CN109280067A - 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 - Google Patents

香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 Download PDF

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CN109280067A CN201710601416.2A CN201710601416A CN109280067A CN 109280067 A CN109280067 A CN 109280067A CN 201710601416 A CN201710601416 A CN 201710601416A CN 109280067 A CN109280067 A CN 109280067A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Abstract

本发明涉及香叶木苷衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及其医药用途。所述香叶木苷衍生物具有通式I的结构，其中R选自直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；‑(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；‑(CH2)mOH，m为5～10的整数；‑(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。

Description

香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新的香叶木苷衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及其在医药上的用途。
背景技术
地奥司明(Diosmin)是一种广泛存在于各种天然植物中的黄酮糖苷类化合物。其苷元部分为香叶木素(Diosmetin)，糖部分为芸香糖。与橙皮苷的区别在于2,3-位的双键，其可由橙皮苷经氧化制备。
地奥司明最早是在1925年从天然植物中提取分离得到的，后经施维雅公司开发，于1987年在法国上市。商品名为爱脉朗，适应症为静脉淋巴功能不全相关的各种症状如腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适以及急性痔发作有关的各种症状。近年来，地奥司明在治疗糖尿病、抗肿瘤、病毒感染等方面的作用也日益受到科研人员的关注。
但是由于地奥司明结构本身的原因，其在水中的溶解度很差，导致其在体内的生物利用度低，未微粉化的地奥司明生物利用度约为32.7％，经过制剂技术微粉化处理后，生物利用度也仅达到57.9％。这也是为何地奥司明片的规格达到了500mg。
基于此，在地奥司明或者香叶木素的基础上进行结构改造以获取生物活性更高的化合物一直受到科研人员的关注。
US4970301B公开了一类地奥司明或香叶木素的3’位酚羟基上引入烷基羧酸酯(-CH2COR，R为烷基)或含哌嗪侧链的基团的化合物。该类化合物具有抗浮肿的活性以及抑制cAMP被磷酸二酯酶水解的活性。
CN1129701A公开了一类香叶木素的衍生物，其3’位酚羟基上的氢被甲基、丙基、烯丙基、炔丙基、2，3-二羟基丙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、COR6’(R6’为具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或苯基)取代。该类化合物具有抗高渗透性以及抗炎活性。
CN101550124B公开了在香叶木素6、8、2’-位分别引入甲基烯丙基得到的化合物，该化合物可以显著降低血管内皮细胞NADPH氧化酶活性和白细胞黏附活性。
白细胞粘附在慢性静脉疾病的发生发展中发挥着重要作用。文献“Regulation ofadhesion molecules:a new target for the treatment of chronic venousinsufficiency,Microcirculation,2000,7:S41-48”报道了在慢性静脉疾病中涉及了白细胞浸润的下肢微循环网络的炎症，粘附分子将成为治疗慢性静脉疾病的一个新靶点。
在慢性静脉功能不全的患者中还存在特殊的静脉毛细微血管疾病，由静脉高血压产生的微血管疾病导致毛细管通透性过高，并因此导致水肿。故降低血管渗透性也是治疗该类疾病的一个方面。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的香叶木苷衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物以及医药用途。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：
其中，
R选自：
(1)直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；
(2)-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；
(3)-(CH2)mOH，m为5～10的整数；
(4)-(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；
(5)–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。
在另一优选例中，R为直链或支链的C6～C12烷基，更优选正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正奎基、正十一烷基、正十二烷基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。
在另一优选例中，R为-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为C1～C6烷基，优选R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基，更优选的R选自-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2O(CH2)3CH3、-(CH2)2O(CH2)5CH3、-(CH2)3OC2H5、-(CH2)3O(CH2)3CH3、-(CH2)3O(CH2)5CH3。
在另一优选例中，R为-(CH2)mOH，n选自5，6，7，8，9，10，更优选6，7，8。
在另一优选例中，R为-(CH2)pCOOH，n选自5，6，7，8，9，10，更优选5，6，7；所述化合物可为药学上可接受的无机或有机盐，无机盐选自钠盐、钾盐或铵盐，有机盐选自乙二胺盐、三乙胺盐。
在另一优选例中，R选自以下基团：
本发明的第二个方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂或载体，以及上述化合物、或其光学异构体、其药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
在每个单位剂量中，本发明的式I所示的化合物为1～500mg，优选1～250mg。
