CN111718347A - 瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了瑞博西尼单琥珀酸盐的多种新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有优异的溶解度等性能。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib，商品名：KISQALI)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其分子结构如式(I)所示：
KISQALI采用的是瑞博西尼单琥珀酸盐，但目前对瑞博西尼单琥珀酸盐的研究较少。
WO2012064805公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。水合物晶型溶解度较低，低于0.5mg/mL，无水物晶型虽然溶解度较好，结果在研究过程中发现该无水晶型湿度稳定性较低，在高湿度下易转化为其他晶型，不利于药物的开发与储存。
WO2016091221公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个无水晶型Form I，该晶型引湿性较低，TGA显示有一定的失重，故其溶剂残留风险较大，且其使用的溶剂有乙腈，毒性较大。WO2018051280公开了一种瑞博西尼单琥珀酸盐无定形的制备方法，将瑞博西尼单琥珀酸盐在二氯甲烷和甲醇溶清后，喷雾干燥得到，该方法对设备要求较高，不适合产业化生产，且用该方法制得的无定形存在较大的溶剂残留风险。
本领域仍然需要开发瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，寻找适宜工业化生产成药性能更好的瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供多种瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，所述晶型具有更加优异的溶解性、稳定性和更低的吸湿性。
本发明的第一方面，提供了一种式(II)所示瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型，
所述晶型选自下组：晶型AZT-XXIII、晶型AZT-XXIV、晶型AZT-XXV、晶型AZT-XXVI、晶型AZT-XXVII、晶型AZT-XXVIII、晶型AZT-XXIX、晶型AZT-XXX，其中，
所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为9.3°±0.2°、10.9°±0.2°、12.9°±0.2°、18.0°±0.2°处有特征峰；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.3±0.2°、11.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°处有特征峰；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.4°±0.2°、7.3°±0.2°、14.2°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.5°±0.2°、10.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.8°±0.2°、10.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图在2θ角为10.0°±0.2°、12.0±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图在2θ角为10.8°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图还在2θ角为4.5°±0.2°、13.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图还在2θ角为10.9°±0.2°、12.7°±0.2°、14.9°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、22.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图还在2θ角为9.0°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.7°±0.2°、22.3°±0.2°、25.0°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图还在2θ值为4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.6°±0.2°、17.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°、27.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图还在2θ值为4.9°±0.2°、9.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、26.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图还在2θ值为5.5°±0.2°、11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、18.1°±0.2°、20.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图还在2θ值为7.0°±0.2°、10.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、19.8°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图还在2θ值为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、24.9°±0.2°、28.8°±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图基本如图5所示；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图基本如图8所示；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图基本如图11所示；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图基本如图14所示；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图基本如图16所示；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图基本如图17所示；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图基本如图18所示。
在另一优选例中，所述晶型AZT-XXIII为无水物。
在另一优选例中，所述晶型具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-XXIII的热重分析图在加热至100℃时具有约1.5±0.3％的失重；
2)所述晶型AZT-XXIII的熔点为181.7±2℃；
3)所述晶型AZT-XXIV的热重分析图在加热至145℃时具有约7.9±0.3％的失重；
4)所述晶型AZT-XXIV的差示扫描量热分析图在131.5±0.5℃处具有放热峰，和/或在132.9±0.5℃处具有吸热峰，和/或熔点为185.8±2℃；
