CN106065006B - 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物1钙盐的晶型及其制备方法，该化合物1钙盐晶型具有稳定性高、静电效应低、流动性好等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种中性内肽酶抑制剂盐的晶型及其制备方法。
背景技术
化合物1，化学名：(2R,4S)-5-联苯-4-基-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，是一种中性内肽酶抑制剂(NEPi)，临床具有促尿钠排泄和利尿作用。
化合物2是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，该化合物由缬沙坦和化合物1通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。已完成的临床实验结果表明，化合物2具有较依拉普利更好的临床抗心衰效果，是一种极具市场潜力抗心衰药物。
已公开合成化合物2的方法中，可采用化合物1的游离酸，也可以采用化 合物1盐。但是由于化合物1游离酸不易保存，而其盐体现出更稳定的理化性质，使得其更适合用于生产，因此生产中采用化合物1盐合成化合物2是一种更优的选择，钙盐即是常用的盐之一。
中国专利ZL200680001733.0公开了化合物2的制备方法，实施例3使用化合物1钙盐为中间体制备化合物2。
中国专利CN200780034141.3公开了一种化合物1钙盐的制备工艺路线，但却未公开具体的制备方法，在药品生产中，优势晶型的使用有利于定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等等。
因此寻找化合物1钙盐的一种优势晶型，使得其通过流动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等效果，是现有技术需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化合物1钙盐的新晶型，该晶型具有稳定性高、流动性好等优势，便于储存及工业化生产。
本发明通过对多个批次所述的化合物1钙盐新晶型进行X-射线粉末衍射(XRD)检测，统计各衍射峰情况如下：
本发明所述的化合物1钙盐新晶型，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ角为3.6、6.4、7.6、8.4、10.8、14.6、16.7、17.8、20.6处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。所列吸收峰的相对吸收强度均可稳定在4％及4％以上，对于此类吸收峰，由于其峰形好、相对吸收强度强，受样品、仪器及检测条件影响较小，因 此稳定重复出现的几率非常高，可作为所述化合物1钙盐新晶型的特征吸收峰。
在前述的基础上，本发明所述的化合物1钙盐新晶型，其XRD谱图进一步在2θ角为6.0、7.2、11.3、12.8、13.4、15.2、19.7、22.5、23.3、24.9、25.4、27.3处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。该系列吸收峰的相对吸收强度均可稳定在1％以上，对于此类吸收峰，由于其相对吸收强度较强，但会受到样品、仪器及检测条件的影响而出现波动，因此稳定重复出现的几率相对更低。
在前述的基础上，本发明所述的化合物1钙盐新晶型，其XRD谱图更进一步在2θ角为21.4、23.7、25.9、26.6、27.7处显示有吸收峰(误差范围：±0.2)。该系列吸收峰的相对吸收强度低于1％，对于此类吸收峰，由于其相对吸收强度较弱，受样品、仪器及检测条件的影响较大甚至消失，因此稳定重复出现的几率最低。
具体的，综合化合物1钙盐新晶型的多张XRD谱图，其衍射峰情况如下(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5)：
更具体的，所述化合物1钙盐新晶型的XRD谱图可如图1、图3、图5任意一张所示。
本发明所述的化合物1钙盐新晶型，其DSC谱图显示产品熔点/分解温度在219.9℃附近(219.9±3℃)；具体的，其DSC谱图在69.8±3、203.6±3、219.9±3℃ 处有吸热峰；更具体的，本发明所述一种化合物1钙盐晶型具有如图7所示的DSC谱图；
优选的，本发明所述的化合物1钙盐新晶型，其TG谱图如图8所示，可以看出其含有4.5％的水份，对应为两个结晶水。
需要注意的是，本发明所述化合物1钙盐新晶型可以占化合物1钙盐产品质量比的1～99％；例如，本发明所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的50％以上；例如，本发明所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的80％以上；例如，本发明所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的90％以上；例如，本发明所述化合物1钙盐新晶型占化合物1钙盐产品质量比的95％以上；前述化合物1钙盐新晶型在化合物1钙盐产品中的占比可以采用本领域常用的方法单独/综合检测获得，如以X-射线粉末衍射法为主，以DSC、IR等检测方法辅助综合判断获得。
本发明的另一目的在于提供一种化合物1钙盐晶型的制备方法，采用如下所示工艺路线：
所述制备方法包含下述步骤：
(1)以A-1为原料，经酯化后、脱保护后得到A-2，再与丁二酸酐反应制备得到化合物1的醋酸异丙酯(IPAC)溶液；
(2)在低于30℃的温度下，向步骤(1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1～1.1 当量1-2mol/L的氢氧化钠水溶液，在40℃下搅拌成盐；
(3)分液、合并水相；