本发明的药物组合物可通过口服途径或肠胃外途径(静脉内、肌内、皮下)给药。优选通过口服途径给药。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂的形式提供。药学上可接受的赋形剂或载体例如可以是稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂。稀释剂可选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、淀粉；润滑剂可选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐；粘合剂可选自淀粉、聚维酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素；崩解剂可选自玉米淀粉、海藻酸或其钠盐。
式(I)的化合物作为活性成分在药物组合物中的百分比优选以重量计为5％～50％。
本发明的第三个方面，提供了式(I)所述化合物在医药上的用途。所述式(I)化合物用于预防或治疗静脉疾病，包括慢性静脉疾病的所有阶段如疼痛、毛细血管扩张、静脉曲张、水肿、溃疡，以及血栓形成后综合征、下肢动脉炎或脑血管意外，用于预防或治疗痔疮，用于预防或治疗压力性溃疡、静脉性或混合性腿溃疡和糖尿病足、糖尿病视网膜病变。
本发明的第四个方面，还提供了式(I)所示化合物的制备方法，将地奥司明在碱性试剂存在下与对甲基苯磺酸酯TsOR反应，TsOR由TsOH与ROH反应制备。其中R的定义如上文所述，碱性试剂优选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
具体实施方式
本申请的发明人经过深入研究，合成了通式(I)所示的香叶木苷衍生物，并进行了生物学实验研究，发现本发明的式(I)化合物具有强的抗渗透性过高的活性以及抑制白细胞粘附的活性。
制备方法：
下面更具体地描述本发明的香叶木苷衍生物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的香叶木苷化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
缩写：
DMSO：二甲基亚砜
TsOH：对甲基苯磺酸
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相色谱
实施例1
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将正己醇2.01g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP 0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。
反应完全后，降温至室温，向反应瓶内加入100ml纯化水，用2mol/L盐酸调节pH≈7，此时有大量固体析出，继续搅拌20分钟，静置、抽滤，滤饼用纯化水洗涤，抽滤至无液体流出，用40mL DMF将滤饼溶解，抽滤、得滤液，在搅拌条件下向滤液缓慢滴加100mL THF,此时有大量固体析出，继续搅拌30分钟、静置、抽滤、滤饼用少量THF洗涤，抽滤至无液体流出，滤饼于60℃真空干燥5小时，得淡黄色粉末5.35g，收率47.12％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.67–3.53(m,6H),3.49–3.39(m,5H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.05(dt,J＝6.0Hz,2H),1.06(dd,J＝7.0Hz,4H).MS(ES)m/z 693.71[M+H]+。
实施例2
参照实施例1的方法，取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将3-甲基-1-戊醇2.01g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得淡黄色粉末4.87g，收率42.89％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.83(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.77(s,1H),4.54(d,J＝11.0Hz,4H),4.42(s,1H),4.16(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.67–3.53(m,6H),3.49–3.39(m,5H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.03(dt,J＝6.0Hz,2H),1.09(dd,J＝8.0Hz,4H).MS(ES)m/z 693.74[M+H]+。
实施例3
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌，将3-甲基-1-戊醇2.01g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得淡黄色粉末4.87g，收率42.89％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.83(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.77(s,1H),4.54(d,J＝11.0Hz,4H),4.42(s,1H),4.16(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.67–3.53(m,6H),3.49–3.39(m,5H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.03(dt,J＝6.0Hz,2H),1.09(dd,J＝8.0Hz,4H).MS(ES)m/z 693.74[M+H]+。
实施例4
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将乙二醇单乙醚1.78g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末4.74g，收率42.36％，HPLC纯度98.76％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.03(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.21(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.54(d,J＝10.0Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,4H),3.69(s,1H),3.67–3.54(m,4H),3.49–3.37(m,4H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.01(dt,J＝6.0Hz,2H),1.08(dd,J＝8.0Hz,4H).MS(ES)m/z 681.66[M+H]+。
实施例5
