CN109206469B - 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109206469B
CN109206469B CN201710546837.XA CN201710546837A CN109206469B CN 109206469 B CN109206469 B CN 109206469B CN 201710546837 A CN201710546837 A CN 201710546837A CN 109206469 B CN109206469 B CN 109206469B
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycyrrhetinic acid
acid derivative
formula
organic solvent
dosage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710546837.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109206469A (zh
Inventor
陈懿
吴飞鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201710546837.XA priority Critical patent/CN109206469B/zh
Publication of CN109206469A publication Critical patent/CN109206469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109206469B publication Critical patent/CN109206469B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
    • C08G2650/04—End-capping
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
    • C08G2650/10—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation characterized by the catalyst used in the post-polymerisation functionalisation step

Abstract

本公开提供一种甘草次酸衍生物，该甘草次酸衍生物具有如式(1)所示的结构，其中，n为7‑35的整数；R为H或甲基。另一方面，本公开还提供了一种制备甘草次酸衍生物的方法，该方法包括：在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂存在下，将甘草次酸与如式(2)所示的物质在酯化反应条件下接触其中。本公开还提供了如上所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。通过上述技术方案，本发明的甘草次酸衍生物具有大幅度提高了的溶解度和更优化的脂水分配系数，因此该甘草次酸衍生物的体内抗肿瘤活性与甘草次酸相比可大幅度提高，从而有效地抑制了甘草次酸制剂可能造成的各种不良反应。

Description

甘草次酸衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本公开涉及药物化学领域，具体地，涉及一种甘草次酸衍生物、一种制备甘草次酸衍生物的方法和该方法制备得到的甘草次酸衍生物以及该甘草次酸衍生物的用途。
背景技术
恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。有数据显示，近年来我国居民恶性肿瘤死亡率比70年代中期增加了83％。发展有效的抗肿瘤药物，抑制恶性肿瘤的生长，是目前医药领域急需解决的重要技术难题。
甘草次酸(GTA)具有多种药理活性，包括抗炎、抗溃疡、免疫调节、抗肝损伤、抗心律失常以及抗菌等活性。临床上主要用于治疗胃溃疡、肝炎及其各种皮肤疾病。近年来原来越多的实验数据表明，甘草次酸除了上述的抗炎、抗菌活性外，还具有抗病毒、抗肿瘤、抗老年痴呆以及抗肥胖症等功效，其应用范围和适应症日趋广泛。然而，由于甘草次酸为水溶性极其有限药物(水中溶解度C＝6μg/mL，25℃)，导致体内吸收差，疗效低，临床应用受限。
甘草次酸在临床上的应用主要以其糖苷甘草酸的形式口服或注射给药，体内代谢为甘草次酸发挥药效。甘草酸口服给药后，依赖胃酸和肠道内的正常菌群水解代谢成甘草次酸后吸收入血发挥药效。甘草酸注射给药后，首先在肝细胞酶体中的β-D-葡萄苷酸酶代谢成3-单-葡萄苷酸甘草次酸，进一步在肝脏中代谢，并随胆汁排入肠内，形成肝肠循环，由肠内细菌代谢成甘草次酸，再吸收入血。由此可见，甘草次酸是甘草酸类药物最终发挥药效的活性成分。然而，由于甘草次酸的水溶性差，导致其生物利用度差，临床应用需要大剂量，而长期大量用药则会引起药源性高血压和水肿等不良反应。因此，对甘草次酸进行结构修饰，提高其生物利用度和药理活性，减少药物用量，避免不良反应是非常有必要的。
发明内容
本公开的目的之一是提供一种生物利用度和细胞吸收效率更好的甘草次酸衍生物，从而达到减少甘草次酸的药物用量、避免其不良反应的效果。
为了实现上述目的，一方面，本公开提供一种甘草次酸衍生物，该甘草次酸衍生物具有如式(1)所示的结构：
Figure BDA0001343368830000021
其中，n为7-35的整数；R为H或甲基。
另一方面，本公开还提供了一种制备甘草次酸衍生物的方法，其中，该方法包括：在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂存在下，将甘草次酸与如式(2)所示的物质在酯化反应条件下接触；
Figure BDA0001343368830000022
其中，n为7-35的整数；R为H或甲基。