(4)在70℃以上向(3)所得水相匀速、缓慢滴入0.75～0.95当量0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液；
(5)保持90～95℃的温度搅拌0.5-1小时后缓慢降至50℃以下，过滤后在50～60℃下真空干燥8～16小时，所得化合物1钙盐晶型。
上述步骤(2)、(4)中所述当量均为相对于A-2的摩尔用量；所述氢氧化钠水溶液可以一次性缓慢滴入，也可以分多次加入，如分两次加入。
将以上所得化合物1钙盐酸化后重复上述(1)～(5)步骤可以进一步提高化合物1钙盐纯度，而所得化合物1钙盐的形态不变。上述方法涉及多个技术参数选择，诸如氢氧化钠用量及溶液浓度、氯化钙用量及溶液浓度、析晶过程控制及温度等，其目的在于制备得到本发明所述的化合物1钙盐的特定晶型。而现有技术(CN200780034141.3)仅提供工艺路线，且以稳定制备得到产率高、纯度高的用于制备化合物2的化合物1钙盐中间体为目的。
通过检测发现，本发明所述化合物1钙盐晶型较现有技术产品具有更高的储存稳定性，表现在常储及高温储存过程中其形态和性质几乎不发生改变；另外，所述静电效应和流动性能也均优于现有技术产品，可知本发明所述化合物1钙盐晶型较现有技术产品更适用于工业化生产。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、提供了一种化合物1钙盐新晶型，所述新晶型具有稳定性高、静电效应小、流动性好等有益效果；
2、提供了制备化合物1钙盐新晶型的方法，所述方法可以稳定的制备得到所述化合物1钙盐新晶型。
附图说明
图1实施例2所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1
图2实施例2所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比
图3实施例3所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1
图4实施例3所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比
图5实施例4所得化合物1钙盐晶型的XRD谱图1
图6实施例4所得化合物1钙盐晶型同批次两次重复检测的XRD谱图对比
图7实施例2所得化合物1钙盐晶型的DSC谱图
图8实施例2所得化合物1钙盐晶型的TG谱图
图9实施例2-4所得化合物1钙盐晶型XRD谱图1的对比
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
其中，实施例中所述XRD的检测条件为：锐影(Empyrean)，Cu靶Kα射线，电压40kV，电流40mA，发射狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，2θ范围：3-50°，步长0.02°，每步停留时间40s。
实施例中所述DSC的检测条件为：德国NETZSCH公司DSC 200F3差示扫描量热仪，气氛：N2(纯度≥99.99％)，20mL/min，扫描程序：从30℃以10℃/min升温至250℃，记录升温曲线。
实施例中所述TG的检测条件为：德国NETZSCH公司TG 209F3热重分析仪，气氛：N2(纯度≥99.99％)，20mL/min，扫描程序：从30℃以10℃/min升温至300℃，记录升温曲线。
实施例1
化合物1(A-3)的制备
室温下将A-1(300g)溶于2400ml无水乙醇；加热至62℃，缓慢滴加140g二氯亚砜后升温至65℃反应2.5h；减压蒸馏，得到白色固体，加入1200ml正己烷搅拌后减压蒸干，再加入1200ml正己烷冰浴下打浆60min；过滤，固体用正己烷冲洗，35℃干燥10h，得到白色固体(A-2)246g。
室温下将246g A-2加入装有2460ml醋酸异丙酯(IPAC)和81.3g丁二酸酐的烧瓶；低温加入92g三乙胺，常温反应至A-2完全消耗；降温滴加柠檬酸的饱和溶液后搅拌10min，分液，有机相用1000ml×6水洗涤至pH＝5，所得含有A-3的有机相用于后续制备。
实施例2
化合物1钙盐(A-5)晶型的制备。
室温下将1.05当量氢氧化钠水溶液(1mol/L)滴入实施例1所得有机相中，40℃搅拌2h，分液，水相用600mL×4的IPAC萃取后加压旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
将含有A-4的水溶液加热到70℃后缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(63g氯化钙溶于300ml水)，滴毕后在90℃下保温搅拌0.5小时后降温至50℃，过滤，滤饼用300mL水洗，得到白色固体在50℃下真空减压干燥12h，得到化合物1钙盐(A-5)晶型250g(纯度：99.66％)。
所得化合物1钙盐(A-5)样品经X-射线粉末衍射重复检测两次，XRD谱图及比较分别如图1、图2所示，另测得其DSC谱图如图7所示，TG谱图如图8所示。
综合解读该化合物XRD谱图如下表(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差 范围为±15)：
实施例3
化合物1钙盐(A-5)晶型的制备。
室温下将1.0当量氢氧化钠水溶液(1mol/L)滴入实施例1所得有机相中，40℃搅拌2h，然后补加0.05当量的氢氧化钠水溶液，搅拌1h，分液，水相用600mL×4的IPAC萃取，得到含有A-4的水溶液；
将含有A-4的水溶液加热到75℃后缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(63g氯化 钙溶于400ml水)，滴毕后在95℃下保温搅拌0.5小时后降温至50℃，过滤，得到白色固体在60℃下真空减压干燥8h，得到化合物1钙盐(A-5)晶型230g(纯度：99.26％)。
