CN102190663B - 一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的新晶型、其制备方法及其治疗用途。本发明提供的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型，使用Cu-Ka辐射，λ＝1.5405
以度2θ表示的X-射线衍射谱图在13.02±0.2、19.38±0.2、25.80±0.2、27.70±0.2处有主要衍射峰，且2θ为13.02±0.2处的衍射峰强为100％。本发明提供的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶体为鳞片状结晶，过滤操作简单；易于干燥，干燥过程性质稳定；易溶于水，减少了溶解时间，降低了产品降解；不易产生静电，有利于后续制剂产品的制备；晶体纯度高，制备过程纯化作用明显，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的固态化学，具体涉及一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的新晶型、其制备方法及其治疗用途。
背景技术
阿格拉宾(Arglabin，结构式如式I所示)，化学名为1，10β-环氧-愈创-3(4)-烯-6，12-内酯。
阿格拉宾首先是由哈萨克斯坦科学家S.M.阿德克诺夫从当地苦艾属植物Artemisia glabella Kar.Et Kir的花瓣和叶子提取得到的，并研究发现该化合物具有抗肿瘤活性，但由于其水溶性差，不利于进一步的制剂开发。
Adekenov等研究发现阿格拉宾的衍生物——二甲氨基阿格拉宾盐酸盐(结构式如式II所示)，具有与阿格拉宾相当的抗肿瘤活性，但其水溶性好，因此，以二甲氨基阿格拉宾盐酸盐为活性化合物，将其进一步开发成新的化学治疗恶性肿瘤的制剂。
中国专利ZL97181524.0涉及了制备式II化合物的方法，是将阿格拉宾晶体溶解在醇中，然后往该醇溶液中加入二甲胺，使PH达到12.3-12.4；然后，蒸去醇，加入氯仿，除去残留的水；将所得溶液过滤，蒸去氯仿，加入醇，然后往该溶液中鼓泡通入氯化氢气体，使溶液PH达到5.0-5.5，蒸去醇，加入乙酸乙酯，得到氨基阿格拉宾盐酸盐。该方法由于酸量不易控，并且有蒸醇步骤，所得产品纯度差，一般为95％左右。所得产品还需经氯仿、乙酸乙酯分步重结晶，才能得到纯度为99％以上的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐沉淀。本专利方法所得二甲氨基阿格拉宾盐酸盐沉淀为粉末颗粒状固体，在水中溶解慢，且容易产生静电，给制剂产品制备带来困难。
因此，需要提供一种更适合于制剂产品制备的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐新晶型。
发明内容
本发明发明人通过大量实验研究，研制出一种更适合于制剂产品制备的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐新晶型。
因此，本发明的一个主题是提供一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐新晶型。
本发明发明人采用XRD分析对二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型进行了表征。本领域的技术人员应该知道，由结晶化合物得到的衍射图对于一给定的结晶形态往往是特征性的，虽然弱的或很弱的衍射峰在由连续批号的结晶得到的同样的衍射图中可能并不总是出现。谱带尤其是低2θ角度X射线入射值的相对强度可能会因为由例如结晶习性、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化，因此，衍射峰的相对强度并非最后对所针对的结晶形态是特征性的，在判断两种晶型是否为同一晶型时，更应注意的是峰的相对位置而不是它们的幅度。不同试样中的各XRD峰一般在为宽峰的约0.3～12θ度内。较宽的XRD峰可由紧靠在一起的两个或多个峰组成。对于孤立的尖峰，在连续的XRD分析中，通常在约0.22θ度内发现峰。假定在连续的XRD分析中用相同的仪器测定一种化合物的XRD光谱，则XRD锋位置的差异主要是由于试样制备过程中或试样自身纯度的差异所致。当我们在一给定的2θ值的给定位置鉴定出一孤立的XRD尖峰时，这意味着该峰在该2θ值±0.2；当我们在一给定的2θ值的给定位置鉴定出一XRD宽峰时，这意味着该峰在该2θ值±0.3。
本发明提供的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐新晶型定义为形态II，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，
以度2θ表示的X-射线衍射谱图在约13.02±0.2、19.38±0.2、25.80±0.2、27.70±0.2处有主要衍射峰，且2θ为13.02±0.2处衍射峰强度为100％。
进一步地，所述的粉末X-射线衍射谱图具有如下特征(见附图1)：
| 2θ | I/I0 |
| 13.02 | 100 |
| 16.62 | 3.56 |
| 19.38 | 52.94 |
| 20.16 | 6.19 |
| 21.96 | 9.13 |
| 22.60 | 6.35 |
| 25.80 | 24.46 |
| 27.70 | 22.45 |
| 32.30 | 3.56 |