5)所述晶型AZT-XXV的热重分析图在加热至125℃时具有约7.5±0.3％的失重；
6)所述晶型AZT-XXV的差示扫描量热分析图在110.7±0.5℃时具有吸热峰，和/或在113.4±0.5℃时具有放热峰，和/或熔点为201.3±2℃；
7)所述晶型AZT-XXVI的热重分析图在加热至140℃时具有约7.9±0.3％的失重；
8)所述晶型AZT-XXVI的差示扫描量热分析图在124.2±0.5℃时具有吸热峰，和/或熔点为187.1±2℃；
9)所述晶型AZT-XXVII的热重分析图在加热至150℃时具有约5.0±0.3％的失重。
在另一优选例中，所述晶型具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-XXIII的热重分析图基本如图2所示；
2)所述晶型AZT-XXIII的差示扫描量热分析图基本如图3所示；
3)所述晶型AZT-XXIII的核磁共振氢谱图基本如图4所示；
4)所述晶型AZT-XXIV的热重分析图基本如图6所示；
5)所述晶型AZT-XXIV的差示扫描量热分析图基本如图7所示；
6)所述晶型AZT-XXV的热重分析图基本如图9所示；
7)所述晶型AZT-XXV的差示扫描量热分析图基本如图10所示；
8)所述晶型AZT-XXVI的热重分析图基本如图12所示；
9)所述晶型AZT-XXVI的差示扫描量热分析图基本如图13所示；
10)所述晶型AZT-XXVII的热重分析图基本如图15所示。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述晶型的制备方法，包括步骤：
1)提供第一溶液和第一混合液，所述第一溶液包含第一溶剂和溶于其中的琥珀酸，所述第一混合液包含第二溶剂和式(I)化合物；
2)将所述第一溶液滴加到所述第一混合液中得到第二混合液，过滤，滤饼真空干燥，得到所述晶型。
在另一优选例中，所述第一溶剂和所述第二溶剂可相同或不同，分别独立地选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇。
在另一优选例中，所述第二混合液中，式(I)化合物和琥珀酸的摩尔比为1.0：0.9－1.2。
在另一优选例中，所述真空干燥的处理温度为25-50℃，较佳地30-45℃。
在另一优选例中，上述方法所得晶型为晶型AZT-XXIII。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述晶型的制备方法，所述方法选自下组：
方法一：
a-1)提供晶型AZT-XXIII和第一混合溶剂，所述第一混合溶剂包含第三溶剂和第四溶剂；
a-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第一混合溶剂中得到第三混合液，打浆，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型；
方法二：
b-1)提供晶型AZT-XXIII、第三溶剂和任选的第四溶剂；
b-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第三溶剂得到第四混合液，室温搅拌得到第一固体；
b-3)任选地将所述第一固体加入所述第四溶剂中得到第五混合液，打浆，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型；
方法三：
c-1)提供晶型AZT-XXIII、第三溶剂和第四溶剂；
c-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第三溶剂得到第六混合液；
c-3)将所述第四溶剂加入所述第六混合液得到第七混合液，搅拌，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、无水N-甲基吡咯烷酮。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：丙酮、无水丙酮。
在另一优选例中，所述第一混合溶剂中，所述第三溶剂和所述第四溶剂的体积比为0.05-2，较佳地0.1-1，更佳地0.15-0.5。
在另一优选例中，所述第三混合液中，所述晶型AZT-XXIII的体积浓度为5-15mg/ml，较佳地8-12mg/ml，更佳地10mg/ml。
在另一优选例中，所述第四混合液中，所述晶型AZT-XXIII的体积浓度为15-40mg/mL，较佳地18-36mg/mL，更佳地20-33mg/mL。
在另一优选例中，所述第六混合液中，所述晶型AZT-XXIII的体积浓度为10-30mg/mL，较佳地15-25mg/mL，更佳地18-22mg/mL。
在另一优选例中，所述第七混合液中，所述第三溶剂和所述第四溶剂的体积比为0.05-2，较佳地0.1-1，更佳地0.15-0.5。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：
本发明第一方面所述的一种或多种晶型；和
药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述癌症为乳腺癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1所得晶型AZT-XXIII的XRPD图谱。
图2为实施例1所得晶型AZT-XXIII的TGA图谱。
图3为实施例1所得晶型AZT-XXIII的DSC图谱。
图4为实施例1所得晶型AZT-XXIII的1H-NMR图谱。
图5为实施例2所得晶型AZT-XXIV的XRPD图谱。
图6为实施例2所得晶型AZT-XXIV的TGA图谱。
图7为实施例2所得晶型AZT-XXIV的DSC图谱。
图8为实施例3所得晶型AZT-XXV的XRPD图谱。
图9为实施例3所得晶型AZT-XXV的TGA图谱。
图10为实施例3所得晶型AZT-XXV的DSC图谱。
图11为实施例4所得晶型AZT-XXVI的XRPD图谱。
图12为实施例4所得晶型AZT-XXVI的TGA图谱。
图13为实施例4所得晶型AZT-XXVI的DSC图谱。
图14为实施例5所得晶型AZT-XXVII的XRPD图谱。
图15为实施例5所得晶型AZT-XXVII的TGA图谱。
图16为实施例6所得晶型AZT-XXVIII的XRPD图谱。
图17为实施例7所得晶型AZT-XXIX的XRPD图谱。
图18为实施例8所得晶型AZT-XXX的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了瑞博西尼单琥珀酸盐的8种新晶型，本发明的新晶型具有更加优异的溶解性、稳定性和更低的吸湿性。在此基础上，发明人完成了本发明。
瑞博西尼单琥珀酸盐
在本发明中，所述瑞博西尼单琥珀酸盐具有式(II)所示结构。
晶型AZT-XXIII及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXIII为无水物，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.3°±0.2°、10.9°±0.2°、12.9°±0.2°、18.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIII，其X射线粉末衍射图还在2θ值为4.5°±0.2°、13.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIII，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIII，加热至100℃时具有约1.5±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIII，熔点为181.7±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIII，为单琥珀酸盐，其核磁共振氢谱图(1H-NMR)基本如图4所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-XXIII的方法，其制备方法包括：式(I)化合物与琥珀酸在甲醇中成盐，抽滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥的温度为25～40℃，优选35℃。所述的式(I)化合物为任意形式的式(I)化合物固体。
