CN102219752B - 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d - Google Patents
一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药学领域，涉及一种新的1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的晶型D及其制备方法。本发明所述的晶型具有以下特征：1)以X-衍射粉末图谱方法测定的面间距d值为：
和的特征谱线，对应特征衍射角2θ为6.25°，8.84°，13.34°，30.021°和36.337°±0.2°。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种新的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D及其制备方法。
背景技术
1-[(2,6-二氟苯基)-甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，化合物结构如下图所示：
国际公开号WO98/56772、国内申请号CN98805675.5、CN98800011.3，公开了该化合物的三种晶型，称为晶型A、B、C。
CN98805675.5中描述了晶型A的特征在于其X-射线粉末图谱具有下列面间距（d值）特征谱线：10.5 Å，5.14Å，4.84 Å，4.55Å，4.34 Å，4.07 Å，3.51Å，3.48Å，3.25Å，3.19 Å，3.15Å，3.07 Å，2.81Å，差热分析图中显示在235~245℃范围内有吸热信号而没有其他热信号。
CN98800011.3中描述了晶型B与晶型C。晶型B的特征在于其X-射线粉末图谱具有下列面间距（d值）特征谱线：11.0Å，8.3Å，5.18 Å，4.88Å，4.80 Å，4.42 Å，4.33Å，4.19Å，4.12Å，3.81 Å，3.50Å，3.41 Å，3.36Å，3.32Å，3.28Å，3.24Å，3.05Å，2.83Å，差热分析图中显示除在235~245℃范围内有吸热信号外，在205℃（180~220℃）处还有一个弱的热信号。晶型C的特征在于其X-射线粉末图谱具有下列面间距（d值）特征谱线：9.0Å，4.73Å，4.65Å，3.75Å，3.54 Å，3.42 Å，3.25Å，差热分析图中显示除在235~245℃范围内有吸热信号外，在180℃范围内有不同于晶型A、B的很宽并较弱的放热信号。
通过实验发现，改进制备过程的反应条件，特别是对选择不同的重结晶溶剂可以得到新的多晶型体。此外，我们还意外的发现本发明得到的新的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D与现有的晶型相比较具有更好的稳定性和重现性。
发明内容
本发明涉及一种新的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，区别于此前公开的该化合物的另外三种晶型A、B和C形式的X-衍射结构分析参数、热力学稳定性以及它们的制备方法。
本发明涉及的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D，以X-衍射粉末图谱方法测定的面间距（d值）为14.13 Å，9.99Å，6.63 Å，2.99 Å和2.47 Å的特征谱线，对应特征衍射角2θ为6.25°，8.84°，13.34°，30.021°和36.337°±0.2°。表1 晶型A、B、C、D的X-衍射粉末图谱特征谱线的面间距（d值）
| 晶型A | 晶型B | 晶型C | 晶型D |
| 10.5 Å | 11.0 Å | 9.0 Å | 14.13 Å |
| 5.14 Å | 8.3 Å | 7.0 Å | 9.99 Å |
| 4.84 Å | 5.18 Å | 5.49 Å | 6.63 Å |
| 4.55 Å | 4.88 Å | 4.80 Å | 5.22 Å |
| 4.34 Å | 4.80 Å | 4.73 Å | 4.95 Å |
| 4.07 Å | 4.42 Å | 4.65 Å | 4.72 Å |
| 3.51 Å | 4.33 Å | 3.75 Å | 4.57 Å |
| 3.48 Å | 4.19 Å | 3.73 Å | 4.33 Å |
| 3.25 Å | 4.12 Å | 3.54 Å | 4.07 Å |
| 3.19 Å | 3.81 Å | 3.50 Å | 4.0 Å |
| 3.15 Å | 3.50 Å | 3.42 Å | 3.68 Å |
| 3.07 Å | 3.41 Å | 3.25 Å | 3.48 Å |
| 2.81 Å | 3.36 Å | 2.64 Å | 3.37 Å |
| 3.32 Å | 3.25 Å | ||
| 3.28 Å | 3.11 Å | ||
| 3.24 Å | 2.99 Å | ||
| 3.05 Å | 2.83 Å | ||
| 2.83 Å | 2.47 Å | ||
| 2.39 Å |
本发明涉及的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D，其在差示扫描量热法热分析图中在235~245℃范围内有吸热信号，另外在145℃（130~150℃）有一个宽而弱的热信号。
本发明的另一个目的在于提供本发明新晶型D的制备方法。
本发明所述的制备方法，步骤如下：
室温下，用三氟乙酸溶解1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品，再加水或乙酸乙酯析晶，
或者，采用以下方法：
室温下，用三氟乙酸和水的混合溶剂或者用三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂加热溶解1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品后，降温析晶。
优选的本发明的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于1-6倍量（重量体积比）的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加1-4倍量（重量体积比）的水，逐渐有白色固体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，20-80℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与1-6倍量（重量体积比）的三氟乙酸和水的混合溶剂混合，搅拌下升温至60~70℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至室温，白色晶体逐渐析出，搅拌2小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D.其中，所述混合溶剂为体积比1-4：1-2的三氟乙酸和水溶液。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于6倍量（重量体积比）的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加2倍量（重量体积比）的乙酸乙酯，逐渐有白色晶体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与5倍量（重量体积比）的三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂混合，搅拌下升温至70~75℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至0~5℃，白色晶体逐渐析出，搅拌4小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D.其中，所述混合溶剂为体积比1-4：1-2的三氟乙酸和乙酸乙酯溶液。
