CN112409380A - 比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明提供了制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1的方法，所述晶型L1的X‑射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰；所述的方法包括步骤：(1)提供比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；和(2)搅拌步骤(1)得到的混合物；和(3)收集所述混合物中固体，干燥，从而得到所述晶型L1。此外，本发明还提供了晶型L1和新晶型D和其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用。
背景技术
比克替拉韦钠(Bictegravir Sodium)化学名称(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮杂-8-酚钠，是由美国吉利德公司研发的一种人类免疫缺陷病毒(HIV)整合酶抑制剂，2018年2月7日，美国FDA批准含比克替拉韦钠，恩曲他滨和富马酸丙酚替诺福韦的复方上市用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)，此复方在2019年即取得全球市场47.38亿美元的销售份额。
吉利德公司最早在专利WO2014100323A1中公布了比克替拉韦的合成方法，但近年来，对其晶型的研究较少，仅有以下几篇专利。
专利WO2015196116A1中公布了比克替拉韦钠的晶体形式，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在5.5°、16.1°、17.9°、19.5°、22.1°、22.5°、23.3°、26.6°和28.5°±0.2°的2θ处具有峰，该晶型被命名为晶型I(Form I)。
专利WO2019154634A1中报道了比克替拉韦钠的另一种晶型即晶型II(Form II)，其X射线粉末衍射图谱在6.5°、7.5°、13.0°、14.6°、16.8°、18.1°、18.8°、19.4°、20.9°、23.5°、24.2°、24.7°和26.5±0.1°。一方面，晶型II需要先在2,2,2-三氟乙醇体系中获得溶剂合物形式，再经过15小时50℃的真空干燥才能转变形成，三氟乙醇与比克替拉韦钠形式的溶剂合物，溶剂结合形式，使其不容易干燥，需要通过延长干燥时间和提高干燥温度，才能获得，不利于生产规模晶型控制；另一方面，比克替拉韦钠在2,2,2-三氟乙醇体系中具有较好的溶解度，产品损失较大，收率只有82.6％，不利于产品成本的控制。
专利WO2019207602A1中公开了比克替拉韦的M1～M5五种晶型及其制备方法，同时公开比克替拉韦钠的无定型及其制备方法。其中比克替拉韦M1～M5晶型均是游离比克替拉韦结晶形式，不能直接作为药用晶型使用，而无定型的比克替拉韦钠的制备需要在含水的溶剂体系中，通过冻干或喷雾干燥的形式得到，对设备的要求较高，同时增加了生产成本。而且，无定型的比克替拉韦钠粉体的流动性较差，不利于制剂的生产。
综上所述，本领域仍然迫切需要一种新的可作为最终药用形式、流动性好的新晶型及制备此新晶型的稳定的、操作简单、对生产设备要求低的可工业化实施的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的可作为最终药用形式、流动性好的新晶型的制备方法，且该制备方法稳定、操作简单、对生产设备要求低、易于工业化。
在本发明的第一方面，提供了一种制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1的方法，其中，
所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰；
所述的方法包括步骤：
(1)提供比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；和
(2)搅拌步骤(1)得到的混合物；和
(3)收集所述混合物中固体，干燥，从而得到所述晶型L1。
在另一优选例中，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱还在选自下组的一个或多个2θ处具有特征峰：10.2±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°和/或23.2±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在所有选自下组的所有2θ处具有特征峰：5.3±0.2°、6.8±0.2°、10.2±0.2°、16.1±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述L1晶型的差示扫描量热法谱图在350～380℃范围内有两个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型L1的差式扫描量热图谱第一个吸热峰在366±5℃，和/或第二个吸热峰在375±5℃。
在另一优选例中，所述晶型L1的差示扫描量热法谱图基本如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型L1的TGA图无明显特征峰。
在另一优选例中，所述晶型L1的TGA图基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型L1的晶习为球形晶习。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：酯类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：酯类溶剂、芳香族类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂为选自下组的一种或多种溶剂：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯，乙酸丁酯，或其组合。
在另一优选例中，所述芳香族类溶剂为选自下组的一种或多种溶剂：甲苯、邻二甲苯、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯、甲基异丁基酮，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、邻二甲苯、甲基异丁基酮，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述比克替拉韦钠固体与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳的为1：(5～15)，更佳地，1：(10～15)，最佳的为1：(10±2)。