再一方面，本公开还提供了根据如上所述的方法制备得到的甘草次酸衍生物。
再一方面，本公开还提供了如上所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
通过上述技术方案，本发明的甘草次酸衍生物具有更好的溶解度和更优化的脂水分配系数，有利于细胞的吸收并且对甘草次酸的生物活性无损害；因此该甘草次酸衍生物的体内抗肿瘤活性与甘草次酸相比可大幅度提高，从而有效地抑制了甘草次酸制剂可能造成的各种不良反应。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是化合物GTA-mPEG1000的核磁共振氢谱(1H-NMR)图。
图2是化合物GTA-mPEG1000的核磁共振碳谱(13C-NMR)图。
图3是化合物GTA和GTA-PEG1000在不同浓度下24小时内对人肺癌细胞(A549)的抑制的实验结果图。
图4是GTA和GTA-PEG1000在不同浓度下24小时内对人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制的实验结果图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
一方面，本公开提供一种甘草次酸衍生物，其特征在于，该甘草次酸衍生物具有如式(1)所示的结构：
Figure BDA0001343368830000041
其中，n为7-35的整数；R为H或甲基。
其中，所述甘草次酸衍生物为甘草次酸与聚乙二醇(PEG)和/或聚乙二醇单甲醚(mPEG)通过甘草次酸中的羧基与聚乙二醇和/或聚乙二醇单甲醚中的羟基酯化形成酯键而连接形成。如式(1)所示的结构中包括甘草次酸基团以及聚乙二醇基团或聚乙二醇单甲醚基团。其中，甘草次酸基团如式(3)所示；聚乙二醇基团或聚乙二醇单甲醚基团如式(4)所示。
Figure BDA0001343368830000042
其中，n的取值使得如式(4)所示的基团的相对质量为约350至约1500之间，即n为7-35的整数。优选地，n的取值使得如式(4)所示的基团的相对质量为约1000至约1500之间，即n为23-34的整数。在n优选为23-34的整数的优选情况下，例如GTA-PEG1000和GTA-PEG1500，所述甘草次酸衍生物具有更加良好的水溶性和脂水分配系数，有利于细胞的吸收和生物利用度的提高，因此能够具有更好的疗效。
其中，所述甘草次酸衍生物可以为混合物，其含有多种具有n的不同取值和/或R的不同选择的式(1)所示的化合物，也就是说，所述甘草次酸衍生物可以为甘草次酸与分子量为约350至约1500的聚乙二醇和/或聚乙二醇单甲醚酯化形成多种不同化合物的混合物。
另一方面，本公开还提供了一种制备甘草次酸衍生物的方法，其中，该方法包括：在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂存在下，将甘草次酸与如式(2)所示的物质在酯化反应条件下接触；
Figure BDA0001343368830000051
其中，n为7-35的整数；R为H或甲基。
其中，如上所述，n优选为23-34的整数。
其中，所述酯化反应条件可以为能够使得甘草次酸的羧基与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的羟基发生酯化反应的各种条件，例如所述酯化反应条件包括：温度为0-110℃，优选为20-80℃。
其中，所述酯化反应中各物料的用量比可以为能够使得甘草次酸的羧基与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的羟基发生酯化反应的各种物料用量比。例如，相对于1摩尔的甘草次酸，如式(2)所示的物质的用量可以为1-2摩尔，优选为1.2-1.5摩尔；所述有机溶剂的用量可以为0.5-2L，优选为0.8-1L；所述催化剂的用量可以为0.1-0.5摩尔，优选为0.2-0.3摩尔；所述脱水剂的用量可以为1-2摩尔，优选为1.2-1.5摩尔。
其中，所述催化剂可以为使得甘草次酸的羧基与聚乙二醇的羟基发生酯化反应并加快反应速率的各种催化剂，例如所述催化剂可以选自二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺、二丁胺、吡啶、N-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、四氢吡咯和N-甲基四氢吡咯中的一种或两种以上混合物。优选地，所述催化剂为N-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啉中的至少一种。
其中，所述脱水剂可以为使得甘草次酸的羧基与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的羟基发生酯化反应并使得反应向酯化方向进行的各种脱水剂，例如所述脱水剂可以选自N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)中的一种或两种以上混合物。优选地，所述脱水剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和/或1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
其中，酯化反应所用的所述有机溶剂可以为能够提供甘草次酸的羧基与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的羟基发生酯化反应的介质的各种有机溶剂；例如酯化反应所用的所述有机溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、2-丁酮、环己酮、环己烷和二氧六环中的一种或两种以上混合物。优选地，所述酯化反应所用的所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的至少一种。