进一步优选的，本发明的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于6倍量的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加2倍量的水，逐渐有白色固体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与6倍量的三氟乙酸和水的混合溶剂混合，搅拌下升温至60~70℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至室温，白色晶体逐渐析出，搅拌2小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D.其中，所述混合溶剂为体积比2：1的三氟乙酸和水溶液。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于6倍量的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加2倍量的乙酸乙酯，逐渐有白色晶体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
或者，采用以下方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与5倍量的三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂混合，搅拌下升温至70~75℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至0~5℃，白色晶体逐渐析出，搅拌4小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。其中，所述混合溶剂为体积比2：1的三氟乙酸和乙酸乙酯溶液。
本发明涉及的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D，其重结晶溶剂为三氟乙酸和水或三氟乙酸和其它有机溶剂的混合体系，优选三氟乙酸和水、三氟乙酸和乙酸乙酯。
本发明最优选的制备方法在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供一种含有本发明的新晶型D的药物制剂。
本发明的药物制剂，含有1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D以及可药用的赋形剂和/或添加剂。
本发明所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
所述药用载体包括任何适宜的载体，包括但不限于以下赋形剂中的一种或多种:葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
本发明的另一个目的在于提供本发明新晶型D的药用用途。
本发明所述的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D在制备治疗癫痫及其并发症的药物中的应用。
含有本发明所述的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D的药物组合物在制备治疗癫痫及其并发症的药物中的应用。
本发明的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D，与现有晶型相比较，具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，重现性好，收率高，纯度高等特点。本发明的制备方法也是经过筛选得来的，操作简单，成本低，适合大规模生产。
附图说明
附图1：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D的X-衍射图谱
附图2：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的新晶型D的DSC图
具体实施方式
以下实施例仅对本发明做进一步说明，但不对本发明起到限制的作用。
制备实例1：
室温下（20℃），将10g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于60ml三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加20ml水，逐渐有白色固体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到8.84g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，收率88.4%，纯度大于99%。
制备实例2：
将50g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与300ml三氟乙酸和水的混合溶剂（三氟乙酸：水=2：1）混合，搅拌下升温至60~70℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至室温，白色晶体逐渐析出，搅拌2小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到45.3g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，收率90.6%，纯度大于99%。
制备实例3：
室温下（20℃），将250g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于1500ml三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加500ml乙酸乙酯，逐渐有白色晶体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到211g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，收率84.4%，纯度大于99%。
