CN103739616A - 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 - Google Patents
含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种雷帕霉素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐。本发明还涉及上述化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途，以及所述雷帕霉素类衍生物的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物及其衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人类健康。全球每年肿瘤新发病人数超过1200万人，我国每年因恶性肿瘤死亡的人数约有130万人。现有抗肿瘤药物的临床应用使肿瘤在一定程度上得到了抑制，然而，对危害人类生命健康最严重的恶性肿瘤的治疗仍未能达到满意的效果。面对巨大的用药人群，急需开发新型靶向抗肿瘤药物。
雷帕霉素(rapamycin)是由吸水链霉菌FC904(Streptomyceshygroscopicus FC904)发酵产生的多功能药物，现称西罗莫司(sirolimus)。雷帕霉素是大环内酯类化合物，作为器官移植抗排斥药物应用于临床，后来又作为治疗冠状动脉再狭窄的药物涂层支架应用于临床；它是哺乳动物细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR(mammalian target ofrapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶位)抑制剂。mTOR作为细胞生长增生的中心调控者，人体多种肿瘤细胞中可见mTOR通路的失调，以其为靶点开发的mTOR抑制剂可有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转细胞毒药物耐药性。因此，雷帕霉素的多个化学半合成衍生物现已由FDA批准应用于晚期癌症的治疗；其中代表性的药物有：惠氏制药(Wyeth)开发的Temsirolimus(CCI-779)，已被FDA批准治疗晚期肾癌；诺华公司(Novartis)研发的Everolimus，于2009年被FDA批准用于晚期肾癌治疗。Deferolimus为Ariad公司研发，无免疫抑制活性。该药于2005年由FDA经快速审批通道批准用于治疗软组织和骨骼恶性肿瘤。近年来又发现它具有延长哺乳动物寿命的作用，有十分广阔的应用前景。
相关研究表明，在上述西罗莫司衍生物中，以C40位经化学半合成方法得到的衍生物抗肿瘤活性突出，且免疫抑制活性较低，本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列雷帕霉素类衍生物，经体外免疫抑制活性测试和抗肿瘤活性筛选，结果表明具有无或低免疫抑制活性且具有强抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”、或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为氢、C原子数为1-10的烷基、C原子数为3-7环烷基、C原子数为2-10的烯基或C原子数为2-10的炔基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为氢、C原子数为1-3的烷基或C原子数为3-7环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为-O(CH2)n-；
n为2；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
40-N-(6-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T1)
40-N-(5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T2)
40-N-(3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T3)
40-N-(4-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T4)
40-N-(6-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T5)
40-O-(2-(3-甲基苯并噻唑-2-亚胺基)乙基)氧雷帕霉素(RAP-T6)
其中R1优选为甲基。
一种药用组合物，其包含本发明所述的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
本发明的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。
上述应用，其中所述癌症为实体瘤或非实体瘤。
其中，所述癌症为乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺或卵巢的癌。
其中，所述癌症为宫颈癌、肾癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌或胃癌。
本发明的通式I的化合物的制备方法，由化合物A-1生成氨基化合物A-2，将化合物A-2与季氨盐类化合物A-3经有机碱催化反应得到通式为I所示的化合物；
其中，R1、R2、X和n的定义分别如前所述。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明化合物的衍生物可以为前药。依据本发明，前药自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
此外，本发明还包括本发明化合物的酯。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；“烷基”是指直链或支链的取代或未取代的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的取代或未取代的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基是指取代或未取代的杂芳基，其包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的雷帕霉素类化合物、其旋光异构体、及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的雷帕霉素类化合物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I的雷帕霉素类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数可以为如下文的定义。
将化合物A-1经2-4步反应，生成氨基化合物A-2。将化合物A-2与季氨盐类化合物A-3经有机碱催化反应得到通式为I所示的衍生物。
按照本发明的通式I化合物，在路线A中，n、R1、R2和X如发明内容所定义。
其中，当X为“—”，A-2根据步骤1描述的方法制备：以A-1为原料，与三氟甲磺酸酐反应得到B-1，后经与叠氮化钠反应得B-2，最后经还原得A-2。