其中，所述酯化反应的进程可以通过薄层色谱(TLC)板来监测，待所述酯化反应完成后，可以从酯化反应后的物料中将所述甘草次酸衍生物分离纯化出来；所述分离纯化可以通过常规的分离纯化手段进行，例如依次进行酸水洗、萃取、盐水洗、干燥和硅胶层析纯化。
其中，酸水洗可以包括将酯化反应后的物料与盐酸水溶液混合并搅拌，得到酸水洗水相和酸水洗有机相。其中，所述盐酸水溶液的浓度可以为0.05-0.2N。
其中，萃取可以包括将所述酸水洗水相与萃取用有机溶剂混合，有机相为萃取液，水相为萃余液。其中，萃取用有机溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、2-丁酮、环己酮、环己烷、二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸和乙酸酐中的一种或两种以上的混合物。
其中，盐水洗可以包括将所述萃取液与饱和食盐水混合并洗涤，得到盐水洗有机相和盐水洗水相。
其中，干燥可以包括将所述盐水洗有机相进行减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产物。
其中，硅胶层析纯化可以包括将所述粗产物经硅胶层析色谱柱分离纯化。
再一方面，本公开还提供了根据如上所述的方法制备得到的甘草次酸衍生物。
再一方面，本公开还提供了如上所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
其中，根据如上所述的用途，所述的甘草次酸衍生物由于具有更高的生物利用度和细胞吸收效率，并且对甘草次酸的生物活性无损害，因而具有更低的甘草次酸的药物用量以及不良反应率。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1.PEG350单甲醚甘草次酸的合成(GTA-mPEG350)
Figure BDA0001343368830000081
将甘草次酸(330mg，0.7mmol)和PEG350单甲醚(n为8且R为甲基的式(4)所示化合物，280mg，0.8mmol)溶于40mL二氯甲烷中。依次加入EDC-HCl(153mg，0.8mmol)和DMAP(9.4mg，0.08mmol)，室温搅拌14小时。反应完毕后，加入盐酸水溶液(0.1N,50mL)，室温搅拌10分钟后，用二氯甲烷(20mL)萃取，共萃取三次。合并萃取液，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相加入无水Na2SO4干燥，过滤后减压蒸馏掉有机溶剂，粗产品经硅胶层析色谱柱分离(洗脱剂为V石油醚：V乙酸乙酯：V乙酸＝20:10:1)得化合物GTA-mPEG350，产率80％。
实施例2.PEG400甘草次酸(GA-I-PEG400)
Figure BDA0001343368830000082
按实施例1合成方法合成。用PEG400(n为9且R为H的式(4)所示化合物)替代实施例1的PEG350单甲醚。化合物GTA-PEG400的产率75％。
实施例3.PEG1000甘草次酸(GTA-PEG1000)
按实施例1合成方法合成。用PEG1000(n为23且R为H的式(4)所示化合物)替代实施例1的PEG350单甲醚。化合物GTA-PEG1000产率70％。
Figure BDA0001343368830000091
实施例4.PEG1500-甘草次酸(GTA-PEG1500)
按实施例1合成方法合成。用PEG1500(n为34且R为H的式(4)所示化合物)替代实施例1的PEG350单甲醚。化合物GTA-PEG1000产率60％。化合物GTA-mPEG1000的核磁共振氢谱(1H-NMR)图如图1所示，化合物GTA-mPEG1000的核磁共振碳谱(13C-NMR)图如图2所示。
Figure BDA0001343368830000092
实施例5-7
与实施例1相同，唯一区别在于，甘草次酸和PEG350单甲醚的摩尔比分别为1：2、1：3.5、1：5。结果与实施例1类似。
实施例8-32
与实施例1相同，唯一区别在于，溶解用有机溶剂和萃取用有机溶剂均分别为三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、2-丁酮、环己酮、环己烷、二氧六环。
实施例33-47
与实施例1相同，唯一区别在于，催化剂为二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺、二丁胺、吡啶、N-甲基吡啶、六亚甲基四胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、四氢吡咯、N-甲基四氢吡咯。
实施例48、49
与实施例1相同，唯一区别在于，脱水剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)。
实施例50-52
与实施例1相同，唯一区别在于，反应温度为0℃、50℃、80℃。
对比例1
按实施例1合成方法合成。用PEG200(n为4且R为H的式(4)所示化合物)替代实施例1的PEG350单甲醚。化合物GTA-PEG200的产率75％。
对比例2
按实施例1合成方法合成。用PEG2000(n为45且R为H的式(4)所示化合物)替代实施例1的PEG350单甲醚。化合物GTA-PEG2000的产率60％。
测试实施例1
采用MTT法测试化合物GTA和GTA-PEG1000抗人肺癌(A549)细胞的效果，其实验结果如图3所示。
采用MTT法测试化合物GTA和GTA-PEG1000抗人乳腺癌(MCF-7)细胞的实验结果的效果，其实验结果如图4所示。
根据图3和图4的结果可见，GTA-PEG1000相对于GTA对人肺癌(A549)细胞和人乳腺癌(MCF-7)细胞具有更高的细胞杀伤活性。
测试实施例2
利用高效液相法测试化合物GTA、实施例1-4得到的甘草次酸衍生物和对比例1-2得到的甘草次酸衍生物的溶解度和脂水分配系数，结果如表1所示。表1为甘草次酸和实施例1-4和对比例1-2得到的甘草次酸衍生物的溶解度和脂水分配系数(25℃)。
表1
