CN107082746A - 一种ahu钠盐晶型的制备方法 - Google Patents

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蔡云峰
李秋丽
张荷明
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Abstract

本发明申请公开了一种AHU钠盐晶型的制备方法,第一阶段：合成AHU1；第二阶段：合成AHU2钙盐；第三阶段：制备AHU钠盐晶型。采用本发明的制备方法制备的AHU钠盐晶型相对于其游离酸，在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善，能为其更易被吸收提供更大优势。

Description

一种AHU钠盐晶型的制备方法
技术领域
本发明属于一种杂环化合物领域，具体涉及一种AHU钠盐晶型的制备方法。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和致死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报报道，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着不断加剧的人口老龄化趋势，高血压病人的比例逐步上升。至2025年，估计患病人数将达到15.6亿。随着新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。2009年，中国治疗高血压药物的销售额已达到113.57亿元人民币，同比增长17.81％。目前我国高血压患者约有两亿人，每年还要新增高血压患者1000万。我国成年人心衰的患病率为0.9％，患病人口约有400万。尽管经过多年的努力，我国高血压/心衰治疗率和控制率仍远远低于发达国家。我国此类药物市场发展前景可期。
LCZ-696是由Novartis公司开发的口服降压药、保心药，是作用于NEP/ARB(血管紧张肽受体)的双抑制剂，目前处于临床三期阶段，目前AHU钠盐还没有找到稳态的晶型适合药用，如果有，其实就可以跟颉沙坦做成复方，没必要研发一个新药LCZ696，其实就是 AHU钠盐和颉沙坦Na的共晶体作为API。
发明内容
本发明的目的在于提供一种AHU钠盐晶型的制备方法，本发明的方法所得钠盐晶型相对于其游离酸，在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。
为达到上述目的，本发明的基础方案如下：
一种AHU钠盐晶型的制备方法，包括以下制备阶段：
第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：
(1)分别加入18-25mL无水乙醇和8-12g的AHU01，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；
(2)向步骤1的体系内滴加3-4g二氯亚砜，4-6min内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应2.5-3.5h，得浅黄色澄清反应液；
(3)取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入190-220mL甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60-65℃干燥得AHU1；
第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：
(1)13-16g依次加入AHU1，42-48mL乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20-30℃；
(2)在4-6分钟内滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保温并反应1.5-2.5h，取样HPLC 检测，至AHU1基本转化完成；
(3)往反应体系中加入90-120mL水，搅拌30-40min，静置分层；
(4)分出有机层，水层用酸将pH调至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40-50mL水和2-3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18-25g质量分数为13％的氯化钙水溶液；
(5)有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40-50℃真空干燥得AHU2钙盐；
第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：
(1)向18-25g的AHU2钙盐(20g)加入90-120g水，保温20-30℃；
(2)用20％盐酸将pH值调至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；
(3)减压浓缩除去有机溶剂后，加入35-45mL水溶性极性溶剂、4-4.5g水和4-4.5g弱碱性钠盐，在20-30℃搅拌过夜后，加入0.8-1.2L非极性溶剂，20-30℃再搅拌20-24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30-40℃内干燥得AHU钠盐晶型。
本方案具有如下优点：目前钠盐已经存在，但其容易吸潮，不容易成为固体结晶，采用本发明的制备方法所得钠盐晶型，相对于其游离酸，钠盐晶型在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。另外，本发明制备的钠盐晶型为固体，而游离酸在常温下通常为膏状物，钠盐晶型更易于制作成固体制剂。
优化方案1，对基础方案的进一步优化，所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或者四氢呋喃中的一种。发明人通过实验发现，上述几种水溶性极性溶剂能满足本发明的制备需求。
优化方案2，对基础方案的进一步优化，所述水溶性极性溶剂为丙酮或者乙醇。发明人通过实验发现，采用丙酮或者乙醇能提高AHU钠盐晶型的收率。
优化方案3，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，非极性溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或者正庚烷中的一种。发明人通过实验发现，上述几种非极性溶剂能满足本发明的制备需求。
优化方案4，对基础方案的进一步优化，所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验发现，采用甲基叔丁基醚能有效提高制备的AHU钠盐晶型的收率。
优化方案5，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，弱碱性钠盐为碳酸氢钠，水溶性极性溶剂为丙酮或者丙酮-水的混合溶液，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验和检测发现，采用上述体系制备得到的产物为的AHU钠盐晶型为晶型A，该种AHU钠盐晶型具有较好的理化性质或生物利用度，如具有稳定、易溶、易分散、可压性好的特点。
