CN103288809A - 葛根素单磷酸盐或单磺酸盐衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成化技术领域，提供一种水溶性葛根素衍生物。下述通式葛根素衍生物：
X1为-H或-OCOCH3，X2及X3之一为-H，另一选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw；其中：n为0或正整数，u为1或2，v、w为1或0.5；M为H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+。根据本发明的葛根素衍生物，水溶性好，适合做注射剂；在血液或体内能在1.1H内转化为葛根素，发挥药效；制备过程简单，目的产物收率高，产品安全纯净。
Description
技术领域
本发明涉及葛根素，尤其涉及水溶性葛根素衍生物。
背景技术
葛根素是多年生豆科植物野葛(Pueraria Lobata(Willd.)ohwi)或甘葛藤(又称粉葛)(Pueraria thomsonii Benth)的干燥根中提取的一种黄酮苷。化学名为7，4’-二羟基-8-β-D-葡萄糖异黄酮，分子式为C21H20O9，分子量416.38，CAS号为82373-94-3。作为葛根的特有成份，具有独特的化学结构、生物活性和药理作用。葛根素有扩张冠状动脉和脑血管作用，具有降血糖及血脂、抗氧化以及改善血液流变学特性，而广泛用于临床高血压、冠心病、急性脑梗死、糖尿病等病症的治疗。
葛根素在水中溶解度较低，仅为1.1×10-2mol/L，其临床使用的注射剂中需要加入助溶剂，以提高溶解度。目前临床应用的葛根素注射液大多加入高浓度丙二醇作为助溶剂，以及赖氨酸、精氨酸、组氨酸、烟酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(王成，刘玉玲等，葛根素的溶解性及其络合助溶的研究，中国药学杂志，1993，28(5)：294-296)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种水溶性好且在血液或体内能快速转化为葛根素的葛根素衍生物。
本发明解决问题所采用的技术方案是：
下述通式葛根素衍生物：
X1为-H或-OCOCH3，X2及X3之一为-H，另一选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw；
其中：
u为1或2，v、w为1或0.5；
M为H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn。
所述X1及X2为-H，X3选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
所述X1及X3为-H，X2选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
所述X1为-OCOCH3，X2为-H，X3选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
所述X1为-OCOCH3，X3为-H，X2选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
本发明的有益效果：水溶性好，适合做注射剂；在血液或体内能在1.1H内转化为葛根素，发挥药效；制备过程简单，目的产物收率高，产品安全纯净。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明优选实施例的7-葛根素磷酸酯盐的合成路线图。
图2为本发明优选实施例的化合物2的核磁共振谱图。
图3为本发明优选实施例的化合物3的核磁共振谱图。
图4为本发明优选实施例的7-葛根素磷酸酯盐的核磁共振谱图。
图5为本发明优选实施例的7-葛根素磷酸酯盐的质谱图。
图6为本发明另一优选实施例的7-葛根素磺酸酯盐的合成路线图。
图7为本发明另一优选实施例的7-葛根素磺酸酯盐的质谱图。
图8为本发明又一优选实施例的4’-葛根素磷酸酯盐的合成路线图。
图9为本发明又一优选实施例的化合物11的核磁共振谱图。
图10为本发明又一优选实施例的4’-葛根素磷酸酯盐的核磁共振谱图。
图11为本发明又一优选实施例的化合物12的质谱图。
图12为本发明又一优选实施例的4’-葛根素磷酸酯盐的质谱图。
图13为本发明再一优选实施例的4’-葛根素磺酸酯盐的合成路线图。
图14为本发明再一优选实施例的4’-葛根素磺酸酯盐的质谱图。
具体实施方式
实施例1 7-葛根素磷酸酯盐的合成
合成路线及各化合物的结构式参见附图1。
将化合物1(100g，240.17mol，1.0eq)用干燥吡啶(555mL)溶解，控温在0℃以下往反应液中滴加醋酐(196.11g，181.6mL，1.921mol，8eq).滴加完毕，室温搅拌24小时，直到TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)检测反应完全，停止反应。减压浓缩蒸除吡啶，加入纯化水(500mL)，用二氯甲烷萃取(500mLx3)，合并有机相，用稀盐酸洗涤2遍，饱和食盐水洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体化合物2(159g，收率：99.1％)。
化合物2的核磁共振谱图见图2，1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.34(d，1H，J＝9Hz)，8.09(s，1H，br)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.23(m，4H)，5.87-7.72(1H，br)，5.43-5.28(m，2H)，3.88(m，1H)，2.45(s，3H)，2.08(s，6H)，2.03(s，3H)，1.70(s，br，3H)。