在另一优选例中，步骤(2)中，在T1温度下进行搅拌，并且T1＝-5～35℃；较佳地，T1＝0～25℃，更佳地，T1＝10～20℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述搅拌的时间为t1，并且t1＝1～10h，较佳地，t1＝3～5h。
在另一优选例中，步骤(2)还包括保温搅拌的步骤。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述保温搅拌是指在T2温度下进行搅拌，并且T2＝0～20℃，较佳地，T2＝0～10℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述保温搅拌的时间为t2，并且t2＝0.5～5h，较佳地，t2＝1-3h，更佳地，t2＝2±0.5h。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在T1温度下搅拌步骤(1)得到的混合物t1时间；和
(2.2)降温至T2温度后，继续搅拌所述混合物t2时间。
在另一优选例中，步骤(3)中，通过过滤收集混合物中的固体。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的干燥的温度为T3，并且T3＝20～80℃，较佳地T3＝30～60℃，最佳地T3＝40～50℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的干燥的时间为t3，并且t3＝5～20h，较佳地t3＝8～15h，更佳地，t3＝8-10h。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的干燥在减压下进行。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的干燥包括步骤：
i.任选地，在T4温度下干燥t4时间；和
ii.在T3温度下干燥t3时间。
在另一优选例中，步骤(3)中，T4＜T3。
在另一优选例中，步骤(3)中，T4＝20～40℃，较佳地，T4＝25～30℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，t4＝0.1～3h，较佳地t4＝0.5～2h，更佳地，t4＝1±0.2h。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述比克替拉韦钠固体为比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物通过下述方法制备：
(C1)通过步骤(C1-1)或步骤(C1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；
其中
步骤(C1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(C1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
(C2)搅拌步骤(C1)的混合物；和
(C3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物。
在另一优选例中，所述第二溶解为正丁醇或含正丁醇的混合溶剂。
在另一优选例中，所述含正丁醇的混合溶剂为正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述含正丁醇的混合溶剂中，正丁醇含量≥30体积％；较佳地，≥40％；更佳地，≥50％。
在另一优选例中，所述第二溶剂为正丁醇，或者正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物以含钠化合物溶液(较佳地水溶液)的形式被加入。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液的浓度为0.5～50wt％；较佳的为5～30wt％；更佳的，10～20wt％。
在另一优选例中，步骤(C1-1)中，所述比克替拉韦与第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳地为1：(3～20)，最佳地为1：(8±2)。
在另一优选例中，步骤(C1-1)中，所述比克替拉韦与所述含钠化合物的摩尔比为1:(0.9～1.5)；较佳地，为1：(1～1.2)。
在另一优选例中，步骤(C1-2)中，所述比克替拉韦钠与第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(2～15)，较佳地为1：(3～12)，最佳地为1：(6±1)。
在另一优选例中，步骤(C2)中，搅拌的温度为TC，并且TC1＝-5～35℃，较佳地TC1＝0～25℃，最佳地TC1＝0～10℃。
在另一优选例中，步骤(C2)中，搅拌的时间为tC，并且tC1＝0.1～50h，较佳地tC1＝0.5～40h，最佳地tC1＝1～2h或10～20h。
在另一优选例中，步骤(C3)中，通过过滤收集混合物中的固体。
在另一优选例中，步骤(C3)中，所述的干燥的温度为TA2，并且TC2＝20～80℃，较佳地TA2＝30～60℃，最佳地TA2＝40～50℃。
在另一优选例中，步骤(C3)中，所述的干燥的时间为tA2，并且tC2≤15h，较佳地tC2＝3～15h，更佳地，tC2＝4～12h，最佳地，tC2＝8～12h。
在另一优选例中，步骤(C3)中，所述的干燥在减压下进行。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述比克替拉韦钠固体为比克替拉韦钠的晶型D。
在另一优选例中，所述晶型D为所述比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物晶型。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、和13.3±0.2°。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱还在选自下组的一个或多个2θ处具有特征峰：11.8±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在选自下组的至少5个(较佳地，至少7个，更佳地，至少9个，最佳地，全部)2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、11.8±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在25～300℃有1个吸热峰和1个放热峰。
在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在135～190℃有1个吸热峰，且在250～290℃有一个放热峰。
在另一优选例中，所述晶型D的差式扫描量热图谱基本如图5所示。
在另一优选例中，所述的晶型D通过下述方法制备，该方法包括步骤：
(A1)通过步骤(A1-1)或步骤(A1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；
其中
步骤(A1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(A1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
(A2)搅拌步骤(A1)的混合物；和
(A3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述晶型D。
在另一优选例中，所述的第二溶剂如前定义。
在另一优选例中，所述第二溶剂为正丁醇，或者正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物以含钠化合物溶液(较佳地水溶液)的形式被加入。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液的浓度为0.5～50wt％；较佳的为5～30wt％；更佳的，10～20wt％。
在另一优选例中，步骤(A1-1)中，所述比克替拉韦与第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳地为1：(3～20)，最佳地为1：(8±2)。
在另一优选例中，步骤(A1-1)中，所述比克替拉韦与所述含钠化合物的摩尔比为1:(0.9～1.5)；较佳地，为1：(1～1.2)。
在另一优选例中，步骤(A1-2)中，所述比克替拉韦钠与第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(2～15)，较佳地为1：(3～12)，最佳地为1：(6±1)。
在另一优选例中，步骤(A2)中，搅拌的温度为TA，并且TA1＝-5～35℃，较佳地TA1＝0～25℃，最佳地TA1＝0～10℃。
在另一优选例中，步骤(A2)中，搅拌的时间为tA，并且tA1＝0.1～50h，较佳地tA1＝0.5～40h，最佳地tA1＝1～2h或10～20h。
在另一优选例中，步骤(A3)中，通过过滤收集混合物中的固体。
在另一优选例中，步骤(A3)中，所述的干燥的温度为TA2，并且TA2＝20～80℃，较佳地TA2＝30～60℃，最佳地TA2＝40～50℃。
在另一优选例中，步骤(A3)中，所述的干燥的时间为tA2，并且tA2≤15h，较佳地tA2＝3～15h，更佳地，tA2＝4～12h，最佳地，tA2＝8～12h。
在另一优选例中，步骤(A3)中，所述的干燥在减压下进行。
在另一优选例中，所述比克替拉韦于第二溶剂中的溶液可通过将比克替拉韦溶解于第二溶剂中获得，或者通过将含比克替拉韦的反应液浓缩后，将得到的残余物直接溶解于第二溶剂中获得。
在另一优选例中，所述比克替拉韦钠固体为通过下述方法制备的比克替拉韦钠固体：
(B1)提供比克替拉韦于第三溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(B2)向步骤(B1)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；和
(B3)对步骤(B2)的混合物进行处理，从而获得比克替拉韦钠固体。
在另一优选例中，所述第三溶解为正丁醇或含正丁醇的混合溶剂。
在另一优选例中，所述含正丁醇的混合溶剂为正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述含正丁醇的混合溶剂中，正丁醇含量≥30体积％；较佳地，≥40％；更佳地，≥50％。
在另一优选例中，所述第三溶剂为正丁醇，或者正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，所述含钠化合物以含钠化合物溶液(较佳地水溶液)的形式被加入。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液的浓度为0.5～50wt％；较佳的为5～30wt％；更佳的，10～20wt％。
在另一优选例中，步骤(B2)中，所述处理包括：任选的降温搅拌，和过滤。
在另一优选例中，步骤(B2)中，所述处理还包括洗涤过滤获得的固体的步骤。
在另一优选例中，步骤(B1)中，所述比克替拉韦与第三溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳地为1：(3～20)，最佳地为1：(8±2)。
在另一优选例中，步骤(B2)中，所述比克替拉韦与所述含钠化合物的摩尔比为1:(0.9～1.5)；较佳地，为1：(1～1.2)。
在另一优选例中，步骤(B2)中，搅拌的温度为TB，并且TB＝-5～35℃，较佳地TB＝0～25℃，最佳地TB＝0～10℃。
在另一优选例中，步骤(B2)中，搅拌的时间为tB，并且tB＝0.1～50h，较佳地tB＝0.5～40h，最佳地tB＝1～2h或10～20h。
在另一优选例中，所述比克替拉韦于第三溶剂中的溶液可通过将比克替拉韦溶解于第三溶剂中获得，或者通过将含比克替拉韦的反应液浓缩后，将得到的残余物直接溶解于第三溶剂中获得。
在本发明的第二方面中，提供了一种如式I所示的比克替拉韦钠的溶剂合物，所述的溶剂合物为比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的溶剂合物的制备方法，包括步骤：
(C1)通过步骤(C1-1)或步骤(C1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；
其中
步骤(C1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(C1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
(C2)搅拌步骤(C1)的混合物；和
(C3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述的溶剂合物。
在另一优选例中，所述的制备方法同第一方面中定义。