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO；于0℃搅拌，将乙二醇单丁醚2.33g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末5.31g，收率45.58％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.45(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.54(d,J＝10.0Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.67–3.53(m,6H),3.49–3.39(m,5H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.08(dt,J＝6.5Hz,2H),1.01(dd,J＝8.0Hz,4H).MS(ES)m/z 709.67[M+H]+。
实施例6
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将乙二醇单己醚2.88g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末5.83g，收率48.25％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.74(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.45(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.53(d,J＝10.0Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,6H),3.68(s,1H),3.66–3.54(m,6H),3.48–3.42(m,6H),3.17(d,J＝8.5Hz,2H),2.09(dt,J＝7.5Hz,2H),2.03(dt,J＝7.5Hz,2H),1.02(dd,J＝8.5Hz,4H).MS(ES)m/z 737.64[M+H]+。
实施例7
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌，将1,3-丙二醇单乙醚2.88g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末5.83g，收率48.25％，HPLC纯度98.76％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),6.48(s,1H),5.40(s,1H),5.21(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.54(d,J＝10.0Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,4H),3.71(s,1H),3.67–3.54(m,4H),3.49–3.36(m,4H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),3.06(d,J＝7.0Hz,2H),2.03(dt,J＝6.0Hz,2H),1.07(dd,J＝8.0Hz,4H).MS(ES)m/z 695.75[M+H]+。
实施例8
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将3-丁氧基丙醇2.60g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末6.22g，收率52.36％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.44(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.53(d,J＝10.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.11(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,6H),3.68(s,1H),3.66–3.53(m,6H),3.48–3.41(m,6H),3.17(d,J＝8.5Hz,2H),2.11(dt,J＝7.5Hz,2H),1.00(dd,J＝7.5Hz,4H).MS(ES)m/z 723.81[M+H]+。
实施例9
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)、30ml DMSO，于0℃搅拌，将将3-己氧基丙醇2.63g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末5.64g，收率45.69％，HPLC纯度99.23％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),6.45(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.51(d,J＝10.0Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,6H),3.68(s,1H),3.65–3.53(m,6H),3.48–3.43(m,6H),3.17(d,J＝9.5Hz,2H),2.09(dt,J＝8.5Hz,2H),2.03(dt,J＝7.5Hz,2H),1.93(dt,J＝8.0Hz,2H),1.02(dd,J＝8.5Hz,4H).MS(ES)m/z751.84[M+H]+。
实施例10
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)、30ml DMSO，于0℃搅拌，将将1,6-己二醇2.33g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末4.59g，收率39.45％，HPLC纯度98.63％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.45(s,1H),5.42(s,1H),5.20(s,2H),5.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.67–3.55(m,6H),3.51–3.39(m,5H),3.15(d,J＝8.0Hz,2H),2.07(dt,J＝6.5Hz,2H),1.03(dd,J＝7.5Hz,4H).MS(ES)m/z 709.77[M+H]+。
实施例11
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将将1,8-辛二醇2.88g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参考实施例1的方法后处理，得褐色粉末3.89g，收率32.17％，HPLC纯度98.63％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.45(s,1H),5.42(s,1H),5.20(s,2H),5.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,4H),4.43(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(d,J＝8.5Hz,6H),3.68(s,1H),3.66–3.55(m,6H),3.53–3.39(m,6H),3.15(d,J＝8.0Hz,2H),2.08(dt,J＝6.5Hz,2H),2.01(dd,J＝6.0Hz,2H),1.03(dd,J＝7.5Hz,4H).MS(ES)m/z 737.75[M+H]+。