晶型AZT-XXIV及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXIV，其X-射线衍射图在2θ值为8.3°±0.2°、11.6°±0.2°、17.7°±0.2°、20.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIV，其X-射线衍射图还在2θ值为10.9°±0.2°、12.7°±0.2°、14.9°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、22.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIV，其X-射线衍射图基本如图5所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIV，加热至145℃时具有约7.9±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图6所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIV，在131.5℃时具有放热峰，在132.9℃时具有吸热峰，熔点为185.8±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图7所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXIV的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物的单琥珀酸盐在N-甲基吡咯烷酮/丙酮的混合溶剂中打浆，真空干燥得到。所述真空干燥的温度为25～40℃，优选35℃。
更进一步的，N-甲基吡咯烷酮/丙酮比例为1:1～1:10；优选1:5。
晶型AZT-XXV及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXV，其X-射线衍射图在2θ值为6.4°±0.2°、7.3°±0.2°、14.2°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXV，其X-射线衍射图还在2θ值为9.0°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.7°±0.2°、22.3°±0.2°、25.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXV，其X-射线衍射图基本如图8所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXV，加热至125℃时具有约7.5±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图9所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXV，在110.7℃时具有吸热峰，在113.4℃时具有放热峰，熔点为201.3±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图10所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXV的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中，搅拌析出固体。析出的固体于丙酮中打浆，抽滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥的温度为25～40℃，优选35℃。
晶型AZT-XXVI及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXVI，其X-射线衍射图在2θ值为8.5°±0.2°、10.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVI，其X-射线衍射图还在2θ值为4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.6°±0.2°、17.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°、27.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVI，其X-射线衍射图基本如图11所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVI，加热至140℃时具有约7.9±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图12所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVI，在124.2℃时具有吸热峰，熔点为187.1±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图13所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXVI的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中，加入丙酮，搅拌析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得到所述晶型AZT-XXVI。所述真空干燥的温度为25～40℃，优选35℃。
晶型AZT-XXVII及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXVII，其X-射线衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、10.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVII，其X-射线衍射图还在2θ值为4.9°±0.2°、9.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、26.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVII，其X-射线衍射图基本如图14所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVII，加热至150℃时具有约5.0±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图15所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXVII的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物溶于无水N-甲基吡咯烷酮中，加入无水丙酮，搅拌析出固体，过滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥的温度为25～40℃，优选35℃。
