酸乙酯(4.35kg×2)萃取，合并两次有机相，水(2.75kg)洗，无水硫酸钠(4.08kg)干燥。抽滤，滤液45℃减压浓缩至干，称重，得替格瑞洛粗品1.21kg。
将粗品(1.20kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(7.34kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(7.75kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(4.90kg)和异辛烷(5.58kg)混合溶剂洗涤，抽干，40℃真空干燥4小时，收集称重，得替格瑞洛一次精制品1.12kg。将替格瑞洛一次精制品(1.12kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(6.85kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(7.23kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(4.57kg)和异辛烷(5.21kg)混合溶剂洗涤，抽干，真空干燥，收集称重，得替格瑞洛二次精制品1.06kg。经HPLC检测，产品纯度为99.68％，含TGRL-A为0.05％，TGRL-B为0.09％，TGRL-C为0.1％，TGRL-D不超过0.03％。
实施例2：
向反应瓶中加入M-1(4.2kg)，甲苯(18.1kg)和乙酸(3.61kg)，搅拌下滴加亚硝酸钠(0.8kg)的水(2.1kg)溶液，控制温度不超过30℃。搅拌3小时后，滴加碳酸钾(4.24kg)的水(8.44kg)溶液，滴毕，静置分液，上层有机相(中间体M-2)低温保存。
向碳酸钾(3.7kg)的水(13.61kg)溶液中加入用10倍量乙腈打浆处理1h的SM1[3.61kg(纯度99.0％，杂质X 0.18％)]，氮气保护下，倒入上步产品中间体M-2溶液中，22℃搅拌反应2小时。静置分液，有机层依次用乙酸(0.42kg)和氯化钠(0.31kg)的水(13.15kg)溶液洗涤2次，氯化钠(1.3kg)的水(10.58kg)溶液洗涤2次。洗涤后的有机相(中间体M-3)低温保存。
氮气保护下，将浓盐酸(10.96kg)和甲醇(14.66kg)的混合溶液，在5～10℃下加入上步产品中间体M-3溶液中，保持5～10℃反应2.5小时。静置分液，下层水相缓慢滴加到预冷至10～15℃的碳酸氢钠(9.74kg)的水(22.43kg)溶液中，产生大量气泡，控制滴速，以免体系冲料。滴加完毕，pH在7～8之间。用乙酸乙酯(18.27kg×2)萃取，合并两次有机相，水(11.55kg)洗，无水硫酸钠(17.14kg)干燥。抽滤，滤液45℃减压浓缩至干，称重，得替格瑞洛粗品5.38kg。
将粗品(5.35kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(32.74kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(34.57kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(21.85kg)和异辛烷(24.89kg)混合溶剂洗涤，抽干，40℃真空干燥4小时，收集称重，得替格瑞洛一次精制品4.92kg。将替格瑞洛一次精制品(4.92kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(30.09kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(31.76kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(20.06kg)和异辛烷(22.87kg)混合溶剂洗涤，抽干，真空干燥，收集称重，得替格瑞洛二次精制品4.75kg。经HPLC检测，产品纯度为99.81％，含TGRL-A为0.03％，TGRL-B为0.05％，TGRL-C为0.04％，TGRL-D不超过0.02％。
有关含量测定的方法采用现有常规技术，如HPLC法，按中国药典2010版二部附录ⅤD测定。
实施例3：向反应瓶中加入M-1(6.3kg)，甲苯(27.2kg)和乙酸(5.42kg)，搅拌下滴加亚硝酸钠(1.2kg)的水(3.15kg)溶液，控制温度不超过30℃。搅拌3小时后，滴加碳酸钾(6.36kg)的水(12.66kg)溶液，滴毕，静置分液，上层有机相(中间体M-2)低温保存。
向碳酸钾(5.55kg)的水(28.74kg)溶液中加入用15倍量乙腈打浆处理1h的SM1[5.42kg(纯度99.5％，杂质X 0.11％)]，氮气保护下，倒入上步产品中间体M-2溶液中，20℃搅拌反应2小时。静置分液，有机层依次用乙酸(0.63kg)和氯化钠(0.46kg)的水(20.42kg)溶液洗涤2次，氯化钠(1.95kg)的水(15.87kg)溶液洗涤2次。洗涤后的有机相(中间体M-3)低温保存。
氮气保护下，将浓盐酸(16.44kg)和甲醇(21.99kg)的混合溶液，在5～10℃下加入上步产品中间体M-3溶液中，保持5～10℃反应2.5小时。静置分液，下层水相缓慢滴加到预冷至10～15℃的碳酸氢钠(47.6kg)的水(33.64kg)溶液中，产生大量气泡，控制滴速，以免体系冲料。滴加完毕，pH在7～8之间。用乙酸乙酯(27.4kg×2)萃取，合并两次有机相，水(17.32kg)洗，无水硫酸钠(25.71kg)干燥。抽滤，滤液45℃减压浓缩至干，称重，得替格瑞洛粗品7.85kg。
将粗品(7.80kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(47.73kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(50.4kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(31.86kg)和异辛烷(36.29kg)混合溶剂洗涤，抽干，40℃真空干燥4小时，收集称重，得替格瑞洛一次精制品7.21kg。将替格瑞洛一次精制品(7.20kg)置于反应瓶中，加入乙酸乙酯(44.03kg)，加热至55℃溶解后，滴加异辛烷(46.37kg)。滴毕，缓慢降温至0～5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(29.29kg)和异辛烷(33.39kg)混合溶剂洗涤，抽干，真空干燥，收集称重，得替格瑞洛二次精制品6.95kg。经HPLC检测，产品纯度为99.88％，含TGRL-A为0.02％，TGRL-B为0.04％，TGRL-C为0.01％，TGRL-D不超过0.02％。
实施例4.杂质TGRL-A的合成
向反应瓶加入替格瑞洛(5.0g)、盐酸(20ml)、甲醇(20ml)，搅拌使溶解后加热至40～45℃反应2h，减压浓缩至干，以硅胶柱层析[洗脱剂：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:4(v/v)]得TGRL-A 1.21g。
实施例5.杂质TGRL-B的合成
向反应瓶加入替格瑞洛(5.0g)，用乙酸：水＝5：1混合溶剂溶解，室温下加入10倍量(按替格瑞洛投料重量计)的双氧水，加热至45℃搅拌反应3天，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析[洗脱剂：DCM：MeOH＝10：1(v/v)]得到TGRL-B 0.45g。
实施例6.杂质TGRL-C的合成
将SM2(865mg)、碳酸钾(856mg)置于水(5mL)中，搅拌15分钟，将该混合物加入预冷至0～5℃的中间体M-2的甲苯溶液(5mL)中。加毕，20℃搅拌反应1小时。停止搅拌，静置分液。有机相减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(200～300目柱层析硅胶，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1溶液)纯化，得化合物IN11.34g。
将化合物IN1(1.34g)置于500mL三口瓶中，加入甲苯(4.2g)溶解，冷却至0～5℃，搅拌下加入预冷至5℃以下的浓盐酸(2.5g)和甲醇(3.4g)混合溶液，0～10℃继续搅拌2.5小时。分液，将甲醇-水相滴加到预冷至5～10℃的碳酸氢钠(2.3g)的水(6g)溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(200～300目柱层析硅胶，洗脱剂：0～10％甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得杂质TGRL-C 0.6g。