实施例12
取地奥司明10g、K2CO3 4.53g(2.0equiv)、30ml DMSO，于0℃搅拌，将将6-羟基己酸2.60g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末3.62g，收率30.46％，HPLC纯度98.33％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),13.01(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.47(s,1H),5.41(s,1H),5.20(s,2H),5.06(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,4H),3.68(s,1H),3.68–3.53(m,6H),3.49–3.38(m,4H),3.18(d,J＝8.5Hz,2H),2.06(dt,J＝6.0Hz,2H),1.03(dd,J＝7.5Hz,4H).MS(ES)m/z 723.70[M+H]+。
实施例13
取地奥司明10g、K2CO3 4.53g(2.0equiv)、30ml DMSO，于0℃搅拌，将将8-羟基辛酸3.16g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末3.55g，收率28.75％，HPLC纯度98.54％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),13.03(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.47(s,1H),5.41(s,1H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,5H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,5H),3.68(s,1H),3.69–3.53(m,6H),3.49–3.35(m,4H),3.17(d,J＝8.5Hz,2H),2.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.01(d,J＝6.0Hz,2H),1.03(dd,J＝7.5Hz,4H).MS(ES)m/z 751.63[M+H]+。
实施例14
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将2-羟甲基-1,3-丙二醇2.09g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末4.62g，收率40.32％，HPLC纯度98.67％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.19(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.12(d,J＝5.0Hz,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,4H),3.68(s,1H),3.63–3.54(m,5H),3.51–3.39(m,4H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.03(dt,J＝6.0Hz,1H),1.07(dd,J＝6.5Hz,4H).MS(ES)m/z 697.60[M+H]+。
实施例15
取地奥司明10g、K2CO3 3.40g(1.5equiv)溶于30ml DMSO，于0℃搅拌；将2-羟甲基-1,4-丁二醇2.37g(1.2equiv)、TsOH 3.39g(1.2equiv)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)0.4g(0.2equiv)溶解于20ml DMSO，室温搅拌1.5小时后缓慢滴加入上述溶液中，控温不超过20℃，缓慢升温，于室温下搅拌1小时，然后升高温度至80℃继续反应2小时，TLC监控反应至终点。参照实施例1的方法后处理，得褐色粉末4.82g，收率41.24％，HPLC纯度98.93％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.91(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,1H),5.29(s,2H),5.07(d,J＝7.5Hz,1H),4.56(s,1H),4.54(d,J＝12.5Hz,4H),4.41(s,1H),4.13(d,J＝5.0Hz,2H),3.76(d,J＝8.0Hz,4H),3.68(s,1H),3.61–3.54(m,5H),3.51–3.39(m,4H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.63(d,J＝10.0Hz,2H)2.04(dt,J＝7.5Hz,1H),1.01(dd,J＝6.5Hz,4H).MS(ES)m/z 711.53[M+H]+。
对比实施例
参照实施例1的合成方法，合成了下表所示的化合物，作为药理学研究的参比化合物。
药理学研究
在以下实施例中，对照药地奥司明为公司自制。
实施例16白细胞粘附抑制试验
取7～10周龄的雄性仓鼠，分成23组，每组3只，包括安慰剂1组、对照药1组、试验化合物15组、参比化合物6组。分别口服给予安慰剂0.2mL(10％乳糖水溶液)、地奥司明(20mg/Kg/天，以0.2mL 10％乳糖水溶液混悬)、试验化合物I-1～I-15(20mg/Kg/天，以0.2mL10％乳糖水溶液溶解)、参比化合物II-1～II-6(20mg/Kg/天，以0.2mL 10％乳糖水溶液混悬)，连续给药处理10天。在最后一次给药30分钟后，通过腹膜内注射0.1～0.2mL戊巴比妥钠(60mg/mL)将仓鼠麻醉。试验期间，通过导管引入股动脉α-氯醛糖(140mg/Kg)来维持麻醉。动物通过气管插管自主呼吸并通过直肠热敏电阻器控制的加热垫来维持体温在37.5℃。
参考“The preparation and use of the hamster cheek pouch for studiesof the microcirculation,1973,Microvasc.Res.5:423-429”或“The hamster cheekpouch preparation as a model for studies of macromolecular permeability ofthe microvasculature,1978,Ups.J.Med.Sci.83(1):71-79.”的方法制备颊囊模型。