在本发明的第四方面中，提供了一种如式I所示的比克替拉韦钠的晶型D，其所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、和13.3±0.2°。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱还在选自下组的一个或多个2θ处具有特征峰：11.8±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在选自下组的至少5个(较佳地，至少7个，更佳地，至少9个，最佳地，全部)2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、11.8±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D为比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物晶型。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在25～300℃有1个吸热峰和1个放热峰。
在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在135～190℃有1个吸热峰，且在250～290℃有一个放热峰。
进一步优选的，所述晶型D的差式扫描量热图谱基本如图5所示。
在本发明的第五方面中，提供了一种如第四方面所述的晶型D的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(A1)通过步骤(A1-1)或步骤(A1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；
其中
步骤(A1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(A1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到所述含比克替拉韦钠的混合物；
(A2)搅拌步骤(A1)的混合物；和
(A3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述晶型D。
在另一优选例中，所述的制备方法同第一方面中定义。
在本发明的第六方面，提供了一种如第二方面所述的溶剂合物或如第四方面所述的晶型D在制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1中的用途；
其中，
所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型L1如第一方面中定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型L1的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，
图2显示了晶型L1差示扫描量热分析谱图(DSC)，
图3显示了晶型L1的热重分析数据(TGA)，
图4显示了晶型D的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，
图5显示了晶型D的差示扫描量热分析谱图(DSC)，
图6显示了晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，
图7显示了晶型L1的晶习。
图8显示了晶型I的晶习。
具体实施方式
经过广泛而深入地研究。发明人意外地发现了一种具有优异可药用的价值(如具有优异流动性、稳定性、纯度等性质)的比克替拉韦钠的新晶型L1的新制备方法。此外，发明人还发现了十分适合用于制备该新晶型L1的晶型D。基于此发明人完成了本发明。
术语
在本文中，“L1形式”、“晶型L1”和“L1晶型”可以互换使用是指如第一方面所述的比克替拉韦钠的晶型。
在本文中，“D形式”、“晶型D”和“D晶型”可以互换使用是指如第四方面所述的比克替拉韦钠的晶型。
克替拉韦钠的新晶型L1
众所周知，药物的晶型不同，在生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度、流动性等方面都可能存在显著差异。对药物多晶型的研究，有利于寻找具有更好的理化特性或具有更好加工形式的药物形态，从而拓宽药物的制剂形式，开发有利用价值的制剂形式，方便各类人群使用。
比克替拉韦钠是一种新的HIV整合酶抑制剂，也是治疗HIV的重磅产品。因此，对其进行多晶型的开发，发现稳定，具有药用价值的晶型，对于其制剂的开发，具有重要意义。
因此，本发明的目的在于提供理化性质稳定，纯度高，重现性好，生产工艺简单且适合工业化生产的比克替拉韦钠的晶型及其在制备其他晶型中的应用。
本发明的目的就是提供一种如式I所示的比克替拉韦钠的新晶型，
该新晶型可作为最终的药用形式、流动性好、晶型稳定。
在一个具体实施方案中，所述的比克替拉韦钠的新晶型为晶型L1。
优选地，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰。
优选地，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱还在10.2±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°和/或23.2±0.2°的2θ处具有特征峰。
优选地，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在至少5个(较佳地所有)选自下组的2θ处具有特征峰：5.3±0.2°、6.8±0.2°、10.2±0.2°、16.1±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°。
优选的，所述比克替拉韦钠晶型L1的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.3±0.2°、6.8±0.2°、10.2±0.2°、16.1±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°中的至少5处(较佳地，至少7处)有特征峰。
进一步优选的，所述比克替拉韦钠晶型L1的X-射线粉末衍射图具有至少5个(较佳地所有)下表所示特征峰：
| 2-θ | I％(相对峰强) |
| 5.329±0.1 | 100 |
| 6.79±0.1 | 24.2±5 |
| 10.217±0.1 | 7.7±5 |
| 16.058±0.1 | 16.1±5 |
| 17.152±0.1 | 6.6±5 |
| 20.592±0.1 | 10.9±5 |
| 22.523±0.1 | 11.1±5 |
| 23.241±0.1 | 7.9±5 |
| 25.675±0.1 | 11.8±5 |
更进一步优选的，所述比克替拉韦钠晶型L1的X-射线粉末衍射图具有至少五个(较佳地所有)下表所示特征峰：
进一步优选的，所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱基本与图1一致。
进一步优选的，所述L1晶型的差示扫描量热法谱图在350～380℃范围内有两个吸热峰。
进一步优选的，所述晶型L1的差式扫描量热图谱第一个吸热峰在366±5℃(较佳地，366±2℃，更佳地366±1℃)处，第二个吸热峰在375±5℃(较佳地，375±2℃)。
进一步优选的，所述晶型L1的差式扫描量热图谱基本如图2所示。
进一步优选的，所述晶型L1的TGA图基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型L1的晶习为球形晶习。
本发明的另一个目的是提供一种制备新晶型L1的方法，该方法可用于稳定的制备晶型L1，且制备方法简单，对生产设备要求低，可工业化实施。
在一个具体实施方案中，本发明还提供的新晶型L1的制备方法，包括步骤：
(1)提供比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；和
(2)搅拌步骤(1)得到的混合物；和
(3)收集所述混合物中固体，干燥，从而得到所述晶型L1。
在另一个具体实施方案中，所述制备方法为方法A或方法B。
在另一优选例中，所述的方法A包括步骤：
1.将式I化合物的晶型D，任选地在室温条件下，悬浮于第一溶剂体系中，得到比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；
2.搅拌，和
3.收集固体(如通过过滤收集固体)，真空或减压干燥，得到式I化合物的晶型L1。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自正丁醇或正丁醇与乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合溶剂。
在另一优选例中，方法A中，比克替拉韦钠固体与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳的为1：(5～15)，最佳的为1：(10±2)。
在另一优选例中，所述搅拌温度为-5～35℃，较佳的为0～25℃，最佳的为10～20℃。
在另一优选例中，所述干燥温度为20～80℃，较佳的为30～60℃，最佳的为40～50℃。
在另一优选例中，所述的方法B包括步骤：
1.将含有式II所示的比克替拉韦的反应液直接浓缩至干，得到油状物或泡沫状固体；
2.将得到的油状物或泡沫状固体中加入第三溶剂，搅拌均匀，得到比克替拉韦于第三溶剂中的溶液；
3.滴加含钠化合物溶液，得到含比克替拉韦钠的混合物；
4.继续搅拌，过滤，洗涤，抽干，得到滤饼；
5.将滤饼转移至第一溶剂体系中，得到比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物
6.搅拌；
7.收集固体(如通过过滤收集固体)，真空或减压干燥，得到式I化合物的晶型L1。
在另一优选例中，所述含钠化合物选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自正丁醇或正丁醇与乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合溶剂。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液以含钠物质水溶液的形式被加入。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液的浓度为0.5～50wt％；较佳的为5～30wt％；更佳的，10～20wt％.
在另一优选例中，式II所示的比克替拉韦固体与第三溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳的为1：(5～15)，最佳的为1：(10±2)。
在另一优选例中，所述搅拌温度为-5～35℃，较佳的为0～25℃，最佳的为10～20℃。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯、甲基异丁基酮中的一种或其组合。
在另一优选例中，所述干燥温度为20～80℃，较佳的为30～60℃，最佳的为40～50℃。
在另一优选例中，方法B中，所述式II所示比克替拉韦按专利WO2015196116A1方法制备。
用于制备晶型L1的比克替拉韦钠的晶型D及其制备方法
本发明的另一个目的就是提供一种新用于制备可药用新晶型L1的晶型D及其制备方法。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种比克替拉韦钠的晶型D。
优选的，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、11.8±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°中至少5处(较佳地，至少7处，更佳地，至少9处最佳地全部处)具有特征峰。
进一步优选的，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
进一步优选的，所述晶型D的X-射线粉末衍射图具有至少5个(较佳地所有)下表所示特征峰：
| 2-θ | d(晶面间距) | I％(相对峰强度) |
| 5.874±0.2° | 15.0337 | 100 |
| 8.522±0.2° | 10.3671 | 10.2 |
| 10.764±0.2° | 8.2127 | 3.6 |
| 11.794±0.2° | 7.4975 | 6.3 |
| 12.359±0.2° | 7.1558 | 24.2 |
| 13.294±0.2° | 6.6548 | 3.5 |
| 15.998±0.2° | 5.5354 | 3.8 |
| 18.824±0.2° | 4.7103 | 20.5 |
| 20.203±0.2° | 4.3917 | 11.6 |
| 21.509±0.2° | 4.1279 | 8.3 |
| 24.177±0.2° | 3.6781 | 14.9 |
| 25.714±0.2° | 3.4617 | 9.8 |
| 26.492±0.2° | 3.3617 | 6.5 |
进一步优选的，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在25～300℃有1个吸热峰和1个放热峰。
进一步优选的，所述晶型D的差式扫描量热图谱基本如图5所示。
在另一个具体实施例中，本发明还提供可晶型D的制备方法，所述方法为方法1或方法2.
本发明还提供了所述晶型D的制备方法，包括以下步骤：制备方法分为方法1和方法2。
在另一优选例中，所述方法1包含步骤：
1-1.将比克替拉韦固体溶于第二溶剂中，得到比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；
1-2.加入含钠化合物溶液，得到含比克替拉韦钠的混合物
1-3.继续搅拌；
1-4.收集固体如通过抽滤，洗涤，，干燥如烘干，得式I化合物的晶型D。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液以含钠物质水溶液的形式被加入。
在另一优选例中，所述含钠化合物溶液的浓度为0.5～50wt％；较佳的为5～30wt％；更佳的，10～20wt％.
在另一优选例中，式II所示的比克替拉韦固体与第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳的为1：(5～15)，最佳的为1：(10±2)。
在另一优选例中，所述搅拌温度为-5～35℃，较佳的为0～25℃，最佳的为0～10℃。
在另一优选例中，所述方法2包含步骤：
2-1.将含比克替拉韦的反应液浓缩至干得到油状物或泡沫状固体；
2-2.向上述浓缩后的油状物或泡沫状固体加入第二溶剂，搅拌均匀，得到比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；
2-3.加入含钠化合物溶液，得到含比克替拉韦钠的混合物；
2-4.继续搅拌；
2-5.收集固体如通过抽滤，洗涤，干燥如烘干，得式I化合物的晶型D。
在另一优选例中，步骤(2-3)同步骤(1-2)。
在另一优选例中，步骤(2-4)同步骤(1-3)。
在另一优选例中，步骤(2-5)同步骤(1-4)。
在另一优选例中，方法1和/或方法2中，所述干燥温度为20～80℃，较佳的为30～60℃，最佳的为40～50℃。
在另一优选例中，方法1和/或方法2中，所述式II所示比克替拉韦或者含比克替拉韦的反应液按专利WO2015196116 A1方法制备。
在另一优选例中，方法1和/或方法2中，所述干燥的干燥时间为≤15小时；较佳地，3～12小时；更佳地，8～12小时。
在另一优选例中，方法1和/或方法2中，所述的干燥在真空或减压下进行。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的晶型L1，纯度高，基本无溶剂残留，为球形晶习，流动性好，是可药用形式的晶型，且晶型稳定易于后续制剂开发。
(b)本发明的晶型D，用其制备晶型L1，操作简单，得到的L1晶型纯度高，稳定性好，是稳定的可实施的工业化方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施，所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
测试方法
除非另外说明，实施例中所制得固体按照下述方法测试：
X-射线粉末衍射的参数如下(XRPD)：
X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8 advance X-射线粉末衍射仪。
X-射线反射参数：铜靶
在室温条件下扫描：
电压：40千伏特(kv)，
电流：40毫安培(mA)，
扫描模式：连续，
扫描范围：2.0～35.0度，
步长：0.020°，
每步测量时间:0.1秒/步；
差示扫描量热(DSC)分析方法参数如下：
差示扫描量热(DSC)仪器：TA Q2000型。
温度范围：室温～400℃，
扫描速度：10℃/分钟，
保护气体：氮气，50毫升/分钟；
热重分析(TGA)参数如下：
热重分析(TGA)仪器：TGA55型。
温度范围：室温～380℃
扫描速度：10℃/分钟
保护气体：氮气，60毫升/分钟
实施例1
将得到的比克替拉韦(游离酸，约0.1mol)反应液(参照WO2014100323实施例38制备)，在35-50℃条件下减压浓缩成油状物或泡沫状固体，加入180ml四氢呋喃将体系溶清，降温至20～30℃，再加入180ml正丁醇搅拌得到均一溶液，然后滴加氢氧化钠水溶液(0.11mol)，滴完后降温至5～10℃，保温搅拌1-2h，过滤，滤饼在40～50℃条件下减压干燥10-12h，得到51.8g晶型，经测试为晶型D(正丁醇溶剂合物)，摩尔收率95％；HPLC:99.94％
实施例2
将得到的比克替拉韦(游离酸，约0.1mol)反应液(参照WO2014100323实施例38制备)，在35-50℃条件下减压浓缩成油状物或泡沫状固体，加入180ml乙酸乙酯将体系溶清，降温至20～30℃，再加入180ml正丁醇搅拌得到均一溶液，然后滴加10％的氢氧化钠水溶液(0.11mol)，滴完后降温至5～10℃，保温搅拌1-2h，过滤，滤饼在40～50℃条件下减压干燥10-12h，得到50.1g晶型，经测试为晶型D，摩尔收率91.9％；HPLC:99.93％。
实施例3
按照专利(WO2014100323实施例38)描述的方法制备得到的5g比克替拉韦(游离酸)纯度99.3％，加入到100ml正丁醇中溶清，在20-30℃条件下加入10％的氢氧化钠水溶液4.9g，滴完后降温至5～10℃，保温搅拌1-2h，过滤，滤饼在40～50℃条件下减压干燥8h，得到5.7g晶型，经测试为晶型D，纯度99.5％。
实施例4
按照专利WO2015196116A1描述的方法制备得到的比克替拉韦钠盐晶型Ⅰ5g，加入到30ml正丁醇中，在0～10℃条件下搅拌10～20h，过滤，得到5.6g新晶型即晶型D(湿品)(纯度99.5％)。
实施例5
称取10g晶型D(纯度99.5％)加入到150ml的15～20℃的乙酸乙酯中，在氮气保护下搅拌3h，然后降温至0～5℃保温搅拌2h，过滤。滤饼在45～50℃条件下减压干燥8-10h，得到8.3g新晶型L1，收率约96％，纯度99.6％。
实施例6
称取50g晶型D(纯度99.5％)加入到500ml的15～20℃的乙酸乙酯中，在氮气保护下搅拌5h，然后降温至5～10℃保温搅拌2h，过滤。滤饼在25～30℃条件下减压干燥1h，然后再升温到45～50℃减压干燥10h，得到42g新晶型L1，摩尔收率约97.8％，纯度99.7％。
实施例7
将得到的比克替拉韦(游离酸，约0.1mol)反应液，在35-50℃条件下减压浓缩成油状物或泡沫状固体，加入180ml四氢呋喃将体系溶清，降温至20～30℃，再加入180ml正丁醇搅拌得到均一溶液，然后滴加氢氧化钠水溶液(0.11mol)，滴完后降温至5～10℃，保温搅拌1-2h，过滤，滤饼每次用约50ml四氢呋喃-正丁醇(1:1v/v)洗涤1～2次，抽滤至干，然后加入到500ml的15～20℃的乙酸乙酯中，在氮气保护下搅拌3h，然后降温至0～5℃保温搅拌2h，过滤。滤饼在45～50℃条件下减压干燥8-10h，得到48.8g新晶型L1，总收率约92％，HPLC:99.98％。
经测试，实施例1～4得到的晶型的XRPD图、DSC图基本与图4和图5一致，为晶型D；实施例5～7得到的晶型的XRPD图、DSC图及TGA图基本与图1，图2和图3一致，为晶型L1。
对比例1
参考专利WO2015196116A1实施例方法，制备比克替拉韦钠晶型I，其XRPD如图6所示。
测试例1
(1)影响因素试验
(2)加速稳定性试验(40℃±2℃、75％RH±5％RH，)
(3)放置稳定性测试
放置条件：40℃、相对湿度约75％条件下市售包装(两层PE袋，一层铝箔袋)，分别于第1周、第2周、第1个月、第3个月、第6个月取样，检测样品晶型及化学纯度
| 放置时间 | 晶型 | 纯度 |
| 第0天 | 晶型L1 | 99.77％ |
| 第1周 | 晶型L1 | 99.65％ |
| 第2周 | 晶型L1 | 99.75％ |
| 第1个月 | 晶型L1 | 99.78％ |
| 第2个月 | 晶型L1 | 99.77％ |
| 第3个月 | 晶型L1 | 99.80％ |
| 第6个月 | 晶型L1 | 99.73％ |
| 结论 | 晶型稳定 | 化学纯度稳定 |
测试例2
显微镜放大100倍观察下观察晶型I和得到的晶型L1，可见相比现有的晶型I，本发明的晶型L1的晶习为球形，具有更好的流动性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1的方法，其特征在于，
所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰；
所述的方法包括步骤：
(1)提供比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；和
(2)搅拌步骤(1)得到的混合物；和
(3)收集所述混合物中固体，干燥，从而得到所述晶型L1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下式一个或多个特征：
(i)步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：酯类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂，或其组合；较佳地，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯、甲基异丁基酮，或其组合；更佳地，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、邻二甲苯、甲基异丁基酮，或其组合；
(ii)步骤(1)中，所述比克替拉韦钠固体与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳的为1：(5～15)，更佳地，1：(10～15)，最佳的为1：(10±2)；
(iii)步骤(2)中，在T1温度下进行搅拌，并且T1＝-5～35℃；较佳地，T1＝0～25℃，更佳地，T1＝10～20℃；
(iv)步骤(2)中，所述搅拌的时间为t1，并且t1＝1～10h，较佳地，t1＝3～5h；
(v)步骤(3)中，所述的干燥的温度为T3，并且T3＝20～80℃，较佳地T3＝30～60℃，最佳地T3＝40～50℃；
(vi)步骤(3)中，所述的干燥的时间为t3，并且t3＝5～20h，较佳地t3＝8～15h，更佳地，t3＝8-10h。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，
(i)所述比克替拉韦钠固体为比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物；和/或
(ii)所述比克替拉韦钠固体为比克替拉韦钠的晶型D，并且所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、和13.3±0.2°；和/或
(iii)所述比克替拉韦钠固体为通过下述方法得到的比克替拉韦钠固体，：
(B1)提供比克替拉韦于第三溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(B2)向步骤(B1)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；和
(B3)对步骤(B2)的混合物进行处理，从而获得比克替拉韦钠固体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下式一个或多个特征：
(i)所述第三溶剂为正丁醇或者含正丁醇的混合溶剂，较佳地为正丁醇或者正丁醇与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合；
(ii)所述含钠化合物选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，或其组合；
(iii)步骤(B2)中，所述处理包括：任选的降温搅拌，和过滤；
(iv)步骤(B1)中，所述比克替拉韦与第三溶剂的质量体积(g:ml)比为1：(3～30)，较佳地为1：(3～20)，最佳地为1：(8±2)；
(v)步骤(B2)中，所述比克替拉韦与所述含钠化合物的摩尔比为1:(0.9～1.5)；较佳地，为1：(1～1.2)；
(vi)步骤(B2)中，搅拌的温度为TB，并且TB＝-5～35℃，较佳地TB＝0～25℃，最佳地TB＝0～10℃；
(vii)步骤(B2)中，搅拌的时间为tB，并且tB＝0.1～50h，较佳地tB＝0.5～40h，最佳地tB＝1～2h或10～20h。
5.一种如式I所示的比克替拉韦钠的溶剂合物，其特征在于，
所述的溶剂合物为正丁醇溶剂合物。
6.如权利要求5所述的溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(C1)通过步骤(C1-1)或步骤(C1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；其中
步骤(C1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(C1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
(C2)搅拌步骤(C1)的混合物；和
(C3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述的溶剂合物。
7.一种如式I所示的比克替拉韦钠的晶型D，其特征在于，
所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、和13.3±0.2°。
8.如权利要求7所述的晶型D，其特征在于，所述的晶型D具有下述一个或多个特征：
(i)所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱还在选自下组的一个或多个2θ处具有特征峰：11.8±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.5±0.2°；
(ii)所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
(iii)所述晶型D的差示扫描量热法谱图在25～300℃有1个吸热峰和1个放热峰；较佳地，所述晶型D的差示扫描量热法谱图在135～190℃有1个吸热峰，且在250～290℃有一个放热峰；
(iv)所述晶型D的差式扫描量热图谱基本如图5所示；
(v)所述晶型D为比克替拉韦钠的正丁醇溶剂合物晶型。
9.一种如权利要求8所述晶型D的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(A1)通过步骤(A1-1)或步骤(A1-2)制备含比克替拉韦钠的混合物；其中
步骤(A1-1)包括步骤：
(i)提供比克替拉韦于第二溶剂中的溶液；其中，所述比克替拉韦如式II所示
(ii)向步骤(i)的溶液中加入含钠化合物，从而得到含比克替拉韦钠的混合物；
步骤(A1-2)包括步骤：
将比克替拉韦钠与第二溶剂混合，从而得到所述含比克替拉韦钠的混合物；
(A2)搅拌步骤(A1)的混合物；和
(A3)收集所述混合物中的固体，任选的干燥，从而得到所述晶型D。
10.一种如权利要求5所述的溶剂合物或如权利要求7所述的晶型D在制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1中的用途；
其中，
所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰。
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