CN105461618B - 甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法，其中晶型I结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，晶型II结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度的衍射峰。本发明人提供的晶型纯度较高且稳定性较好，可以较好地作为医药活性成分使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及高胆固醇药物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐(甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制备方法。
背景技术
甲磺酸洛美他派(Lomitapide mesylate)是由Aegerion公司开发的口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，2012年12月由美国FDA批准上市，商品名为Lojuxda，用于治疗用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。其化学名为N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下(I)所示。
发明专利WO2015121877描述了甲磺酸洛美他派无定形粉末的制备。由于无定型粉末在药物制剂中可能存在稳定性方面的问题，在保存过程中会发生颜色变化，且易出现含量下降，杂质增多的情况，导致长期稳定性不佳的问题。
文献《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中国医药工业杂志，2014，45(9)》将洛美他派加至乙醇溶剂中,升温至60℃，缓慢滴加甲磺酸加热回流反应，冷却至室温，静置，析出得白色固体甲磺酸洛美他派。我们多次重复以上方法得到白色固体，经XRD测试得到的图谱无典型特征峰，该白色固体结构为无定型结构。
文献《张旭阳，甲磺酸洛美他派的合成工艺改进『J』.合成化学，2015，23(5)445～448.》公开了一种方法，在三颈瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，搅拌下于室温反应，减压蒸出溶剂得白色固体，m.p.129℃-138℃，纯度99.2％(HPLC)。我们多次重复了该实验方法，无法析出晶体，采用降温至25℃～-15℃，静置或者搅拌1～15h的析晶方法，均不能析出固体。采用成甲磺酸盐后直接减压旋蒸的方法得到粘稠状固体，不易洗涤。真空干燥得到白色粉末，HPLC检测纯度为99％左右，XRD检测图谱与附图5峰形类似，该白色固体结构为无定型结构。
一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，药物晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义，本领域亟需寻找纯度高、稳定性能好、溶解性能优良、适宜工业化生产的甲磺酸洛美他派新晶型并开发其制备工艺。
发明内容
本发明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法。
本发明内容详细描述如下：
一种甲磺酸洛美他派的晶型I，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。
进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型I包括如下特征衍射角(2θ)：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318度、16.157度、17.104度、17.703度、17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102度、23.738度、25.163度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。
在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型I具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，
表1
甲磺酸洛美他派晶型I的DSC热分析图中，在129.07℃处开始熔解，138.55℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为129℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明还提供了甲磺酸洛美他派晶型I的制备方法，包含如下步骤：
(1)将洛美他派粗品加入乙酸异丙酯溶剂中溶解；
(2)加入甲磺酸搅拌；
(3)降温析出甲磺酸洛美他派晶体I；
其中洛美他派与乙酸异丙酯的质量比为1：7～15，优选1：10～12。
在一种方案中，洛美他派加入到乙酸异丙酯中，加热50℃以上溶清。加入甲磺酸搅拌反应约1～2h，降温至0-5℃冷却析晶2-3h得到甲磺酸洛美他派晶型I。
本发明还提供了一种甲磺酸洛美他派的晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度，2θ误差为±0.2度。
进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型II包括如下特征衍射角(2θ)：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、14.836度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、18.883度、19.963度、20.514度、20.865度、21.266度、21.821度、22.519度、23.103度、23.520度、24.192度、26.924的衍射峰，2θ误差为±0.2度。
在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型II具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，
表2
甲磺酸洛美他派晶型II的DSC热分析图中，在203.34℃处开始熔解，205.95℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为203℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明还提供了甲磺酸洛美他派晶型II的制备方法，包含如下步骤：
(1)将甲磺酸洛美他派粗品加入甲苯溶剂中加热搅拌至溶解；
(2)降温至10℃以下，搅拌析出固体，后处理得到甲磺酸洛美他派晶型II固体。
进一步地，洛美他派与甲苯的质量比为1：10～15，析晶温度0～10为℃。
经高效液相色谱方法(HPLC)测定甲磺酸洛美他晶型I和甲磺酸洛美他晶型II的纯度均为99.8％以上，最大单一杂质小于0.1％，该方法制备的甲磺酸洛美他派晶型纯度高，有利于高纯度药品的制备。
采用加速试验对本发明制备的甲磺酸洛美他派晶体I和II进行稳定性研究，发现该晶型具有优良的化学稳定性，晶型在经过高温高湿环境加速试验保持不变，具有较好的储存和加工稳定性。
采用气相色谱法检测(中国药典2015版四部通则0861)，所得晶型I中含乙酸异丙酯溶剂残留不超过0.012％、所得晶型II中甲苯不超过0.021％，溶剂残留符合药用要求。