Figure BDA0001343368830000111
根据表1的数据可见，本发明的甘草次酸衍生物由于具有更适宜的溶解度和更适宜的脂水分配系数，有利于细胞的吸收和生物利用度的提高。
测试实施例3
采用MTT法测试化合物实施例1-4得到的甘草次酸衍生物和对比例1-2得到的甘草次酸衍生物抗人肺癌(A549)细胞、人乳腺癌(MCF-7)细胞的实验结果的效果，其实验结果如表2所示。
表2
Figure BDA0001343368830000121
根据表2的结果可见，本发明的甘草次酸衍生物由于具有更适宜的溶解度和更适宜的脂水分配系数，有利于细胞的吸收和生物利用度的提高，因此相对于GTA-PEG200和GTA-PEG2000能够具有更好的疗效。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (12)

1.一种甘草次酸衍生物，其特征在于，该甘草次酸衍生物具有如式(1)所示的结构：
Figure FDA0002544469040000011
其中，n为23-34的整数；R为H或甲基。
2.一种制备甘草次酸衍生物的方法，其特征在于，该方法包括：在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂存在下，将甘草次酸与如式(2)所示的物质在酯化反应条件下接触；
Figure FDA0002544469040000012
其中，n为23-34的整数；R为H或甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述酯化反应条件包括：温度为0-110℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述酯化反应条件包括：温度为20-80℃。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的甘草次酸，如式(2)所示的物质的用量为1-2摩尔；所述有机溶剂的用量为0.5-2L；所述催化剂的用量为0.1-0.5摩尔；所述脱水剂的用量为1-2摩尔。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，相对于1摩尔的甘草次酸，如式(2)所示的物质的用量为1.2-1.5摩尔；所述有机溶剂的用量为0.8-1L；所述催化剂的用量为0.2-0.3摩尔；所述脱水剂的用量为1.2-1.5摩尔。
7.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，所述催化剂选自二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺、二丁胺、吡啶、N-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、四氢吡咯和N-甲基四氢吡咯中的一种或两种以上混合物；
所述脱水剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中的一种或两种以上混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述催化剂选自N-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啉中的至少一种；所述脱水剂选自N,N-二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
9.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、丙酮、甲基丁酮、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁酮、2-丁酮、环己酮、环己烷和二氧六环中的一种或两种以上混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的至少一种。
11.根据权利要求2-10中任意一项所述的方法制备得到的甘草次酸衍生物。
12.权利要求1或11所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
CN201710546837.XA 2017-07-06 2017-07-06 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 Active CN109206469B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710546837.XA CN109206469B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710546837.XA CN109206469B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109206469A CN109206469A (zh) 2019-01-15
CN109206469B true CN109206469B (zh) 2020-09-11

Family

ID=64992235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710546837.XA Active CN109206469B (zh) 2017-07-06 2017-07-06 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109206469B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110551169B (zh) * 2019-09-10 2022-07-15 陈昱西 甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途