Claims (6)

1.一种替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
(1)将如下式M-1化合物溶于甲苯和乙酸的混合物中，滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不超过30℃，得到式M-2化合物；
(2)式SM1化合物经乙腈打浆处理后，加入碳酸钾水溶液中，在惰性气体保护下，加入步骤(1)得到的式M-2化合物，反应得到式M-3化合物；
(3)在惰性气体保护下，使步骤(2)得到的式M-3化合物在浓盐酸和甲醇的混合溶液中水解，得到替格瑞洛TGRL粗品；
(4)用乙酸乙酯-异辛烷来重结晶步骤(3)得到的替格瑞洛粗品，得到纯的替格瑞洛；
这里，根据上述方法制备的纯的替格瑞洛的纯度为99.50％以上，而且，TGRL-A在0.1重量％以内，TGRL-B在0.1重量％以内，TGRL-在0.1重量％以内，TGRL-D在0.1重量％以内，总杂质在0.5重量％以内，这里，TGRL-A、TGRL-B、TGRL-C、TGRL-D的结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)和(3)中，所述惰性气体为氮气。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，式SM1化合物经乙腈打浆处理是指以5～15当量的乙腈打浆1小时，更优选地，乙腈用量为10当量。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，反应时间为1～3小时，优选地，反应时间为2小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)在反应完毕后，加入碳酸钾水溶液，分出水层，将有机层直接用于步骤(2)的反应。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)在反应完毕后，静置分液，有机层依次用乙酸和氯化钠水溶液洗涤；洗涤后的有机相层直接用于步骤(3)的反应。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237540A (zh) * 2015-09-21 2016-01-13 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
CN105924362A (zh) * 2016-02-05 2016-09-07 上海龙翔生物医药开发有限公司 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
CN107303290A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 芳香环丙基胺类化合物的新用途
CN107778312A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 重庆植恩药业有限公司 替格瑞洛杂质及其制备方法和用途
CN109553622A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 扬子江药业集团有限公司 一种替格瑞洛杂质的制备方法
CN110437237A (zh) * 2019-09-06 2019-11-12 上海汇伦生命科技有限公司 一种1,2-二醇化合物单一结晶的制备方法
CN110467619A (zh) * 2019-08-08 2019-11-19 山西德元堂药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN110698482A (zh) * 2019-10-29 2020-01-17 株洲千金药业股份有限公司 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法
CN110746428A (zh) * 2019-10-29 2020-02-04 株洲千金药业股份有限公司 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法
CN111848632A (zh) * 2020-09-07 2020-10-30 河南师范大学 一种血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237540A (zh) * 2015-09-21 2016-01-13 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
CN105924362A (zh) * 2016-02-05 2016-09-07 上海龙翔生物医药开发有限公司 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
CN107303290A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 芳香环丙基胺类化合物的新用途
CN107303290B (zh) * 2016-04-20 2020-09-04 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 芳香环丙基胺类化合物的新用途
CN107778312A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 重庆植恩药业有限公司 替格瑞洛杂质及其制备方法和用途
CN109553622A (zh) * 2017-09-27 2019-04-02 扬子江药业集团有限公司 一种替格瑞洛杂质的制备方法
CN110467619A (zh) * 2019-08-08 2019-11-19 山西德元堂药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN110437237A (zh) * 2019-09-06 2019-11-12 上海汇伦生命科技有限公司 一种1,2-二醇化合物单一结晶的制备方法
CN110698482A (zh) * 2019-10-29 2020-01-17 株洲千金药业股份有限公司 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法
CN110746428A (zh) * 2019-10-29 2020-02-04 株洲千金药业股份有限公司 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法
CN111848632A (zh) * 2020-09-07 2020-10-30 河南师范大学 一种血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

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