晶型AZT-XXVIII及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXVIII，其X-射线衍射图在2θ值为15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVIII，其X-射线衍射图还在2θ值为5.5°±0.2°、11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、18.1°±0.2°、20.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXVIII，其X-射线衍射图基本如图16所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXVIII的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中，搅拌析晶得到。
晶型AZT-XXIX及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXIX，其X-射线衍射图在2θ值为10.0°±0.2°、12.0±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIX，其X-射线衍射图还在2θ值为7.0°±0.2°、10.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、19.8°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXIX，其X-射线衍射图基本如图17所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXIX的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中，搅拌析出固体，加入丙酮搅拌得到。
晶型AZT-XXX及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-XXX，其X-射线衍射图在2θ值为10.8°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXX，其X-射线衍射图还在2θ值为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、24.9°±0.2°、28.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-XXX，其X-射线衍射图基本如图18所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-XXX的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中，加入无水丙酮中，搅拌得到。
本发明新晶型可以用来制备瑞博西尼游离碱或瑞博西尼其他盐，游离或成盐的方法可按常规方法制得。
本发明新晶型可以用于制备治疗癌症如乳腺癌的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
药物组合物及用途
本发明还可以提供一种药物组合物，所述组合物包括所述晶型AZT-XXIII、AZT-XXIV、AZT-XXV、AZT-XXVI、AZT-XXVII、AZT-XXVIII、AZT-XXIX和/或AZT-XXX；以及药学上可接受的载体。
本发明还可以提供所述晶型AZT-XXIII、AZT-XXIV、AZT-XXV、AZT-XXVI、AZT-XXVII、AZT-XXVIII、AZT-XXIX及AZT-XXX在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明还可以提供所述的晶型AZT-XXIII、AZT-XXIV、AZT-XXV、AZT-XXVI、AZT-XXVII、AZT-XXVIII、AZT-XXIX及AZT-XXX在制备式(I)化合物或其它盐的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)提供了瑞博西尼单琥珀酸盐的8种新晶型，分别命名为AZT-XXIII、AZT-XXIV、AZT-XXV、AZT-XXVI、AZT-XXVII、AZT-XXVIII、AZT-XXIX及AZT-XXX，这些晶型具有更好的溶解性，可大大提高生物利用度；且具有更低的吸湿性和更好的稳定性。
(2)提供了上述晶型的制备方法，这三种晶型的制备方法操作简便易行，适宜应用于药物研发和工业化生产中。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本专利中所用的溶剂均为分析纯。若无特别说明，本专利中所指室温为20-40℃，较佳地25-35℃。本专利所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～400℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～220℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：频率：400MHz；溶剂：DMSO。
实施例1：晶型AZT-XXIII的制备
称取0.5g琥珀酸溶于30mL甲醇中，称取式(I)化合物2g悬浮于30mL甲醇中，滴加琥珀酸的甲醇溶液，过滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型XXIII。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具体数据见表1；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示，加热至100℃时具有约1.5％的失重，为无水物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示，熔点为181.7℃；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图基本如图4所示，为单琥珀酸盐。
表1
| 2θ | 强度 |
| 4.5 | 17.5％ |
| 9.3 | 19.3％ |
| 10.9 | 36.6％ |
| 12.9 | 30.2％ |
| 13.2 | 23.2％ |
| 18.0 | 100％ |
| 18.9 | 12.9％ |
| 19.9 | 50.6％ |
| 22.0 | 50.6％ |
实施例2：晶型AZT-XXIV的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg，溶解在2mL N-甲基吡咯烷酮/丙酮(1:5，v/v)的混合溶剂中打浆，过滤，滤饼35℃真空干燥，得到固体，所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXIV。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示，具体数据见表2；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图6所示，加热至145℃时具有约7.9％的失重；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图7所示，在131.5℃时具有放热峰，在132.9℃时具有吸热峰，熔点为185.8℃。
表2
| 2θ | 强度 |
| 8.3 | 68.3％ |
| 10.9 | 42.5％ |
| 11.6 | 54.1％ |
| 12.7 | 9.3％ |
| 14.9 | 20.4％ |
| 17.7 | 30.0％ |
| 18.0 | 25.9％ |
| 18.9 | 16.9％ |
| 19.1 | 27.2％ |
| 19.4 | 25.2％ |
| 19.8 | 27.5％ |
| 20.3 | 100％ |
| 21.5 | 32.2％ |
| 22.7 | 22.3％ |