当X为O(CH2)n时，A-2根据步骤2描述的方法制备：以A-1为原料，经醚化、叠氮化和还原得到A-2。
本发明制备方法简单，制备的化合物均具有显著的抗肿瘤活性。
上述路线中，原料A-1、A-3和C-1所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。本发明制备方法简单，制备的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent1100LC／MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1.实施例1-6的结构式
| 实施例 | X | R1 | R2 |
| 1 | —＊ | CH3 | 6-Cl |
| 2 | —* | CH3 | 5-Cl |
| 3 | —* | CH3 | H |
| 4 | —* | CH3 | 4-F |
| 5 | —* | CH3 | 6-F |
| 6 | OCH2CH2 | CH3 | 6-Cl |
其中—表示单键
实施例1：40-N-(6-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T1)的制备
步骤A：C-40三氟甲磺酸酯雷帕霉素的制备
将雷帕霉素(11mmol，10g)加入到50mL二氯甲烷溶液中，加料完毕后冷却至0℃，加入2,6-二甲基吡啶(52mmol，5.6g)，然后滴加三氟甲磺酸酐(17.7mmol，5g)，保温反应2小时。反应完全，加入1mL水后继续搅拌10分钟，将反应液倾入80mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物三氟甲磺酸酯雷帕霉素9.1g，收率为79.5％，MS：1068.5(M+Na)。
步骤B：C-40叠氮雷帕霉素的的制备
将三氟甲磺酸酯雷帕霉素(8.6mmol9.0g)逐渐加入到130mL丙酮溶液中，在室温条件下，加入叠氮化钠的水溶液(34.4mmol，2.24g，5mLH2O)，加料完毕后，室温反应16小时。反应完毕后，将反应液倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取，干燥减压浓缩，经柱层析(石油醚∶丙酮＝3∶1)分享得到淡黄色固体3.0g，收率：37.2％，MS：961(M+Na)。
步骤C：C-40氨基雷帕霉素的的制备
将叠氮雷帕霉素(3.2mmol，3.0g)加入到四氢呋喃溶液中，在室温条件下，加入三苯基磷(12.8mmol3.35g)，加料完毕后，搅拌升温至50℃反应2小时，滴加1mL蒸馏水，继续反应6h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，经柱层析分享得到淡黄色油状物2.4g，收率：82.7％，MS：913.5(M+1)。
步骤D：40-N-(6-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素的制备
在室温下，将C-40氨基雷帕霉素(0.44mmol，0.4g)、A-3(1.17mmol0.4g)加入到乙腈中，向反应液中加入三乙胺3.6g(2mmol，0.7g)，室温搅拌反应3h。反应完毕后，加入200mL H2O，乙酸乙酯萃取，干燥减压浓缩，经柱层析分离(PE/Ac＝4∶1)得纯品0.27g，收率：56.1％，MS(ESI)m/z：1093.6(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.61(s，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.43-6.38(m，1H)，6.22(m，1H)，6.20-6.14(m，1H)，6.13-6.07(m，1H)，5.46(dd，J＝15.3，9.1Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.10(d，J＝9.7Hz，1H)，5.09(m，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.96(d，J＝4.7Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.90(d，J＝4.1Hz，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.36(s，3H)，3.21(s，3H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.77(d，J＝16.8Hz，1H)，2.47-2.29(m，2H)，2.19(s，1H)，2.15-1.97(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.64-1.00(m，14H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H)，0.73(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ210.64，207.50，199.01，169.15，166.98，151.31，139.72，139.29，137.83，137.19，132.27，130.42，127.00，126.95，126.09，125.20，124.26，123.37，121.77，109.73，98.99，85.70，82.32，81.18，75.68，73.59，66.19，61.16，56.99，55.45，55.40，50.59，45.19，43.43，35.20，34.78，33.07，32.94，32.80，30.17，30.10，29.57，27.52，26.39，26.22，24.46，21.61，20.32，15.54，15.52，14.65，13.53，13.19，10.47。
按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例2-5的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：
40-N-(5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T2)
MS(ESI)m/z：1093.6(M+H)+；13C