CN114712374A (zh) * 2022-02-11 2022-07-08 河北医科大学 甘草酸和甘草次酸作为磷酸二酯酶4抑制剂的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558546A (zh) * 2010-12-31 2012-07-11 四川大学 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途
CN104707148A (zh) * 2015-02-12 2015-06-17 郑增娟 一种用于抗肝癌的聚乙二醇改性甘草次酸和姜黄素复合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558546A (zh) * 2010-12-31 2012-07-11 四川大学 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途
CN104707148A (zh) * 2015-02-12 2015-06-17 郑增娟 一种用于抗肝癌的聚乙二醇改性甘草次酸和姜黄素复合物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
18β-甘草次酸聚乙二醇轭合物的合成及其体外抗肿瘤活性;洪伟等;《华东理工大学学报(自然科学版)》;20061231;第32卷(第4期);415-417,496 *
RN 1386998-84-0;ACS;《STN-REGISTRY》;20120806;1 *
RN 1389327-95-0;ACS;《STN-REGISTRY》;20120810;1 *
聚乙二醇单甲醚改性甘草次酸表现有谁分配系数的测定;于英杰等;《潍坊医学院学报》;20161231;第38卷(第4期);288-290 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109206469A (zh) 2019-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311838A (zh) 大麻素前药的生物合成
WO1996023794A1 (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
CN108794564B (zh) 常春藤皂苷元a环并吡嗪衍生物及其制备方法和用途
AU4471697A (en) Taxoid derivatives and process for producing the same
CN109206469B (zh) 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途
EP2277884A1 (en) Anthracycline antibiotic derivatives with high activity, preparation methods and uses thereof
CN112076200B (zh) 常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
EP2233467B1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
CN111362962B (zh) 去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法
CN112175037B (zh) 常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其制备方法
CN112142673B (zh) 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
KR101478758B1 (ko) 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도
CN108864148B (zh) 一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用
WO2021047524A1 (zh) 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用
CN114478566B (zh) 消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途
CN114213501B (zh) A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物及其制备方法
RU2455307C1 (ru) Тетрациклические антибиотические производные антрахинона с высокой активностью, способ их получения и их применение
CN114191439B (zh) A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物的应用
CN114702506B (zh) 11-羰基-20-乙氧基济源冬凌草甲素及其14-oh酯化系列衍生物和用途
CN111349230B (zh) 一种含peg查尔酮衍生物前药和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN116715706B (zh) 一种延长茶氨酸体内半衰期的化学修饰方法
CN111635395B (zh) 一类螺内酯型二萜衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途
CN110963894B (zh) 穿心莲内酯化合物及其制备方法和用途
CN113651724A (zh) 一种5-ala缀合物制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant