CN110437237A - 一种1,2-二醇化合物单一结晶的制备方法 - Google Patents

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CN110437237A CN201910842832.0A CN201910842832A CN110437237A CN 110437237 A CN110437237 A CN 110437237A CN 201910842832 A CN201910842832 A CN 201910842832A CN 110437237 A CN110437237 A CN 110437237A
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刘海珠
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Abstract

本发明提供了一种1,2‑二醇化合物II型单一结晶的制备方法，所述方法包括以下步骤：将(1S,2S,3R,5S)‑3‑(7‑{[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基]氨基}‑5‑(丙巯基)‑3H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊‑1,2‑二醇和式I化合物溶于有机溶剂，加入反溶剂析晶。本发明的制备方法操作简单，所得产品晶型单一，不含有其他非目标晶型，具有较高的应用前景。

Description

一种1,2-二醇化合物单一结晶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型晶型的制备方法。
背景技术
化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇，为抗血小板聚集的药物，由阿斯利康公司研制，2010年获得欧洲药品管理局的批准，2011年获得美国FDA批准上市，其具有如下结构：
专利CN1817883公开了(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的I、II、III和IV型结晶及其制备方法。在这四种晶型中，II型结晶稳定性较好，但是II型结晶在其制备过程中容易出现多种晶型混晶的现象，从而影响产品的结晶纯度和用药安全性。因此本领域亟需一种新的简便、高效获得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法。
发明内容
本发明的目的是解决目前本领域缺乏一种简便高效获得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的问题，本发明发明人出乎意料地发现，在制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型结晶时，起始反应物中的特定杂质式1的含量对(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型结晶的单一性产生影响，式I含量的减少将导致制备的II型结晶容易出现混合晶型，如混合有I型、III型结晶或者无定型；反之，则II型结晶的单一性更好。
因此本发明提供一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶是指在制备得到的晶型中，所述II型结晶的含量不低于95％；优选II型结晶含量不低于96％；优选II型结晶含量不低于98％；更优选II型结晶含量不低于99％。所述的方法通过加入特定比例的式I化合物，以(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的质量计，加入式I化合物的质量比不低于0.1％；优选地加入式I化合物的质量比不低于0.2％；更优选地加入式I化合物的质量比为0.2％～10.0％。
本发明再一方面提供一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇和特定比例的式I化合物溶解于有机溶剂；
(2)滴加反溶剂，降温析出晶体。
其中，所述有机溶剂和反溶剂独立地任选自酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂及其混合溶剂；所述有机溶剂优选酯类溶剂；所述反溶剂优选烃类溶剂；
所述酯类溶剂为C1-C5烷基酸C1-C5烷基酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯；所述烷烃类溶剂为C3-C8烷烃，包括但不限于：正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、异辛烷。
本发明所述制备方法中，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇与有机溶剂的质量体积比(kg/L)为1:1-1:10，优选1:3-1:7。
本发明所述制备方法中，有机溶剂与反溶剂的体积比为1:0.5～10，优选有机溶剂与反溶剂的体积比为1:0.5～5；更优选有机溶剂与反溶剂的体积比为1:0.5～2.5。
本发明所述制备方法中，步骤(1)的反应温度为40℃～75℃，优选反应温度为45℃～70℃。步骤(2)析出晶体的温度为25℃以下。
本发明再一方面提供一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇和质量比为0.2％～10.0％的式I化合物在45℃～70℃下溶解于酯类溶剂中；
(2)滴加烷烃类溶剂，降温至25℃以下析出晶体。
其中所述的酯类溶剂任选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯；烷烃类溶剂任选自正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、异辛烷。
本发明再一方面提供一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇和质量比为0.2％～10.0％的式I化合物在45℃～70℃下溶解于乙酸乙酯中；
(2)滴加正庚烷，降温至25℃以下析出晶体。
当(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型I和晶型II混合时，通过本领域常规的手段，如X-射线衍射(XRD)，难以区别其是混合晶型还是单一晶型，混合晶型与单一晶型II型具有基本相同的X射线粉末衍射图谱，如图1和图2，无法明确区别晶型情况。因此，本发明再一方面提供一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇混合晶型的检测方法，所述混合晶型为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型I、晶型II和晶型III的任意混合，所述的方法通过DSC进行检查，DSC图谱在约133℃±1℃、139℃±1℃、154℃±1℃至少有一个峰。
本发明提供一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的检测方法，所述方法通过DSC进行检测，DSC图谱在约139℃±1℃有峰。
本发明提供一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇I型和II型结晶混合晶型的检测方法，所述方法通过DSC进行检测，DSC图谱在约139℃±1℃和154℃±1℃有峰。
本发明提供一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型和III型结晶混合晶型的检测方法，所述方法通过DSC进行检测，DSC图谱在约139℃±1℃和133℃±1℃有峰。
本发明所述的(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的制备方法能够有效降低非目标晶型如I型、III型、无定型等在目标晶型中的百分含量，从而提高(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇制剂的晶型稳定性。
本发明通过X射线粉末衍射、DSC等方式确定所得晶型及混晶种类。根据现有文献报道，晶型I、晶型II和晶型III的熔点分别为：晶型I的熔点大约为151℃，晶型II的熔点大约为137.5℃，晶型III的熔点大约为132℃。当产物中出现混晶时，难以通过物理方式分离出具体晶型，通常需要通过重结晶等方式，对混晶再次结晶以期获得目标晶型，本发明的方法有效避免多次重结晶操作，而仅需在结晶制备过程中加入特定比例化合物即可得到(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶。
附图说明
图1(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型结晶的X射线粉末衍射(XRD)图。
图2(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇I型和II型结晶混合晶型X射线粉末衍射(XRD)图。
图3(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型和III型结晶混合晶型X射线粉末衍射(XRD)图。
图4(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型晶体DSC图。
图5(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇I型和II型结晶混合晶型DSC图。
图6(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型和III型结晶混合晶型DSC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，实验所用试剂除非特别说明，均为市售购买后直接使用，未进一步纯化或干燥除水。实施例的起始原料(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇参考现有技术公开的方法制备，如公开于CN1128801C说明书实施例3的方法，公开于CN1247583C中的方法等。本发明描述的“结晶”、“晶型”、“晶体”具有同等的含义。本发明差示扫描量热法(DSC)采用如下条件进行：仪器型号：NETZSCH热分析仪；测试条件：40℃10℃/min 300℃
实施例1
在100L反应釜中，加入(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇5.50kg，乙酸乙酯27.5L，加入式I化合物110g(比例2.0％)，搅拌溶解。加热至50～55℃，滴加预热至相应温度的正庚烷33L，该过程控制温度在45-52℃，滴完后保温1h；然后降温至10-15℃保温1h，过滤，用0-5℃乙酸乙酯/正庚烷20kg(质量比1:1)分2-3次洗涤，干燥后得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型5.42公斤(收率98.5％)，具有图4所示DSC图(切线温度为137.41℃，Peak峰值为139.16℃)，该晶型具有如图1所示XRD衍射图谱，在5.4°±0.2°，6.6°±0.2°，10.5°±0.2°，13.3°±0.2°，14.7°±0.2°，18.2°±0.2°，19.1°±0.2°，22.5°±0.2°，24.2°±0.2°，27.0°±0.2°2θ有特征峰，证明其为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的II型单一结晶。
实施例2
在100L反应釜中，加入(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇5.50kg，加入乙酸乙酯17L，然后加入式I化合物220g(比例4％)，搅拌溶解。加热至50～55℃，滴加预热至相应温度的正己烷38L，滴完后45-52℃保温1h；然后降温至10-15℃保温1h，过滤，用0-5℃乙酸乙酯/正己烷20kg(质量比1:1)洗涤，干燥得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型5.39公斤(收率98.0％)，具有图4所示DSC图，该晶型具有如图1所示XRD衍射图谱，证明其为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶。
实施例3
在100L反应釜中，加入(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇5.50kg，加入乙酸乙酯17L，然后加入式I化合物5.5g(比例0.1％)，搅拌溶解。加热至50～55℃，滴加预热至相应温度的正己烷38L，滴完后45-52℃保温1h；然后降温至10-15℃保温1h，过滤，用0-5℃乙酸乙酯/正己烷20kg(质量比1:1)洗涤，干燥得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型5.40公斤(收率98.2％)，具有图6所示DSC图谱，该晶型具有图3所示XRD衍射图谱，证明其为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型与III型结晶的混合物结晶。
实施例4
参照上述制备方法，选用不同溶剂和添加不同比例的式I化合物，实验结果如下表：
*：熔点通过熔点仪测定
通过上述实验可以判断，本发明的方法能够制备得到(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶，且不需要通过重结晶或其他转晶的方式获得单一晶型。