优化方案6，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，还加入醋酸钠，按质量比例，醋酸钠/碳酸氢钠小于0.01。发明人通过实验和检测发现，在上述体系中按照上述质量比例加入微量的醋酸钠，能产生催化效果，能显著提高AHU钠盐晶型的收率。
优化方案7，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，弱碱性钠盐为醋酸钠或三水合醋酸钠,水溶性极性溶剂为丙酮或乙醇，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验和检测发现，采用上述体系制备得到的产物为的AHU钠盐晶型为晶型B，该种AHU钠盐晶型具有理化性质稳定，易溶解，生物利用度高的优点。
优化方案8，对基础方案、优化方案1-7任一项的进一步优化，第一阶段的步骤(2)中采用恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜，第二阶段的步骤(2)中采用恒压滴液漏斗滴加三乙胺。采用上述恒压滴液漏斗滴加的方式能更均匀地放料，可控性好，有利于控制反应。
优化方案9，对基础方案、优化方案1-7任一项的进一步优化，第二阶段的步骤(5)以及第三阶段的步骤(3)均在真空条件下进行干燥，防止产品/中间产物吸潮，从而保证产品的稳定性。
附图说明
图1是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例1的XRD谱图；
图2是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例1的DSC谱图；
图3是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例1的TGA谱图；
图4是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例2的XRD谱图；
图5是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例2的DSC谱图；
图6是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例2的TGA谱图；
图7是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例3的XRD谱图；
图8是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例3的DSC谱图；
图9是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例3的TGA谱图；
图10是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例4的XRD谱图；
图11是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例4的DSC谱图；
图12是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例4的TGA谱图；
图13是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例5的XRD谱图；
图14是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例5的DSC谱图；
图15是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例5的TGA谱图；
图16是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例6的XRD谱图；
图17是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例6的DSC谱图；
图18是本发明一种AHU钠盐晶型的制备方法实施例6的TGA谱图；
图19是本发明实施例1中AHU1的1H-NMR的谱图；
图20是本发明实施例1中AHU2钙盐的H-NMR谱图；
图21是本发明实施例1中第一、第二阶段的合成线路图；
图22是本发明实施例1中第三阶段的合成线路图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
下面以实施例1为例详细说明本发明的制备方法，实施例1、其他实施例以及对比例在表1中体现，在表1中未体现的部分与实施例1相同。
实施例1
实施例1公开了一种AHU钠盐晶型的制备方法，包括以下制备阶段：
第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：
(1)向装有温度计和回流冷凝管的三口瓶中，分别加入无水乙醇(20mL)和AHU01(10 g)，磁力搅拌，得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；
(2)通过恒压滴液漏斗缓慢滴加二氯亚砜3.26g，5分钟内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应3小时，得浅黄色澄清反应液；
(3)取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入甲基叔丁基醚(200mL)，缓慢降至室温，减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤数次，得类白色固体，于60℃鼓风干燥得AHU1；
AHU1的谱图信息：
1HNMR(CDCl3):δ8.62(br s,3H),7.55(m,4H),7.41(m,2H),7.33(m,3H),4.08(s,2H),3.70(s,1H), 3.38(s,1H),2.98(s,2H),2.05(s,1H),1.87(s,1H),1.18(s,6H).
AHU1的1HNMR的谱图如图19所示。
第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：
(1)往装有温度计的三口瓶中依次加入AHU1(15.2g)，乙酸乙酯(45mL)和丁二酸酐(4.82g)，磁力搅拌下得白色悬浊液，水浴保持内温20-30℃；
(2)通过恒压滴液漏斗在5分钟内滴加三乙胺(5.30g)，加毕保温20-30℃反应2小时，取样HPLC检测，AHU1基本转化完成；
(3)往反应体系中加入水(100mL)，搅拌30分钟，静置分层；
(4)用分液漏斗分出有机层，保留有机层，水层用盐酸将pH调至小于5后，用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，加入水(50mL)和氢氧化钠(2.1g)，搅拌10分钟，静置分层，用分液漏斗分出水层，磁力搅拌下往水层中加入13％氯化钙的水溶液(20g)；
(5)有固体析出，搅拌，减压抽滤，滤饼用水洗涤数次，得类白色固体于40℃真空干燥得AHU2钙盐；
AHU2钙盐的谱图信息：
1H NMR(CDCl3):δ7.57(d,2H,J＝8Hz),7.52(d,2H,J＝8Hz),7.43(m,2H),7.33(m,1H), 7.23(d,2H,J＝8Hz),,5.74(d,1H,J＝8Hz),4.26(m,1H),4.13(q,2H,J＝7Hz),2.85(m,2H),2.64(t,2H,J＝6 Hz),2.56(m,1H),2.43(t,2H,J＝6Hz),1.94(m,1H),1.56(m,1H),1.24(t,3H,J＝7Hz),1.16(d,3H,J＝7Hz).