将化合物2(159g，240.17mmol，1.0eq)用二氯甲烷(1L)溶解后，往里加入咪唑(16.4g，240.17mmol，1.0eq)，室温搅拌4h，TLC检测化合物2完全消失。加入纯化水(1L)，二氯甲烷萃取(1LX3)，合并有机相，稀盐酸洗涤2遍，饱和食盐水洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体化合物3(134g，收率：95.7％)。
化合物3的核磁共振谱图见图3，1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.20(d，1H，J＝9.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，8.5Hz)，7.01(d，1H，8.5Hz)，5.40(m，3H)，5.35(m，1H)，4.37(dd，1H，J＝12.5Hz，3.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝12.5Hz，2Hz)，3.99(m，1H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.67(s，3H)。
将三氯化磷(100g，0.728mol，1.0eq)溶解在干燥的甲苯(800mL)中，降温到0℃，往里滴加苯甲醇(157g，1.45mol，2eq)，N，N-二甲基苯胺(190g，1.567mol，2.16eq)，甲苯(200mL)的混合溶液。滴加完毕，渐渐恢复到室温，搅拌过夜。降温到0℃以下，往反应液中滴加水(500mL)，滴加完毕，搅拌0.5小时。停止反应，乙酸乙酯萃取(500mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到亚磷酸二苄酯153g，收率80.5％.MS(M+23)：285.1
将亚磷酸二苄酯(153g，0.583mol，1.0eq)用干燥的甲苯(500mL)溶解后，往里加入N-氯代丁二酰亚胺(116.77g，0.8745mol，1.5eq)，氮气保护下室温搅拌3小时。过滤，滤液直接用于下步反应。
将化合物3(50g，79.8mmol，1.0eq)溶解在干燥的二氯甲烷(500mL)中，加入二异丙基乙胺(20.6g，0.159mmol，2.0eq)，降温到0℃，往溶液中滴加氯代亚磷酸二苄酯的甲苯溶液(69mL，1.0eq)，滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(500mL)，二氯甲烷萃取(500mLx3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到化合物4(58.1g)，收率82％.
将化合物4(50g，56.3mmol，1.0eq)用甲醇(500ml)溶解，加入5％钯碳(2.5g)，氢气加压下氢化2小时，TLC检测反应完全。过滤，滤液直接用于下步反应。
往上述所得化合物5的甲醇溶液中加入氨水(50mL)，室温搅拌5小时，HPLC检测显示反应完全。停止反应，将反应液减压浓缩，固体用水(100mL)溶解，阳离子交换树脂处理，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物6(27g)，收率：96％.
将化合物6(27g，54.4mmol，1.0eq)用甲醇溶解(100mL)溶解，往里加入1N的氢氧化钠水溶液调PH 8，有大量白色固体析出，过滤，滤液用甲醇重结晶，干燥得到白色粉末化合物7(26g)。
化合物7的核磁共振谱图见图4，HNMR(D2O，δ，ppm)8.34(d，1H，J＝11.0Hz)，8.25(d，1H，J＝7.7Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，2H，6.52Hz)，6.97(d，2H，6.5Hz)，5.41-5.16(m，1H)，3.97-2.92(m，7H)。化合物7的质谱图见图5MS：497.0。
氢氧化钠亦可以用氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化镁等。
室温下，化合物7在水中的溶解度约为512mg/ml。将一定量的化合物7与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定化合物7在血中转换成葛根素的半衰期为0.69±0.22h。
实施例2 7-葛根素磺酸酯盐的合成
合成路线及各化合物的结构式参见附图6。
将化合物3(50g，79.8mmol，1.0eq)溶解在干燥的DMF(100mL)中，加入三氧化硫吡啶盐(25.40g，159.6mmol，2.0eq)，三乙胺(16.15g，159.6mmol，2.0eq)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。停止反应，减压浓缩，得到化合物8的粗品(48g)，收率：86％.
往上述所得化合物8的粗品(48g)用甲醇(500mL)溶解，加入氨水(50mL)，室温搅拌5小时，HPLC检测显示反应完全。停止反应，将反应液减压浓缩，固体用水(100mL)溶解，阳离子交换树脂处理，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物9(33g)，收率97.9％.