实施例3：晶型AZT-XXV的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg溶于1mL N-甲基吡咯烷酮中，室温搅拌析出固体。析出的固体于3mL丙酮中打浆，抽滤，滤饼35℃真空干燥得到。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXV。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图8所示，具体数据见表3；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图9所示，加热至125℃时具有约7.5％的失重；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图10所示，在110.7℃时具有吸热峰，在113.4℃时具有放热峰，熔点为201.3℃。
表3
| 2θ | 强度 |
| 6.4 | 49.6％ |
| 7.3 | 40.0％ |
| 9.0 | 20.6％ |
| 11.1 | 44.9％ |
| 11.7 | 70.6％ |
| 12.8 | 33.6％ |
| 13.1 | 44.2％ |
| 14.2 | 55.2％ |
| 15.6 | 42.2％ |
| 16.8 | 36.1％ |
| 17.0 | 54.6％ |
| 18.2 | 53.8％ |
| 19.2 | 100％ |
| 19.7 | 36.8％ |
| 22.3 | 44.4％ |
| 25.0 | 39.8％ |
实施例4：晶型AZT-XXVI的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg，溶于1mL N-甲基吡咯烷酮中，加入3mL丙酮，搅拌析出固体，过滤，滤饼35℃真空干燥得到。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXVI。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图11所示，具体数据见表4；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图12所示，加热至140℃时具有约7.9％的失重；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图13所示，在124.2℃时具有吸热峰，熔点为187.1℃；故所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXVI。
表4
| 2θ | 强度 |
| 4.8 | 29％ |
| 8.5 | 53.1％ |
| 10.3 | 69.3％ |
| 11.2 | 44.4％ |
| 11.8 | 17.7％ |
| 13.0 | 16.8％ |
| 14.0 | 74.4％ |
| 14.6 | 25.9％ |
| 17.8 | 95.1％ |
| 18.8 | 66.6％ |
| 19.8 | 100％ |
| 20.4 | 44.9％ |
| 21.1 | 92.1％ |
| 23.4 | 29.2％ |
| 25.8 | 33.7％ |
| 27.7 | 20.4％ |
实施例5：晶型AZT-XXVII的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg，溶于1mL无水N-甲基吡咯烷酮中，加入3mL无水丙酮，搅拌析出固体，过滤，滤饼真空干燥得到。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXVII。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图14所示，具体数据见表5；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图15所示，加热至150℃时具有约5.0％的失重。
表5
实施例6：晶型AZT-XXVIII的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg溶于1mL N-甲基吡咯烷酮中，室温搅拌析出固体，所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXVIII。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图16所示，具体数据见表6。
表6
实施例7：晶型AZT-XXIX的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 30mg，溶于1mL N-甲基吡咯烷酮中，室温搅拌析出固体，加入3mL丙酮，搅拌得到。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXIX。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图17所示，具体数据见表7。
表7
| 2θ | 强度 |
| 7.0 | 15％ |
| 10.0 | 50.3％ |
| 10.9 | 13.1％ |
| 12.0 | 62.7％ |
| 14.0 | 26.4％ |
| 15.2 | 19.2％ |
| 16.5 | 24.5％ |
| 17.1 | 37.9％ |
| 17.4 | 27.5％ |
| 17.8 | 58.4％ |
| 19.4 | 100％ |
| 19.8 | 56％ |
| 20.2 | 42.1％ |
| 22.2 | 29.3％ |
实施例8：晶型AZT-XXX的制备
称取上述实施例1中的AZT-XXIII 20mg，溶于1mL N-甲基吡咯烷酮中，加入3mL无水丙酮，搅拌得到。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-XXX。
对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图18所示，具体数据见表8。
表8
| 2θ | 强度 |
| 7.1 | 9.5％ |
| 8.9 | 10％ |
| 10.8 | 60.4％ |
| 12.6 | 29.3％ |
| 14.4 | 13.7％ |
| 17.7 | 100％ |
| 18.9 | 19.6％ |
| 19.3 | 20.4％ |
| 21.8 | 71.5％ |
| 24.9 | 30.9％ |
| 26.8 | 70.4％ |
| 28.8 | 30.6％ |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(II)所示瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型，
其特征在于，所述晶型选自下组：晶型AZT-XXIII、晶型AZT-XXIV、晶型AZT-XXV、晶型AZT-XXVI、晶型AZT-XXVII、晶型AZT-XXVIII、晶型AZT-XXIX、晶型AZT-XXX，其中，