| 32.94 | 2.32 |
| 33.72 | 2.17 |
| 37.30 | 2.32 |
| 38.84 | 2.63 |
| 40.36 | 1.70 |
| 46.82 | 4.64 |
| 52.50 | 2.94 |
采用ZL97181524.0专利方法，制备得到的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐固态晶型定义为形态I，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，
以度2θ表示的X-射线衍射谱图在约12.16±0.2、13.02±0.2、16.60±0.2、18.88±0.2、19.28±0.2、20.14±0.2、21.88±0.2、22.66±0.2、25.60±0.2、26.30±0.2、27.70±0.2、32.90±0.2处有主要衍射峰，其中2θ角为22.66±0.2处衍射峰强度为100％。
进一步地，所述的粉末X-射线衍射谱图具有如下特征(见附图2)：
| 2θ | I/I0 |
| 12.16 | 60.54 |
| 13.02 | 60.09 |
| 16.60 | 63.23 |
| 18.88 | 46.19 |
| 19.28 | 40.36 |
| 20.14 | 66.82 |
| 21.88 | 52.02 |
| 22.66 | 100 |
| 24.26 | 10.76 |
| 24.58 | 8.07 |
| 25.60 | 39.91 |
| 26.30 | 39.46 |
| 26.84 | 20.18 |
| 27.70 | 76.68 |
| 28.18 | 24.66 |
| 29.22 | 10.31 |
| 30.12 | 7.62 |
| 30.94 | 10.76 |
| 32.22 | 18.83 |
| 32.90 | 31.39 |
| 33.74 | 22.87 |
| 35.04 | 10.31 |
| 35.78 | 8.52 |
| 36.70 | 7.17 |
| 37.58 | 14.35 |
| 38.22 | 6.73 |
| 38.72 | 7.17 |
| 40.34 | 8.52 |
| 41.36 | 6.28 |
| 41.90 | 7.17 |
| 42.90 | 10.76 |
| 43.64 | 10.76 |
| 43.96 | 8.07 |
| 44.32 | 7.62 |
| 44.88 | 9.42 |
| 45.60 | 7.62 |
| 46.82 | 9.42 |
| 47.06 | 7.17 |
| 48.60 | 9.42 |
| 49.00 | 12.11 |
| 50.24 | 8.07 |
从上述二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态I和形态II的XRD图谱数据可以看出，本发明的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II的2θ值与形态I的2θ值存在显著差异，是一种不同于形态I的全新晶型。
本发明的另一主题还涉及二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶型的制备方法，可采用以下两种方法进行制备。
方法1：将形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐溶于丙酮中，在一定温度下冷却析晶，制得二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体。
方法2：在一定温度下，将二甲氨基阿格拉宾溶解于丙酮中，滴加盐酸乙醇液，搅拌析出晶体，制得二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体。
其中，所述温度为-20～20℃，优选为-10～10℃。
基于二甲氨基阿格拉宾盐酸盐已经证实的治疗价值，本发明的主题还为包含本发明的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体的药物。在一个特别的方面，本发明涉及二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的主题还包括药物组合物，其特征在于所述组合物包含有效量的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体及其药学上可接受的赋形剂。
本发明制得的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐形态II晶体为鳞片状结晶，过滤操作简单；易于干燥，干燥过程性质稳定；易溶于水，减少了溶解时间，降低了产品降解；不易产生静电，有利于后续制剂产品的制备；晶体纯度高，制备过程纯化作用明显，利于工业化生产。
附图说明
下述X-射线粉末衍射图谱的检测条件如下：
仪器：德国布鲁克XRD D8ADVANCE
靶：Cu-Ka辐射
2θ＝10-70°
阶跃角：0.02°
管压：40KV
管流：40mA
计算时间：0.3秒
图1是形态II的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的X-射线粉末衍射图。