所得化合物1钙盐(A-5)样品经X-射线粉末衍射重复检测两次，其XRD谱图及比较分别如图3、图4所示，另测得其DSC谱图如图7所示类同，含水量4.4％(卡尔费休法)。
综合解读该化合物XRD谱图如下表(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5)：
实施例4
化合物1钙盐(A-5)晶型的制备。
冰浴下将1.05当量氢氧化钠水溶液(2mol/L)滴入实施例1所得有机相中，40℃搅拌2h，分液，水相用600mL×4的IPAC萃取后加压旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
将含有A-4的水溶液加热到70℃后缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(65g氯化钙溶于350ml水)，滴毕后在90℃下保温搅拌1小时后降温至室温，氮气保护下过滤，滤饼用300mL水洗，得到白色固体在50℃下真空减压干燥16h，得到化合物1钙盐(A-5)晶型270g(纯度：99.32％)。
所得化合物1钙盐(A-5)样品经X-射线粉末衍射重复检测两次，其XRD谱图及比较别如图5、图6所示，另测得其DSC谱图如图7所示类同，含水量4.4％(卡尔费休法)。
综合解读该化合物XRD谱图如下表(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5)：
综合比较实施例2-4所得化合物XRD谱图(如图9所示)，将2θ和晶面间距
分别取平均值，并综合其峰吸收强度及重复出现情况，得如下表所示晶型XRD谱图数据(2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5)：
对比实施例1
冰浴下将1.05当量氢氧化钠水溶液(2mol/L)滴入实施例1所得有机相中，室温搅拌2h，分液，水相用600mL×4的IPAC萃取后加压旋蒸除IPAC，得到含有A-4的水溶液；
将含有A-4的水溶液冰浴下缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(60g氯化钙溶于200ml水)，滴毕后在室温搅拌过夜，氮气保护下过滤，滤饼用300mL水洗，得到白色固体在30℃下真空减压干燥过夜，得到化合物1钙盐(A-5)晶型263g(纯度：99.3％，含水量：13.6％)。
实施例5
依照专利CN200780034141.3工艺路线图，按照如对比实施例1所示的常规反应条件制备(以获得高纯度产品为目的)，得到化合物1钙盐(下称“专利产品”)，检测得知产品纯度为99.3％，产品含水量为13.6％。
将专利产品和实施例2～4所得产品在室温下常规储存15天，以比较其稳定性，所得结果如下：
| 样品 | 0天含水量 | 15天含水量 | 形态 |
| 专利产品 | 13.6％ | 7％ | 混晶 |
| 实施例2 | 4.5％ | 4.4％ | 单一晶型 |
| 实施例3 | 4.4％ | 4.4％ | 单一晶型 |
| 实施例4 | 4.4％ | 4.3％ | 单一晶型 |
可知专利产品为混晶，而实施例2～4所得产品形态在实验中保持稳定；专利产品的含水量在实验中发生改变，其形态和性质也会发生相应的改变，而实施例2～4的含水量在实验中也几乎不发生改变，检测得知其形态也未发生改变。更进一步的，实施例2-4所得样品在高温试验中也体现出很高的稳定性。
采用漏斗法检测对产品流动性进行检测，本发明实施例2～4所得产品静电效应和流动性能均优于专利产品，可知本发明所述晶型与现有技术相比还具有方便精确定量以及便于转运、投料等优势。
综上可知，相对于现有技术，本发明提供的化合物1晶型具有性质稳定、流动性好等特点，便于储运及规模化生产。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图在2θ角为3.6、6、6.4、7.2、7.6、8.4、10.8、11.3、12.8、13.4、14.6、15.2、16.7、17.8、19.7、20.6、21.4、22.5、23.3、23.7、24.9、25.4、25.9、26.6、27.3、27.7处显示有吸收峰，误差范围为±0.2，
2.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图如下表所示，2θ值的误差范围为±0.2，d值的误差范围为±1.5，
。
3.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型XRD谱图如图1、图3、图5任意一张所示。
4.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型DSC谱图显示产品熔点/分解温度在219.9±3℃。
5.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型DSC谱图在69.8±3、203.6±3、219.9±3℃处有吸热峰。
6.根据权利要求1所述化合物1钙盐晶型，其特征在于所述晶型为二水合物。
7.一种权利要求1-6任意一项所述化合物1钙盐晶型的制备方法，采用如下所示工艺路线：
所述制备方法包含下述步骤：
(1)以A-1为原料，经酯化后、脱保护后得到A-2，再与丁二酸酐反应制备得到化合物1的IPAC溶液；
(2)在低于30℃的温度下，向步骤(1)所得化合物1的IPAC溶液滴入1～1.1当量1-2mol/L的氢氧化钠水溶液，在40℃下搅拌成盐；
(3)分液、合并水相；
(4)在70℃以上向(3)所得水相匀速、缓慢滴入0.75～0.95当量0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液；
(5)保持90～95℃的温度搅拌0.5-1小时后缓慢降至50℃以下，过滤后在50～60℃下真空干燥8～16小时，得化合物1钙盐晶型。
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