NMR(126MHz，DMSO)δ210.64，207.50，199.01，169.15，166.98，151.65，142.04，139.30，137.83，137.19，132.29，131.04，130.43，127.00，126.95，125.19，123.24，120.33，120.17，108.78，99.00，85.71，82.33，81.18，75.67，73.59，66.19，61.23，56.99，55.46，5541，50.59，45.19，4344，40.07，39.64，39.54，39.20，39.00，35.21，34.78，33.06，32.95，32.81，30.14，30.10，29.56，27.52，26.39，26.22，24.47，21.61，20.33，15.54，15.53，14.66，13.53，13.20，10.47；1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，643(s，1H)，6.42(dd，J＝14.5，11.1Hz，1H)，6.26-6.20(m，1H)，6.21-6.13(m，1H)，6.11(dd，J＝10.8，5.5Hz，1H)，5.46(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，5.23(s，1H)，5.10(d，J＝10.2Hz，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.95(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.90(d，J＝4.8Hz，1H)，3.63(d，J＝10.3Hz，1H)，3.44(dd，J＝12.0，2.1Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.20(s，3H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)，2.77(dd，J＝17.6，2.0Hz，1H)，2.48-2.36(m，2H)，2.23-2.16(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.64-1.46(m，4H)，1.46-1.20(m，8H)，1.13-0.99(m，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.7Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例3：
40-N-(3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T3)
MS(ESI)m/z：1060.5(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.45-6.35(m，1H)，6.25(m，1H)，6.23-6.16(m，1H)，6.13(m，1H)，5.46(dd，J＝14.7，9.7Hz，1H)，5.27(d，J＝4.5Hz，1H)，5.09(d，J＝10.1Hz，1H)，5.05-5.00(m，1H)，4.96(d，J＝5.1Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.92(d，J＝4.7Hz，1H)，3.63(d，J＝12.2Hz，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.37(s，3H)，3.31-3.24(m，3H)，3.21(s，3H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)，2.78(d，J＝16.9Hz，1H)，2.48-2.34(m，2H)，2.26(m，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63-1.21(m，10H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ211.18，207.93，199.54，169.65，167.50，152.32，141.17，139.81，138.35，137.73，132.79，130.94，127.52，127.47，126.82，125.72，122.61，121.83，121.14，109.22，103.51，99.51，86.23，82.84，81.73，76.18，74.10，66.71，61.59，60.21，57.51，55.97，55.87，51.10，45.70，43.94，35.73，35.30，33.61，33.45，33.38，30.68，30.43，30.08，28.07，26.90，26.73，24.95，22.13，21.22，16.04，15.15，14.55，14.06，13.69.实施例4：
40-N-(4-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T4)
MS(ESI)m/z：1077.5(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.31(m，J＝6.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝12.1，8.7Hz，1H)，7.01-6.90(m，1H)，6.46(s，1H)，6.41(dd，J＝14.2，11.4Hz，1H)，6.23(m，1H)，6.17(d，J＝13.4Hz，1H)，6.11(m，1H)，5.46(dd，J＝14.6，9.7Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.09(d，J＝10.0Hz，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.95(m，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.93(m，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.29(m，3H)，3.20(s，3H)，3.18(s，3H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.76(d，J＝16.0Hz，1H)，2.41(dd，J＝24.6，8.9Hz，1H)，2.29-1.94(m，3H)，1.85(dd，J＝21.1，9.0Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.64(s，3H)，1.62-0.99(m，16H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.73(d，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(101MＨz，DMSO)δ211.08，208.03，199.49，169.68，167.48，139.78，138.35，137.68，132.78，130.94，128.67，128.57，127.53，127.46，125.60，124.51，124.49，121.70，119.04，114.60，99.51，86.14，82.81，81.67，76.20，74.06，66.70，61.87，57.46，55.96，55.91，51.14，45.70，43.96，35.71，35.28，33.72，33.55，33.45，30.77，30.58，30.10，27.99，26.91，26.74，24.98，22.11，20.85，16.07，16.03，15.19，13.95，13.79，10.97。
实施例5：
40-N-(6-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T5)