Claims (10)

1.一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇和式I化合物溶解于有机溶剂；
(2)滴加反溶剂，降温析出晶体。
2.如权利要求1所述的方法，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶含有II型结晶95％以上；
优选的，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶含有II型结晶98％以上。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇与有机溶剂的质量体积比为1:1-1:10；优选的质量体积比为1:3-1:7。
4.如权利要求1或2所述的方法，有机溶剂与反溶剂的体积比为1:0.5～10，优选有机溶剂与反溶剂的体积比为1:0.5～5。
5.如权利要求1或2所述的方法，以(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的质量计，式I化合物的质量比不低于0.1％；优选式I化合物的质量比不低于0.2％；更优选式I化合物的质量比为0.2％～10.0％。
6.如权利要求1或2所述的方法，步骤(1)的反应温度为40℃～75℃；优选反应温度为45℃～70℃。
7.如权利要求1或2所述的方法，步骤(2)析出晶体的温度为25℃以下。
8.一种制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇和质量比为0.2％～10.0％的式I化合物在45℃～70℃下溶解于酯类溶剂中；
(2)滴加烷烃类反溶剂，降温至25℃以下析出晶体。
9.如权利要求8所述的方法，其中酯类溶剂为乙酸乙酯，烷烃类为正庚烷。
10.一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇晶型的检测方法，所述方法通过DSC进行检测，DSC图谱在约133℃±1℃、139℃±1℃、154℃±1℃至少存在一个峰。
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