所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为9.3°±0.2°、10.9°±0.2°、12.9°±0.2°、18.0°±0.2°处有特征峰；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.3±0.2°、11.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°处有特征峰；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.4°±0.2°、7.3°±0.2°、14.2°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.5°±0.2°、10.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.8°±0.2°、10.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图在2θ角为10.0°±0.2°、12.0±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图在2θ角为10.8°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图还在2θ角为4.5°±0.2°、13.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图还在2θ角为10.9°±0.2°、12.7°±0.2°、14.9°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、22.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图还在2θ角为9.0°±0.2°、11.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.7°±0.2°、22.3°±0.2°、25.0°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图还在2θ值为4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.6°±0.2°、17.8°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°、27.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图还在2θ值为4.9°±0.2°、9.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、26.7°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图还在2θ值为5.5°±0.2°、11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、18.1°±0.2°、20.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图还在2θ值为7.0°±0.2°、10.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、19.8°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图还在2θ值为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、24.9°±0.2°、28.8°±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图基本如图5所示；
所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图基本如图8所示；
所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图基本如图11所示；
所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图基本如图14所示；
所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图基本如图16所示；
所述晶型AZT-XXIX的X-射线粉末衍射图基本如图17所示；
所述晶型AZT-XXX的X-射线粉末衍射图基本如图18所示。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-XXIII的热重分析图在加热至100℃时具有约1.5±0.3％的失重；
2)所述晶型AZT-XXIII的熔点为181.7±2℃；
3)所述晶型AZT-XXIV的热重分析图在加热至145℃时具有约7.9±0.3％的失重；
4)所述晶型AZT-XXIV的差示扫描量热分析图在131.5±0.5℃处具有放热峰，和/或在132.9±0.5℃处具有吸热峰，和/或熔点为185.8±2℃；
5)所述晶型AZT-XXV的热重分析图在加热至125℃时具有约7.5±0.3％的失重；
6)所述晶型AZT-XXV的差示扫描量热分析图在110.7±0.5℃时具有吸热峰，和/或在113.4±0.5℃时具有放热峰，和/或熔点为201.3±2℃；
7)所述晶型AZT-XXVI的热重分析图在加热至140℃时具有约7.9±0.3％的失重；
8)所述晶型AZT-XXVI的差示扫描量热分析图在124.2±0.5℃时具有吸热峰，和/或熔点为187.1±2℃；
9)所述晶型AZT-XXVII的热重分析图在加热至150℃时具有约5.0±0.3％的失重。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-XXIII的热重分析图基本如图2所示；
2)所述晶型AZT-XXIII的差示扫描量热分析图基本如图3所示；
3)所述晶型AZT-XXIII的核磁共振氢谱图基本如图4所示；
4)所述晶型AZT-XXIV的热重分析图基本如图6所示；
5)所述晶型AZT-XXIV的差示扫描量热分析图基本如图7所示；
6)所述晶型AZT-XXV的热重分析图基本如图9所示；
7)所述晶型AZT-XXV的差示扫描量热分析图基本如图10所示；
8)所述晶型AZT-XXVI的热重分析图基本如图12所示；
9)所述晶型AZT-XXVI的差示扫描量热分析图基本如图13所示；
10)所述晶型AZT-XXVII的热重分析图基本如图15所示。
6.一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)提供第一溶液和第一混合液，所述第一溶液包含第一溶剂和溶于其中的琥珀酸，所述第一混合液包含第二溶剂和式(I)化合物；
2)将所述第一溶液滴加到所述第一混合液中得到第二混合液，过滤，滤饼真空干燥，得到所述晶型。
7.一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方法一：
a-1)提供晶型AZT-XXIII和第一混合溶剂，所述第一混合溶剂包含第三溶剂和第四溶剂；
a-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第一混合溶剂中得到第三混合液，打浆，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型；
方法二：
b-1)提供晶型AZT-XXIII、第三溶剂和任选的第四溶剂；
b-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第三溶剂得到第四混合液，室温搅拌得到第一固体；
b-3)任选地将所述第一固体加入所述第四溶剂中得到第五混合液，打浆，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型；
方法三：
c-1)提供晶型AZT-XXIII、第三溶剂和第四溶剂；
c-2)将所述晶型AZT-XXIII溶于所述第三溶剂得到第六混合液；
c-3)将所述第四溶剂加入所述第六混合液得到第七混合液，搅拌，任选地过滤且滤饼真空干燥，得到所述晶型。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：
权利要求1所述的一种或多种晶型；和
药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的晶型的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗癌症。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为乳腺癌。
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