图2是形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不构成对本发明的限制。在整个说明书中，任何和全部的公开可得到的参考文献，均通过参考并入本专利申请中。本领域普通技术人员还应当理解，对本发明技术方案所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。
实施例1：形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的制备(参照ZL97181524.0方法)
将二甲氨基阿格拉宾1g(3.4mmol)加入到20ml无水乙醇中，10℃搅拌溶解，然后往该溶液中鼓泡通入氯化氢气体，使溶液PH达到5.0-5.5，蒸去乙醇，加入乙酸乙酯20ml搅拌析晶，抽滤。所得产品溶于20ml氯仿，蒸除氯仿，剧烈搅拌下加入20ml乙酸乙酯，所得沉淀在25℃的真空干燥箱中干燥5h，得0.5g(44.4％)的形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐，HPLC纯度为95.1％。
实施例2：形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的制备
将二甲氨基阿格拉宾1g(3.4mmol)加入到40ml乙酸乙酯中，10℃搅拌溶解，滴加35％盐酸乙醇液0.4ml，搅拌30min，析出晶体，抽滤，所得沉淀在25℃的真空干燥箱中干燥5h，得0.65g(57.8％)的形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐，HPLC纯度为99.6％。
实施例3：形态II的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的制备
将形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐2g(6.1mmol)加入到20ml丙酮中，加热溶解，在0±10℃下析晶，抽滤。在22℃的真空干燥箱中干燥5h，得1.0g(50％)的形态II的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐，HPLC纯度为99.8％。
实施例4：形态II的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐的制备
在0±10℃下，将二甲氨基阿格拉宾2g(6.9mmol)加入到20ml丙酮中，搅拌溶解，然后滴加35％盐酸乙醇液0.7ml，搅拌30min，析出晶体，抽滤，在20℃的真空干燥箱中干燥5h，得1.3g(57.8％)的形态II的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐，HPLC纯度为99.7％。
Claims (7)
1.一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka 辐射，λ=1.5405Å，以度2θ表示的X-射线衍射谱图在13.02±0.2、19.38±0.2、25.80±0.2、27.70±0.2处有主要衍射峰，且2θ为13.02±0.2处衍射峰强度为100%，所述晶型的粉末X-射线衍射谱图具有以下特征：
。
2.一种如权利要求1所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：将形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐溶于丙酮中，在一定温度下冷却析晶，制得二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶体，其中，形态I的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐其特征在于：使用Cu-Ka 辐射，λ=1.5405Å，以度2θ表示的X-射线衍射谱图在约12.16±0.2、13.02±0.2、16.60±0.2、18.88±0.2、19.28±0.2、20.14±0.2、21.88±0.2、22.66±0.2、25.60±0.2、26.30±0.2、27.70±0.2、32.90±0.2处有主要衍射峰，其中2θ角为22.66±0.2处衍射峰强度为100%。
3.一种如权利要求1所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：在一定温度下，将二甲氨基阿格拉宾溶解于丙酮中，滴加盐酸乙醇液，搅拌析出晶体，制得二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶体。
4.如权利要求2或3所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：所述温度为-20~20℃。
5.如权利要求4所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：所述温度为-10~10℃。
6.一种药物组合物，其特征在于所述组合物包含如权利要求1所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型及其药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求1所述的二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途。
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