MS(ESI)m/z：1077.6(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.46(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝4.5Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.42(m，1H)，6.24(d，1H)，6.17(d，J＝13.7Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.45(dd，J＝14.6，9.7Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.08(d，J＝10.1Hz，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.95(d，J＝5.2Hz，1H)，4.03(m，1H)，4.01(d，J＝4.2Hz，1H)，3.91(d，J＝4.7Hz，1H)，3.62(d，J＝12.1Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.35(s，3H)，3.20(s，3H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.77(d，J＝16.1Hz，1H)，248-2.31(m，2H)，2.25-1.94(m，3H)，1.85(m，2H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.63-1.46(m，5H)，1.44-1.00(m，10H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.5Hz，)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(d，J＝6.9Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(101MHz，DMSO)δ211.16，208.02，199.54，169.66，167.50，158.58，156.23，152.08，139.81，138.35，137.82，137.72，132.78，130.95，127.52，127.47，125.70，123.30，110.36，109.56，99.51，86.21，82.83，81.70，76.19，74.09，66.70，61.56，57.49，55.97，55.89，51.10，45.70，43.95，35.72，35.29，33.58，33.44，33.34，30.73，30.66，30.08，28.03，26.90，26.73，24.98，22.12，20.84，16.06，16.03，15.14，14.03，13.71，10.98。
实施例6：40-O-(2-(3-甲基苯并噻唑-2-亚胺基)乙基)氧雷帕霉素(RAP-T6)的制备
步骤A：40-O-(2-溴乙基)氧雷帕霉素的制备
将雷帕霉素(3.3 mmol，3g)加入到60mL)甲苯溶液中，加入12g2-溴乙基三氟甲磺酸酯和4mL二异丙基乙胺(DIPEA)，升温至60℃反应3小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，分别经水洗，稀盐酸和饱和碳酸氢钠和饱和食盐水萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物1.4g，收率为41.7％，MS：1044.6(M+Na)。
步骤B：40-O-(2-叠氮乙基)氧雷帕霉素的制备
将40-O-(2-溴乙基)氧雷帕霉素(1.17mmol，1.2g)加入到30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，加入叠氮化钠(4.6mmol0.3g)和碘化钾(0.1g)，升温至60℃反应2小时。反应完全后，将反应液倾入100mL水中，加入乙酸乙酯，分别经水洗，饱和食盐水萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。经柱层析分享得到黄色固体0.62g，收率为53.7％，MS：1005.6(M+Na)。
步骤C：40-O-(2-氨基乙基)氧雷帕霉素的制备
将40-O-(2-叠氮乙基)氧雷帕霉素(0.2mmol，0.21g)逐渐加入到四氢呋喃溶液中，在室温条件下，分批加入三苯基磷(0.8mmol，0.21g)，加料完毕后，搅拌升温至60℃反应2小时，滴加1mL蒸馏水，继续反应36。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，经柱层析分享得到淡黄色油状物0.16g，收率：80％，MS：958.6(M+1)。
步骤D：40-O-(2-(3-甲基苯并噻唑-2-亚胺基)乙基)氧雷帕霉素(RAP-T6)
在室温下，将40-O-(2-氨基乙基)氧雷帕霉素(300mmol,0.16g,)、A-34.1g(300mmol)加入到乙腈中，向反应液中加入三乙胺3.6g(900mmol)，室温搅拌反应3h。反应完毕后，加入200mL H2O，乙酸乙酯萃取，干燥减压浓缩，经柱层析分享得到淡黄色油状物2.0g，经柱层析分离得纯品0.27g，收率：78.7％，MS(ESI)m/z：1128.6(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.66(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.45-6.34(m，1H)，6.23(m，1H)，6.17(m，1H)，6.14-6.06(m，1H)，5.46(dd，J＝14.6，9.6Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.09(d，J＝10.0Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.94(d，J＝4.4Hz，1H)，3.79-3.57(m，4H)，3.49-3.38(m，2H)，3.34(s，3H)，3.33(s，3H)，3.30-3.19(m，2H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.86-2.67(m，2H)，2.45-2.32(m,2H)，2.20(m，1H)，2.14-1.79(m，4H)，1.74(s，3H)，1.63(s，3H)，1.61-0.99(m，12H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)，0.77(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ211.03，208.02，199.44，169.68，167.49，155.02，148.32，140.34，140.28，139.81，138.33，137.67，132.83，130.91，127.50，126.75，125.50，124.88，123.75，122.36，110.50，99.58，86.05，83.09，82.93，82.76，76.22，74.07，69.94，66.70，57.70，57.45，55.95，55.20，51.21，45.69，43.98，38.76，36.64，35.69，35.30，33.85，32.77，31.40，30.54，30.31，29.45，26.93，26.71，24.96，22.15，20.86，16.04，15.19，13.95，13.84，10.96。
本发明产物的药理研究
体外免疫抑制活性测试
采用淋巴细胞转化实验(LTT)方法检测其体外免疫抑制活性：
(1)无菌取清洁级昆明小鼠(20-22g)的脾脏，置于盛有PBS缓冲液的平皿中，用玻璃注射器柄将脾脏轻轻挤过100目筛网。吸管充分吹打后，吸取细胞液到15ml离心管，离心5分钟(1000r/min)，沉淀物加1640培养液洗涤2次，洗涤后离心5分钟(1000r/min)，沉淀物用1640培养液调整细胞浓度至1×107个/ml。
(2)刀豆蛋白A(ConA)诱导的小鼠淋巴细胞转化，称取待测样品粉末，用无水乙醇溶解作为样品母液，再用1640培养液配成各个浓度的样品测试液，加50μl样品测试液于96孔细胞培养板，各加入上述小鼠脾淋巴细胞悬液100μl，再分别加入ConA(20μg/ml)50μl。其中，以单加100μl细胞悬液和100μl1640培养液作为空白对照，以加有100μl细胞悬液和100μl ConA作为ConA对照。加样完毕后，96孔细胞培养板于37℃，5％CO2培养箱培养72小时。终止培养前4小时每孔加入MTT(5mg/ml)20μl，继续培养4小时，离心10分钟(4000r/min)，甩弃上清液，每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，用酶标仪测定样品的光吸收值(OD570)，计算样品对淋巴细胞反应的抑制率I：
化合物的免疫抑制活性见表2。
表2实施例化合物体外免疫抑制活性
以雷帕霉素为对照药，采用LTT法检测结果表明，雷帕霉素新衍生物实施例1到实施例5的免疫活性较阳性对照药雷帕霉素显著降低，实施例1和实施例2在不同浓度梯度其无免疫抑制活性，实施例3在低浓度无免疫抑制活性，而高浓度较雷帕霉素活性显著降低。实施例4和实施例5的免疫活性较雷帕霉素弱。
由于实施例化合物表现出低或无的免疫抑制活性，因此我们按照本发明的上式I的雷帕霉素类衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
体外抗肿瘤活性测试
(1)将宫颈癌细胞CasKi、肾癌细胞SK-NEP-1、人白血病细胞HL-60、人恶性黑色素瘤细胞A-375、人鼻咽癌细胞CNE2和人胃癌细胞7901细胞株复苏并传代2-3次，使细胞活力稳定以用于体外细胞活性测试。悬浮细胞不需消化，贴壁细胞胰蛋白酶(0.25％)进行消化，加入含血清的细胞培养液终止消化，用移液管转移细胞液至离心管，1500r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，计数，贴壁细胞5000-10000个/孔，悬浮细胞20000个/孔，加入96孔板，于37℃、5％CO2培养，细胞培养24小时后加入测试药物。
(2)用二甲基亚砜溶解受试样品作为母液，然后用细胞培养液稀释受试样品：取10ul样品母液，加入990ul细胞培养液，稀释样品至测试浓度。将样品稀释液加入已经在96孔板中培养24h的细胞培养液中，每个浓度加入3孔，设空白对照(未加药物处理)。将96孔板于37℃、5％CO2继续培养72h，在每孔中加入MTT(四氮唑)(5mg/mL)20μL，放入培养箱中4h后，悬浮细胞于4000r/min离心10min，弃去上清液，加入二甲基亚砜150μL，使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值，化合物对肿瘤细胞株的IC50(μmol/L)见表3。
表3实施例化合物体外抗肿瘤活性
注：—表示未测活性。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有无免疫抑制活性或低免疫抑制活性，且表现出较优异的抗癌活性，其实施例化合物对多数癌株的抗肿瘤活性强于雷帕霉素。其实施例2无免疫活性，但对SK-NEP-1的抗肿瘤活性较雷帕霉素提高30倍左右，因此本发明的化合物具有很好的潜在应用前景，有较大可能开发出无或低免疫抑制活性，但抗肿瘤活性强的新型雷帕霉素类候选化合物。
如前所述，本发明实施例化合物对宫颈癌、肾癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌或胃癌在内的广泛的癌症具有较强的抗癌活性，在治疗实体瘤和非实体瘤方面都具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”、或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为氢、C原子数为1-10的烷基、C原子数为3-7环烷基、C原子数为2-10的烯基或C原子数为2-10的炔基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
2.权利要求1的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为氢、C原子数为1-3的烷基或C原子数为3-7环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
3.权利要求2的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”或-O(CH2)n-；
n为2-4的整数；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
4.权利要求3的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为“单键”；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
5.权利要求3的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
其中，
X为-O(CH2)n-；
n为2；
R1为C原子数为1-3的烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。
6.权利要求1的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，
40-N-(6-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T1)
40-N-(5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T2)
40-N-(3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T3)
40-N-(4-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T4)
40-N-(6-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T5)
40-O-(2-(3-甲基苯并噻唑-2-亚胺基)乙基)氧雷帕霉素(RAP-T6)。
7.一种药用组合物，其包含权利要求1-6中任何一项所述的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8.权利要求1-6中任何一项的的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中所述癌症为实体瘤或非实体瘤。
10.权利要求1-6中任何一项的通式I的化合物的制备方法，由化合物A-1生成氨基化合物A-2，将化合物A-2与季氨盐类化合物A-3经有机碱催化反应得到通式为I所示的化合物；
，其中，R1、R2、X和n的定义分别如前所述。
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