CN108864148B - 一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，结构式为以下所示。以雷帕霉素为研究对象，苹果酸作为载体，制备其水溶性盐类，以雷帕霉素的40‑OH为反应位点，设计合成了雷帕霉素‑40‑苹果酸钠。本发明还保护了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明得到的抗癌新药雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，纯度高，稳定性好，水溶性得到明显提高，体外抗肿瘤活性显示其对多种肿瘤细胞均具有一定的抗肿瘤活性。
Figure DDA0001719393690000011

Description

一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用。
背景技术
一些疗效良好的抗肿瘤药物，由于水溶性差难以吸收等缺点，或即使溶解但达不到所需的浓度，极大的限制了其生物利用度和体内给药途径，故对水不溶性抗肿瘤药物进行合理的结构改造和修饰，改善其水溶性，提高生物利用度，使其在抗癌治疗中得到持续的使用和发展，而前药设计是解决这些问题的一个有效途径，由于前药设计是在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险较小，投资少，见效快，成功率高，所以越来越受到科学工作者的重视，前药保持或增强原药的药效，同时又克服了原药的缺点，通过改善化合物的脂水分配系数，达到提高生物利用度、降低毒副作用等的目的。
发明内容
本发明要解决的技术问题，在于提供一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用，在雷帕霉素的基础上进行结构改造和修饰，提高生物利用度。
因此本发明第一方面提供了一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，是以雷帕霉素为前药，选择苹果酸作为载体，以雷帕霉素的40-OH为反应位点，合成水溶性钠盐。其结构式如下：
Figure GDA0002806837010000021
本发明第二方面提供了所述雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸1的制备
将D-苹果酸在反应溶剂中与对甲苯磺酸反应，然后用三乙胺中和反应液；
Figure GDA0002806837010000022
(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素2的制备
在氮气保护下，将雷帕霉素和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸1在低温下无水反应，催化剂为DCC和DMAP；
Figure GDA0002806837010000031
(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素3的制备
将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素2溶于混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20中脱去异丙叉基；
Figure GDA0002806837010000032
(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐4
将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素3先溶于有机溶剂中，再加入NaHCO3水溶液反应。
Figure GDA0002806837010000041
进一步地，步骤(1)所述反应溶剂包括丙酮。
步骤(1)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮v/v＝3:1为洗脱剂。
进一步地，步骤(2)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝2：1为洗脱荆。
步骤(2)采用的无水溶剂为无水二氯甲烷。
步骤(2)所述低温的温度为-10℃。
进一步地，步骤(3)中混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20的体积比为1:1:1。
步骤(3)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝1：3为洗脱剂。
进一步地，步骤(4)所述有机溶剂包括丙酮。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其中包括本发明第一方面所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗肿瘤和/或癌症等疾病的药物中的应用。
进一步地，本发明第四方面提供了本发明第一方面所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用。根据该应用，其中所述肿瘤和/或癌症选自：人前列腺癌、人非小细胞肺癌、人乳腺癌、人肾癌、人胃癌和人食管癌。
本发明具有如下优点：
本发明以水不溶性抗肿瘤药物雷帕霉素为研究对象，利用前药原理，制备其水溶性盐类，鉴于苹果酸具备无毒、代谢速度合适且生物相容性好等条件，选择其作为载体，以雷帕霉素的40-OH为反应位点，设计合成了雷帕霉素-40-苹果酸钠，极性大大提高，将雷帕霉素-40-苹果酸钠盐在水中的溶解性进行测定，得到其在水中的初始溶解度92.5ug/mL，比雷帕霉素的溶解度提高了33倍，终产物的水溶性得到明显提高，将终产物进行了体外抗肿瘤活性测定，发现目标化合物对人前列腺癌PC-3细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌CASKI细胞、人肾癌769-P细胞、人胃癌AGS细胞和人食管癌ECA-109细胞均具有一定的抗肿瘤活性。
本发明得到的抗癌新药雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，纯度高，稳定性好，水溶性得到明显提高，体外抗肿瘤活性显示其对多种肿瘤细胞均具有一定的抗肿瘤活性。
附图说明
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的说明。
图1为化合物2的1H NMR图谱。
图2为化合物2的13C NMR图谱。
图3为化合物3的1H NMR图谱。
图4为化合物3的13C NMR图谱。
图5为化合物4的1H NMR图谱。
图6为化合物4的13C NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
本发明公开了一种靶向抗癌新药雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的合成，结构式如下：
Figure GDA0002806837010000061
(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸的制备1
将D-苹果酸18.6g(138mmol)加入250mL的茄型瓶中，再加入150mL丙酮，对甲苯磺酸860mg(5mmol)在室温下搅拌24小时，然后用三乙胺中和反应液至pH＝6.7，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮(3:1)为洗脱剂，得到浆状物12g，减压干燥过夜得白色固体1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸，收率:50％.m.p:129-131℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68(s,1H,OH-4),2.95(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H,H-3a),2.89(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H,H-3b),1.58(m,6H,CH3-Isopropylidene),4.24(d,J＝10.0Hz,1H,H-2)。
(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备2
在氮气保护下，将雷帕霉素1828mg(2mmol)和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸382mg(2.2mmol)加入50mL茄型瓶中，加入25mL无水二氯甲烷，降温至-10℃,加入DCC(N,N-二环己基碳酸二亚胺)618mg(3.0mmol)和DMAP(4-二甲基胺吡啶)(酯化反应催化剂)366mg(3.0mmol)，保持低温-10℃搅拌12小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯(2：1)为洗脱荆，得到白色固体40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素1624mg，收率：76％。
(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备3
将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素1283mg(1.2mmol)溶于混合溶液HOAc(乙酸)-THF(四氢呋喃)-H20(5:5:5mL)中，在室温下搅拌20小时，抽滤，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯(1：3)为洗脱剂，得到白色固体40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素915mg，收率：74％。
(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐4
将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素515mg(0.5mmol)溶于丙酮10mL中，将NaHCO342mg(0.5mmol)的水溶液8mL加入反应液.反应液在25℃下搅拌l小时，减压回收除去丙酮，残留物冻干得到白色固体雷帕霉素-40-苹果酸钠盐526mg，收率：100％。
总的反应路线如下：
Figure GDA0002806837010000071
Figure GDA0002806837010000081
(5)目标化合物的波谱性质
如图1-图6所示，在化合物2的1H NMR(600MHz,CDCl3)谱中，苹果酸基上的CH2质子受叔碳CH(OH)的偶合，呈现dd峰，耦合常数为6.0Hz、18.0Hz，化学位移出现在2.58ppm和2.71ppm，CH(OH)质子受CH2上两个H的偶合，呈现t峰，耦合常数为10.0Hz，化学位移出现在3.66ppm，异丙叉基的两个甲基都是单峰，化学位移分别在1.56ppm和1.61ppm。13C NMR(150MHz,CDCl3)谱中，苹果酸基上的酯羰基CO-化学位移分别在172.04ppm和168.77ppm，仲碳CH2的化学位移在53.77ppm，叔碳CH的化学位移在70.77ppm，异丙叉基的季碳化学位移在111.09ppm，两个甲基的化学位移分别在26.76ppm和25.82ppm。
在化合物3的1H NMR谱中，苹果酸基上连的异丙叉基被脱去，少了两个甲基。13CNMR谱中，异丙叉基上的季碳和两个甲基的信号消失。
化合物2和3的质谱存在一定强度的分子离子峰，与推测的化学结构吻合。
(6)雷帕霉素-40-苹果酸钠盐在水中的溶解性测定
将化合物雷帕霉素-40-苹果酸钠盐过量的溶于含水的eppendorf管中，管内含lmL纯净水，在25℃条件下涡旋20分钟，再离心除去悬浮物(20000rpm，15分钟)，最后用HPLC定量分析得到其在水中的初始溶解度92.5μg/mL，雷帕霉素的溶解度为2.8μg/mL，雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的溶解度是雷帕霉素的33.0倍，其溶解性有了极大的改善。
表1雷帕霉素-40-苹果酸钠盐和雷帕霉素的水溶性
雷帕霉素-40-苹果酸钠盐 雷帕霉素
水溶性(μg/mL) 92.5 2.8
(7)雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的抗肿瘤活性测试
将人前列腺癌PC-3细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌CASKI细胞、人肾癌769-P细胞、人胃癌AGS细胞和人食管癌ECA-109细胞分别培养在含10％胎牛血清F12培养基或RPMI培养基中，置于37℃、含5％CO2的饱和湿度条件下培养。
将对数生长期的肿瘤细胞以10000个/孔接种于96孔培养板，培养24h后，加入用培养基稀释至终浓度分别为0.01、0.1、1、5、l0、20、25及50umol·L-1的化合物，以相同浓度梯度的雷帕霉素和依维莫司作为阳性对照，不加药培养基作空白对照。每个浓度设3个重复孔。培养48h，用预冷体积分数10％的TCA固定细胞，4℃放置1h弃培养液，后蒸馏水洗涤5次，室温自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的0.4％SRB溶液，室温染色15min，弃去培养液，以1％醋酸洗涤5次，室温自然干燥。最后加入10mmol·L-1Tris溶液(pH 10.5)，酶标仪540nm波长下测定OD值。细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组/空白对照组)X100％。并计算化合物对肿瘤细胞的IC50。
Figure GDA0002806837010000091
表2化合物雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的体外抗肿瘤活性
Figure GDA0002806837010000101
如表1所示，表明本发明化合物雷帕霉素-40-苹果酸钠盐具有一定的抗肿瘤活性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (10)