将化合物9(33g，66.5mmol，1.0eq)用甲醇(200mL)溶解，往里滴加1N氢氧化钠(66.5mL)。滴加完毕，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇-水重结晶得到固体化合物1030g，收率：87.2％。化合物10的质谱见图7，MS：497。
氢氧化钠亦可以用氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化镁等。
室温下，化合物10在水中的溶解度约为454mg/ml。将一定量的化合物10与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定化合物10在血中转换成葛根素的半衰期为0.70±0.30h。
实施例3 4’-葛根素磷酸酯盐的合成
合成路线及各化合物的结构式参见附图8。
将化合物2(159g，240.17mmol，1.0eq)用甲醇(1L)溶解后，往里加入咪唑(65.6g，960.6mmol，4.0eq)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。停止反应，减压浓缩蒸出甲醇，加入纯化水(1L)，二氯甲烷萃取(1LX3)，合并有机相，稀盐酸洗涤2遍，饱和食盐水洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体化合物11(131g，收率：93％)。
化合物11的核磁共振谱图见图9，1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.21(s，1H)，8.19(d，1H，J＝9Hz)，7.96(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(d，1H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，5.76(s，br，1H)，5.43(m，3H)，5.34(m，1H)，4.36(dd，1H，J＝12Hz，3.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝13Hz，2.5Hz)，3.99(m，1H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.69(s，3H)。
将化合物11(131g，0.224mol，1.0eq)用二氯甲烷(1L)溶解，加入三苯甲基氯(68.5g，0.246mol，1.1eq)，三乙胺(33.9g，0.336mol，1.5eq)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。加入水(500mL)，二氯甲烷萃取(500mLx3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到化合物12(166.7g)，收率90。化合物12的质谱见图11，MS(M+1)：867.3。
将化合物12(160g，190.3mmol，1.0eq)用干燥吡啶(555mL)溶解，控温在0℃以下往反应液中滴加醋酐(21.7g，212.8mmol，1.1eq).滴加完毕，室温搅拌24小时，直到TLC检测反应完全，停止反应。减压浓缩蒸除吡啶，加入纯化水(500mL)，用二氯甲烷萃取(500mLx3)，合并有机相，用稀盐酸洗涤2遍，饱和食盐水洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体化合物13(161.7g，收率：98％)。
将化合物13(160g，184.3mmol，1.0eq)溶解在二氯甲烷中(1L)，往里加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全。停止反应，加入纯化水(500mL)，用二氯甲烷萃取(500mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体化合物14(112g，收率：97％)。
将化合物14(110g，175.7mmol，1.0eq)溶解在干燥的二氯甲烷(500mL)中，加入二异丙基乙胺(45.32g，351.4mmol，2.0eq)，降温到0℃，往溶液中滴加氯代亚磷酸二苄酯的甲苯溶液(151.8mL，1.0eq)，滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(500mL)，二氯甲烷萃取(500mLx3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到化合物15(132.4g)，收率85％.
将化合物4(132g，148.9mmol，1.0eq)用甲醇(500ml)溶解，加入5％钯碳(5g)，氢气加压下氢化2小时，TLC检测反应完全。过滤，滤液直接用于下步反应。
往上述所得化合物16的甲醇溶液中加入氨水(50mL)，室温搅拌5小时，HPLC检测显示反应完全。停止反应，将反应液减压浓缩，固体用水(100mL)溶解，阳离子交换树脂处理，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物17(66.4g)，收率：90％.
将化合物17(66.4g，133.8mmol，1.0eq)用甲醇溶解(500mL)溶解，往里加入1N的氢氧化钠水溶液调PH 8，有大量白色固体析出，过滤，滤液用甲醇重结晶，干燥得到白色粉末化合物18(60g)。化合物18的核磁共振谱图见图10，HNMR(DMSO，δ，ppm)7.95(s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz)，7.35(t，J＝3.6Hz，2H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.71-4.60(m，2H)，4.07-4.03(m，1H)，3.64(d，J＝7.6Hz，1H)，3.49(dd，J＝9.6Hz，3.6Hz)。化合物18的质谱见图12，MS：496.9。
氢氧化钠亦可以用氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化镁等。
室温下，化合物18在水中的溶解度约为468mg/ml。将一定量的化合物18与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定化合物18在血中转换成葛根素的半衰期为0.77±0.32h。
实施例4 4’-葛根素磺酸酯盐的合成
合成路线及各化合物的结构式参见附图13。
将化合物14(30g，47.9mmol，1.0eq)溶解在干燥的DMF(100mL)中，加入三氧化硫吡啶盐(15.2g，95.7mmol，2.0eq)，三乙胺(9.68g，95.7mmol，2.0eq)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。停止反应，减压浓缩，得到化合物19的粗品(30.2g)，收率：89％。
往上述所得化合物19的粗品(30g)用甲醇(500mL)溶解，加入氨水(50mL)，室温搅拌5小时，HPLC检测显示反应完全。停止反应，将反应液减压浓缩，固体用水(100mL)溶解，阳离子交换树脂处理，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物20(20g)，收率95％.
将化合物20(20g，40.3mmol，1.0eq)用甲醇(200mL)溶解，往里滴加1N氢氧化钠(44mL)。滴加完毕，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇-水重结晶得到化合物21(19g)，收率：91.3％.化合物21的质谱见图14，MS：497.07。
氢氧化钠亦可以用氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化镁等。
室温下，化合物21在水中的溶解度约为409mg/ml。将一定量的化合物21与大鼠抗凝血浆混匀，37℃下孵育，于不同时间点以乙腈提取药物进行HPLC分析，测定化合物21在血中转换成葛根素的半衰期为0.80±0.30h。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，作出具体的改变或变化均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.下述通式葛根素衍生物：
X1为-H或-OCOCH3，X2及X3之一为-H，另一选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw；
其中：
u为1或2，v、w为1或0.5；
M为H+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+。
2.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X2为-H，X3选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
3.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1及X3为-H，X2选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
4.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1为-OCOCH3，X2为-H，X3选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
5.根据权利要求1所述的葛根素衍生物，其特征在于：所述X1为-OCOCH3，X3为-H，X2选自-PO3Mu、-PO3HMv或-SO3Mw。
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