借助于安装在颊囊入口处的胶乳管制造颊囊的局部缺血，借助于注射器使所述管的管内压增至200-220mmHg。将这种完全阻塞持续30分钟，然后灌注45分钟(参考“Thehamster cheek pouch—an experimental model to study postischemicmacromolecular permeability.Int J Microcirc Clin Exp,1985,4:267-263”)。在灌注30分钟后在6mm2的区域内定量测定毛细管后小静脉中白细胞对上皮细胞的粘附数。结果如下表所示：
化合物 白细胞数量 化合物 白细胞数量
空白 83.0±5.3 I-11 19.0±3.7
对照药 48.3±6.2 I-12 20.3±3.1
I-1 21.2±4.1 I-13 21.7±3.3
I-2 20.4±3.7 I-14 30.1±4.6
I-3 22.5±3.9 I-15 32.5±4.8
I-4 25.1±4.5 II-1 43.1±3.9
I-5 26.7±5.1 II-2 39.3±3.7
I-6 24.9±5.4 II-3 40.2±3.1
I-7 23.8±4.2 II-4 37.3±4.2
I-8 23.5±4.3 II-5 45.0±3.8
I-9 26.1±3.2 II-6 42.1±3.5
I-10 18.4±3.2
与安慰剂相比较，本发明的化合物I-1～I-15能够显著降低缺血/再灌注后粘附于上皮细胞的白细胞数量，活性强于阳性对照药地奥司明以及参比化合物。
实施例17抗渗透性过高活性
取7～10周龄的雄性仓鼠，分成23组，每组3只，包括安慰剂1组、对照药1组、试验化合物15组、参比化合物6组。分别口服给与安慰剂0.2mL(10％乳糖水溶液)、地奥司明(20mg/Kg/天，以0.2mL 10％乳糖水溶液混悬)、试验化合物I-1～I-15(20mg/Kg/天，以0.2mL10％乳糖水溶液溶解)、参比化合物II-1～II-6(20mg/Kg/天，以0.2mL 10％乳糖水溶液混悬)，连续给药处理10天。在最后一次给药30分钟后，通过腹膜内注射0.1～0.2mL戊巴比妥钠(60mg/mL)将仓鼠麻醉。试验期间，通过导管引入股动脉α-氯醛糖(140mg/Kg)来维持麻醉。动物通过气管插管自主呼吸并通过直肠热敏电阻器控制的加热垫来维持体温在37.5℃。
参考“The preparation and use of the hamster cheek pouch for studiesof the microcirculation,1973,Microvasc.Res.5:423-429”、“The hamster cheekpouch preparation as a model for studies of macromolecular permeability ofthe microvasculature,1978,Ups.J.Med.Sci.83(1):71-79.”的方法制备颊囊。在试验浴中制备标本并用Hepes的生理溶液以6mL/min的速度过冷。生理溶液的温度保持在36.5℃并且在试验浴上方通气流(5％CO2-95％N2)来维持溶液的O2压水平在12～15mmHg、pH为7.4。
30分钟后通过静脉途径以250mg/Kg的剂量给予仓鼠FITC-葡聚糖(150000D，50mg/mL)。注射FITC-葡聚糖后，局部给予标本能引起渗透的试剂：组胺(2×106M)。给予组胺30分钟后测定渗漏数，用每平方厘米渗漏数表示。结果如下表所示：
本发明化合物对仓鼠颊囊中FITC-葡聚糖外渗的影响
化合物 渗漏数/cm<sup>2</sup> 化合物 渗漏数/cm<sup>2</sup>
空白 342.1±20.1 I-11 98.8±13.1
对照药 207.1±18.5 I-12 100.2±12.5
I-1 97.2±19.1 I-13 101.5±10.1
I-2 98.6±19.7 I-14 125.3±13.4
I-3 100.1±18.2 I-15 127.8±12.9
I-4 110.3±17.9 II-1 195.1±17.4
I-5 107.3±16.7 II-2 180.1±16.3
I-6 112.0±13.2 II-3 190.1±15.4
I-7 113.5±9.8 II-4 180.3±16.2
I-8 110.8±8.7 II-5 185.1±17.9
I-9 105.5±9.2 II-6 176.3±16.5
I-10 99.1±17.2
与安慰剂比较，本发明化合物能够显著抑制FITC-葡聚糖外渗，具有强的抗渗透性过高活性，活性强于阳性对照药地奥司明和参比化合物。

Claims (12)

1.式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物：
其中，
R选自：
(1)直链或支链的C6～C12烷基、烯基或炔基；
(2)-(CH2)nOR1，n为1～3的整数，R1为烷基；
(3)-(CH2)mOH，m为5～10的整数；
(4)-(CH2)pCOOH，p为5～10的整数；
(5)–(CH2)xCH[(CH2)yOH](CH2)ZOH，x、y、z分别独立为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自直链或支链的C6～C12烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R选自正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正奎基、正十一烷基、正十二烷基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1～3的整数，R1为C1～C6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R选自-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2O(CH2)3CH3、-(CH2)2O(CH2)5CH3、-(CH2)3OC2H5、-(CH2)3O(CH2)3CH3、-(CH2)3O(CH2)5CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为-(CH2)mOH，m选自5，6，7，8，9，10。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为-(CH2)pCOOH，p选自5，6，7，8，9，10。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，其为钠盐、钾盐或铵盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自以下基团：
11.一种药物组合物，其含有权利要求1～8任一项所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
12.权利要求1～8任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗静脉疾病、血栓形成后综合征、下肢动脉炎或脑血管意外，用于预防或治疗痔疮，用于预防或治疗压力性溃疡、静脉性或混合性腿溃疡和糖尿病足、糖尿病视网膜病变。
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