1.一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，其特征在于：结构式如下：
Figure FDA0001719393660000011
2.如权利要求1所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸的制备
将D-苹果酸在反应溶剂中与对甲苯磺酸反应，然后用三乙胺中和反应液；
(2)40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备
在氮气保护下，将雷帕霉素和1,2-O-异丙叉基-D-苹果酸在低温下无水反应，催化剂为DCC和DMAP；
(3)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的制备
将化合物40-(1,2-D-异丙叉基-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素溶于混合溶液HOAc-THF-H20中脱去异丙叉基；
(4)40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素的成盐
将化合物40-(-D-苹果酸-4-基)-雷帕霉素先溶于有机溶剂中，再加入NaHCO3水溶液反应。
3.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮v/v＝3:1为洗脱剂。
4.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝2：1为洗脱荆。
5.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述低温的温度为-10℃。
6.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中混合溶液HOAc-THF-H20的体积比为1:1:1。
7.根据权利要求2所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)在反应后进一步纯化，所述纯化，包括用硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯v/v＝1：3为洗脱剂。
8.一种药物组合物，其中包括权利要求1所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐，以及任选的药学可接受的载体或辅料。
9.如权利要求1所述的雷帕霉素-40-苹果酸钠盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤选自：人前列腺癌、人非小细胞肺癌、人乳腺癌、人肾癌、人胃癌和人食管癌。
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