制备实例4：
将42g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与210ml三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂（三氟乙酸：乙酸乙酯=2：1）混合，搅拌下升温至70~75℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至0~5℃，白色晶体逐渐析出，搅拌4小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到35.9g 1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，收率85.5%，纯度大于99%。
制剂实例5：
每剂量单位分别含有200、400mg的活性组分(1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D)和下列辅料组成的薄膜衣片剂
采用欧巴代包薄膜衣。
制备方法：混合活性组分、乳糖、淀粉、微晶纤维素及十二烷基硫酸钠，用纯化水制粒，干燥，整粒，加入剩余的组分，混合均匀，压片，包薄膜衣。
其他制剂实例6：
根据制剂学的常规方法，含有本发明晶型D的药物还可以作为其他剂型，如：
胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
试验例7：试验
实验组1：本发明1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D
实验组2：CN98805675.5中描述了1-[(2,6-二氟苯基)-甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺晶型A
实验组3：CN98800011.3中描述了1-[(2,6-二氟苯基)-甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺晶型B
实验组4：CN98800011.3中描述了1-[(2,6-二氟苯基)-甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺晶型C
表2 晶型A、B、C、D各影响因素下的溶解度对比
表3 晶型A、D各影响因素下的有关物质情况
试验结果显示，本发明所述的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D在各影响因素下稳定性与溶解度方面均优于其他现有晶型（A、B、C）。
试验例8：本发明的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D具有以下光谱学特性和物理化学特性：
1.X-粉末衍射
采用Philips公司X’Pert MPD型X射线衍射仪对样品的晶相进行分析，管电压40 KV ，管电流40 mA ，狭缝系统1/2° -1° -0.2mm，扫描步长0.02° /step，扫描时间0.5S/step，扫描范围：5°~80° 。其X粉末衍射具有如下特征峰：
以X-衍射粉末图谱方法测定的面间距d值为：
14.13 Å，9.99 Å，6.63 Å，2.99 Å和2.47 Å的特征谱线，对应特征衍射角2θ为6.25°，8.84°，13.34°，30.021°和36.337°±0.2°；
2.DSC
采用NETZSCH DSC 204型DSC仪对样品的热力学性能进行分析，DTA量程200~500uV，氩气氛围，升温速率10.0K/min，温度范围14℃~300℃：其在差示扫描量热法热分析图中在235~245℃范围内有吸热信号，另外在145℃有一个宽而弱的热信号。
Claims (8)
1.一种化学式如下的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，
其特征在于：
1）X-衍射粉末图谱如附图1所示；
2）差示扫描量热法热分析图如图2所示。
2.权利要求1所述的晶型D的制备方法，步骤如下：
室温下，用三氟乙酸溶解1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品，再加水或乙酸乙酯析晶，
或者，在室温下，用三氟乙酸和水的混合溶剂或者用三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂加热溶解1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品后，降温析晶。
3.权利要求2所述的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于6倍量的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加2倍量的水，逐渐有白色固体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
4.权利要求2所述的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与6倍量的三氟乙酸和水的混合溶剂混合，搅拌下升温至60~70℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至室温，白色晶体逐渐析出，搅拌2小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，
其中，所述混合溶剂为体积比2：1的三氟乙酸和水溶液。
5.权利要求2所述的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品溶于6倍量的三氟乙酸中，搅拌至无固体存在，滴加2倍量的乙酸乙酯，逐渐有白色晶体析出，30分钟滴毕，搅拌2小时，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D。
6.权利要求2所述的制备方法，步骤如下：
室温下，将1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺粗品与5倍量的三氟乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂混合，搅拌下升温至70~75℃，固体完全溶解，搅拌10分钟后，冷却至0~5℃，白色晶体逐渐析出，搅拌4小时后过滤，少量水淋洗，60℃真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D，
其中，所述混合溶剂为体积比2：1的三氟乙酸和乙酸乙酯溶液。
7.一种药物制剂，含有权利要求1的1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型D以及可药用的赋形剂和/或添加剂。
8.权利要求1所述的晶型D在制备治疗癫痫及其并发症的药物中的应用。
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