洛美他派的粗品制备参考文献US5712279A的方法制得。
对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
术语“粉末X-射线衍射图谱”(简称XRD)是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
XRD图谱中“intensity，CPS”为“intensity integration counts per second”的简写，代表衍射峰强度。
附图说明
图1所示为本发明甲磺酸洛美他派晶型I的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2所示为本发明甲磺酸洛美他派晶型II的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图3所示为本发明甲磺酸洛美他派晶型I的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图4所示为本发明甲磺酸洛美他派晶型II的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图5为实施例4所得样品检测所得的粉末X-射线衍射图谱。
本发明提供了甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法。本发明的制备工艺稳定可控，能够适应于工业化生产，得到的晶型I和II在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求；本发明得到的晶型I和II纯度较高，杂质含量较少，不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1洛美他派(化合物VIII)的制备
称取化合物IV51g(1.1eq)，VII57g(1.0eq)于单口瓶中，加入碳酸钾36g(2.0eq)以及1000ml的乙腈，于50℃下搅拌反应24h。反应结束，处理得到白色粗品。真空干燥后得到74g产品VIII。
实施例2甲磺酸洛美他派晶型I的制备
将洛美他派10g加入到120ml的乙酸异丙酯中，加热50℃以上溶清。加入1.49g甲磺酸搅拌反应约1h，降温至0-5℃冷却析晶2-3h。抽滤，收集晶体于50℃真空干燥24h，得甲磺酸洛美他派粉末固体10.3g，XRD检测为晶型I(收率90％)。HPLC检测纯度99.93％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.811(2H，m)，1.69(2H，m)，1.78(2H，d)，2.43(2H，m)，2.56(2H，m)，2.69(2H，s)，3.42(2H，d)，3.70(2H，m)，3.95(2H，m)，5.38(2H，t)，6.19(2H，d)，7.38(2H，m)，7.65(2H，d)，7.79(2H，d)，10.34(2H，s)。
实施例3甲磺酸洛美他派晶型II的制备
将实施例2所得的甲磺酸洛美他派(1g)加入10ml甲苯溶剂中加热至80℃左右搅拌溶解；降温至0～5℃；搅拌3h，析出固体。抽滤，虑饼用甲苯洗涤，50℃真空干燥24h得到白色固体(0.95g)，XRD检测为晶型II。HPLC检测纯度99.94％。
实施例4
将实施例2中所得甲磺酸洛美他派粉末0.1g与1mL的叔丁醇混合，加热50℃以上溶清后冷冻，冻干24h，得到0.1g固体产品。熔点：111.3～114.6℃。所得固体经XRD检测无特征吸收峰，粉末为无定型固体。
实施例5甲磺酸洛美他派晶型I和晶型II稳定性研究
分别将实施例2和实施例3制备得到的I和晶型II固体粉末分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见下表。
表3
稳定性考察结果表明式(I)所示化合物A型结晶样品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性考察结果显示，在高湿及光照条件下，产品的稳定性良好，在高温条件下，产品有降解趋势，提示应阴凉或低温保存。
实施例6甲磺酸洛美他派晶型I和晶型II稳定性研究
分别将实施例2和实施例3制备得到的I和晶型II固体粉末进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表。
表4
试验结果：经过稳定性试验处理，发现晶型I及晶型II的主要2θ角均未发生显著变化，晶型种类及熔点未发生明显变化，说明本品晶型稳定性较好，不易发生转晶，晶型的加工稳定性较好。
Claims (6)
1.一种甲磺酸洛美他派的晶型I，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
2.权利要求1所述的甲磺酸洛美他派的晶型I，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318度、16.157度、17.104度、17.703度、17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102度、23.738度、25.163度的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
3.一种权利要求1所述的甲磺酸洛美他派的晶型I的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将洛美他派粗品加入乙酸异丙酯溶剂中溶解；
(2)加入甲磺酸搅拌反应；
(3)降温析出甲磺酸洛美他派晶体I；
其中洛美他派与乙酸异丙酯的质量比为1：7～15。
4.一种甲磺酸洛美他派的晶型II，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
5.权利要求4所述的甲磺酸洛美他派晶型II，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、14.836度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、18.883度、19.963度、20.514度、20.865度、21.266度、21.821度、22.519度、23.103度、23.520度、24.192度、26.924的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
6.一种权利要求4所述的甲磺酸洛美他派的晶型II的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将甲磺酸洛美他派粗品加入甲苯溶剂中加热搅拌至溶解；
(2)降温至10℃以下，搅拌析出固体，后处理得到甲磺酸洛美他派晶型II固体。
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190426 Address after: Room 330, Building 19, Weidi Road, Qixia District, Nanjing, Jiangsu Province Patentee after: Nanjing Simmersberg Testing Technology Co., Ltd. Address before: 210012 C3, 9 Wei Di Road, Xianlin University Town, Nanjing, Jiangsu. Patentee before: Nanjing Huawei Medicine Technology Group Co Ltd |