AHU2钙盐的1HNMR的谱图如图20所示。
本实施例1中，第一、第二阶段的合成线路图如图21所示。
第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：
(1)将AHU2钙盐(20g)加入三口瓶中，加入水(100g)，保温20-30℃，
(2)用20％盐酸将pH值调至4左右，用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，
(3)减压浓缩除去有机溶剂后，加入水溶性极性溶剂(40mL)、水(4.1g)和弱碱性钠盐(4.1g)，20-30℃搅拌过夜后，加入非极性溶剂(1L)，20-30℃再搅拌24小时，离心过滤，类白色固体于真空30-40℃干燥得AHU钠盐晶型。
本实施例1中，第三阶段的合成线路图如图22所示。
表1
一、对本发明实施例1-6分别进行了XRD、DSC和TGA检测，具体检测设备及条件，以及检测结果如下：
1、XRD部分：
(1)检测设备及条件:
设备型号：Panalytical Empyrean X-ray Diffractometer
检测条件：电压/电流：45kV/40mA；扫描范围：3°～40°；扫描步长：0.0167°；扫描速率：10s/步
检测依据：USP36<941>。
检测波长：Cu Kα(1.54埃)。
(2)特征峰：
晶型A独有的峰：18.399，19.516，28.515，30.392，32.111，34.591。
晶型B独有的峰：29.8。
如说明书附图1、4、7、10、13、16，实施例1-6采用XRD检测的特征峰具体如下：
实施例1
5.385,8.888,12.420,15.964,17.661，18.399，19.516，20.008,20.582,20.913,21.304,21.654, 26.673,28.515，30.392，32.111，34.591，35.698,39.006。
实施例2
5.274,8.767,10.523,10.930,12.357,14.786,15.856,16.995,17.516,18.288,18.698， 19.412,19.878,20.362,20.800,21.475,22.113,23.946,24.879,25.255,25.548,26.953,27.306,27.627， 30.304,34.474,38.939。
实施例3
5.265,8.766,10.529,10.942,12.305,14.776,15.849,17.008,17.534,18.293,19.401,19.871,20.424 ，20.786,21.179,21.525,22.100,23.921,26.568,26.944,28.416,30.164,30.397， 32.007,34.463,35.601,38.895。
实施例4
5.254，8.727，10.534，11.405，12.280，15.842，17.557，19.391，19.849，20.755,21.200， 23.935,26.870，28.110,28.402，29.682。
实施例5
5.260,8.710,10.540,10.935,11.412,14.769,16.939,17.500,19.033,19.851,20.803,21.473, 22.089,22.503,23.919,26.916,27.288,27.620,29.748,32.551,33.663,36.521。
实施例6
5.359,8.844,10.675,11.544,12.467,14.885,16.015,17.060,17.610,19.960,20.902,21.584, 22.277,24.028,25.076,27.095,27.860,29.815,31.526,32.632,33.784,35.707,36.607,37.199, 37.639,38.87。
对比实施例1-6的特征峰与晶型A或者晶型B的特征峰可以看出，实施例1-3制备得到的AHU钠盐晶型为晶型A，实施例4-6制备得到的AHU钠盐晶型为晶型B。
2、DSC部分：
(1)检测设备及条件:
设备型号：TA Q2000
检测条件：坩埚类型：铝坩埚(压盖)；气体氛围流速：N2(50mL/min)；升温范围和速率：25℃～300℃,10℃/min
检测依据：USP36<891>
(2)吸热峰：
结合说明书附图2、5、8、11、14、17，并对比实施例1-6的DSC熔融峰可以看出，实施例1-3制备的AHU钠盐晶型(晶型A)的熔融温度在135℃左右，实施例4-6制备的AHU 钠盐晶型(晶型B)的熔融温度在57℃左右。
3、TGA部分：
(1)检测设备及条件:
设备型号：TA Q500
检测条件：样品盘：铂；气体氛围及流速：N2(60mL/min)；升温范围和速率： 25℃～300℃,10℃/min
检测依据：USP36<891>
(2)失重情况：
实验组 升温范围 失重
实施例1 室温～149.49℃ 0.5205％
实施例2 室温～150.28℃ 0.4180％
实施例3 室温～149.96℃ 1.033％
实施例4 室温～149.83℃ 2.406％
实施例5 室温～150.28℃ 2.000％
实施例6 室温～149.83℃ 2.924％
结合说明书附图3、6、9、12、15、18，并对比实施例1-6的TGA的失重情况可以看出，实施例1-3制备的AHU钠盐晶型(晶型A)的失重小于实施例4-6制备的AHU钠盐晶型(晶型B)。
二、本发明还对各实施例和对比例的收率进行了检测，检测的结果如下：
从上表可以看出采用本发明实施例1-6制备的AHU钠盐晶型(晶型)的收率总体上较高，但通过对比可以发现：
(1)对比实施例2和实施例3，两者的区别仅在于实施例2的弱碱性钠盐中还加入了微量的醋酸钠，而实施例2的收率明显高于实施例3，实施例2中加入的醋酸钠能起到催化效果。
(2)将实施例1分别与对比例1、对比例2对比，实施例1与对比例1的区别在于第二阶段步骤(5)干燥方式采用非真空条件下干燥，实施例1与对比例2的区别在于第三阶段步骤(3)干燥方式采用非真空条件下干燥，而对比例1、对比例2的收率明显较低，从而可以看出第二阶段步骤(5)中，以及第三阶段步骤(3)中的干燥方式采用真空条件下干燥能提高产品收率。
三、本发明对实施例中的AHU钠盐晶型进行了溶解检测，检测所得AHU钠盐晶型的溶解度数据表如下：
从上表可以看出本发明制备的AHU钠盐晶型易溶于四氢呋喃、DMSO、甲醇、DMF、二氯甲烷或者水中，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下制备阶段：
第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：
（1）分别加入18-25mL无水乙醇和8-12g的AHU01 ，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；
（2）向步骤1的体系内滴加3-4g二氯亚砜，4-6min内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应2.5-3.5h，得浅黄色澄清反应液；
（3）取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入190-220mL甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60-65℃干燥得AHU1；
第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：
（1）13-16g依次加入AHU1，42-48mL乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20-30℃；
（2）在4-6分钟内滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保温并反应1.5-2.5h，取样HPLC检测，至AHU1基本转化完成；
（3）往反应体系中加入90-120mL水，搅拌30-40min，静置分层；
（4）分出有机层，水层用酸将pH调至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40-50mL水和2-3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18-25g质量分数为13%的氯化钙水溶液；
（5）有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40-50℃真空干燥得AHU2钙盐；
第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：
（1）向18-25g的AHU2钙盐（20 g）加入90-120g水，保温20-30℃；
（2）用20%盐酸将pH值调至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；
（3）减压浓缩除去有机溶剂后，加入35-45mL水溶性极性溶剂、4-4.5g水和4-4.5g弱碱性钠盐，在20-30℃搅拌过夜后，加入0.8-1.2L非极性溶剂，20-30℃再搅拌20-24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30-40℃内干燥得AHU钠盐晶型。
2.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或者四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述水溶性极性溶剂为丙酮或者乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，非极性溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或者正庚烷中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，弱碱性钠盐为碳酸氢钠，水溶性极性溶剂为丙酮或者丙酮-水的混合溶液，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求6所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，还加入醋酸钠，按质量比例，醋酸钠/碳酸氢钠小于0.01。
8.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，弱碱性钠盐为醋酸钠或三水合醋酸钠, 水溶性极性溶剂为丙酮或乙醇，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第一阶段的步骤（2）中采用恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜，第二阶段的步骤（2）中采用恒压滴液漏斗滴加三乙胺。
10.根据权利要求1-8任一项所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第二阶段的步骤（5）以及第三阶段的步骤（3）均在真空条件下进行干燥。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602410A (zh) * 2017-09-13 2018-01-19 浙江三门恒康制药有限公司 沙库比曲钠盐的晶型ii及其制备方法
CN108530371A (zh) * 2017-12-27 2018-09-14 浙江天宇药业股份有限公司 一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途
CN115677521A (zh) * 2022-11-16 2023-02-03 迪嘉药业集团股份有限公司 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105330609A (zh) * 2015-12-07 2016-02-17 南京正大天晴制药有限公司 一种制备lcz696的方法
CN105837464A (zh) * 2015-01-15 2016-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲钠的晶型及其制备方法和用途
CN105884644A (zh) * 2015-02-15 2016-08-24 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
CN106065006A (zh) * 2015-04-22 2016-11-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
WO2017003483A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Novartis Ag Sacubitril calcium salts
WO2017009784A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837464A (zh) * 2015-01-15 2016-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲钠的晶型及其制备方法和用途
CN105884644A (zh) * 2015-02-15 2016-08-24 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
CN106065006A (zh) * 2015-04-22 2016-11-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
WO2017003483A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Novartis Ag Sacubitril calcium salts
WO2017009784A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105330609A (zh) * 2015-12-07 2016-02-17 南京正大天晴制药有限公司 一种制备lcz696的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吕训磊 等: "沙库必曲合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602410A (zh) * 2017-09-13 2018-01-19 浙江三门恒康制药有限公司 沙库比曲钠盐的晶型ii及其制备方法
CN108530371A (zh) * 2017-12-27 2018-09-14 浙江天宇药业股份有限公司 一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途
CN115677521A (zh) * 2022-11-16 2023-02-03 迪嘉药业集团股份有限公司 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法
CN115677521B (zh) * 2022-11-16 2024-02-02 迪嘉药业集团股份有限公司 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法

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