CN102731527A - 一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法 - Google Patents

一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法 Download PDF

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吴国锋
陈浩瀚
卢时湧
姜晓萍
吴阳锋
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Abstract

本发明公开了一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法。现有的多种合成方法中，反应试剂比较难获得，反应步骤相对较多，反应收率较低，成本较高。本发明采用的技术方案为：具有结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物在有机碱催化剂催化下反应，经后处理后得到具有结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；西罗莫司与结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物在有机碱催化剂催化下进行反应，得到的反应液经后处理后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂、柱层析分离得具有结构式Ⅳ的西罗莫司42－醚衍生物。本发明采用新的合成路线，省略上下保护基的麻烦，简化了反应步骤，提高了收率。

Description

一种西罗莫司42-醚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法。
背景技术
西罗莫司42－醚衍生物是一类西罗莫司衍生物，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该类化合物由瑞士Sandoz公司发现，主要适用于器官移植接受者的免疫抑制和抗癌作用。目前关于这类物质合成的专利文献有WO9409010、CN102127092A和CN102268015A。
专利文献WO9409010关于这一类结构化合物的合成均采用西罗莫司与受保护的原料在酸性或中性条件下反应，再脱去保护基而得到目标产物。如42-O-（4-羟甲基）苄基-西罗莫司，先合成结构式Ⅴ，再脱去硅醚保护基得结构式Ⅵ。
Figure BDA00001881021400011
此合成方法有几个缺陷：1、反应试剂比较难获得；2、制备中间体的反应收率低；3、西罗莫司结构部分要参加两步反应，降低反应收率，成本提高。
CN102127092A提到一种合成西罗莫司42－醚衍生物之一的依维莫司的方法。此合成路线与WO9409010相似（路线如反应式1），但采用的硅烷试剂和反应条件不同。第一步反应以甲苯为溶剂，在50℃-60℃间反应，后处理经一次柱层析的中间体，收率为32%。第二步以四氢呋喃为溶剂，在0℃反应过夜，后处理经一次柱层析得产物，收率为66%，总收率为21.1%。
反应式1：
Figure BDA00001881021400021
该方法存在的缺陷包括：1、反应试剂比较难获得。2、西罗莫司结构部分要参加两步反应，降低反应收率，成本提高。3、使用了高毒溶剂，不适合实际生产应用。4、反应温度比较苛刻，较难控制。
CN102268015A公布了一种依维莫司的合成方法。第一步以西罗莫司或西罗莫司衍生物为原料，在-20℃下滴加三氟甲磺酸酐并保温反应3小时，分离得中间体02，收率为87.4%或95.32%。第二步中间体02与单保护的乙二醇在50℃反应，分离得中间体03，产率为79.0%或76.78%。第三步中间体03室温滴加稀盐酸脱保护得产品依维莫司。总收率分别为48.4%或52.5%。合成路线见反应式2。
反应式2：
上述方法存在的缺陷为：1、乙二醇要保护和去保护。2、反应步骤过多，西罗莫司结构部分要参加三步反应。3、反应收率提高，但操作成本也大大提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其采用新的合成路线，省略上下保护基的麻烦，以简化反应步骤，提高收率。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其包括以下步骤：
1)用具有结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物在有机碱催化剂中反应，经后处理后得到具有结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；
Figure BDA00001881021400041
第一步的合成路线如下：
Figure BDA00001881021400042
2)西罗莫司与结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物在有机碱催化剂催化下进行反应，得到的反应液经后处理后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂、柱层析分离得具有结构式Ⅳ的西罗莫司42－醚衍生物；
Figure BDA00001881021400043
第二步的合成路线如下：
Figure BDA00001881021400051
上述的各结构式中，R1为含有羟基、卤素、羰基、烃基或醚基的脂肪族或芳香族基团；R2为卤素、硝基等吸电子基团或C1-8饱和烃基、C1-8不饱和烃基等供电子基团，R2为位于苯环2-6位的单取代或多取代基团。
所述的西罗莫司可采用西罗莫司衍生物代替。所述的西罗莫司42－醚衍生物为42-O-苄基-西罗莫司、42-O-(4'-羟甲基)苄基-西罗莫司、42-O-[4'-(1,2-二羟乙基)]苄基-西罗莫司、42-O-烯丙基-西罗莫司、42-O-[3'-(4(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环)丙基-西罗莫司、42-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-西罗莫司、42-O-(2-羟基)乙基-西罗莫司、42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司、42-O-(6-羟基)己基-西罗莫司、42-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(2-氨基乙基)-西罗莫司、42-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司、42-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-西罗莫司或42-O-(2-对甲苯磺酰氨基乙基)-西罗莫司等。
作为进一步的技术方案，步骤1)中，所述的羟基化合物与苯磺酰氯化合物的摩尔比为40:1－1:20，优选40:3；反应温度为-20℃～30℃，优选-10℃～0℃，以免反应过快。
作为进一步的技术方案，步骤1)中，所述的苯磺酰氯化合物采用分批或溶于溶剂中均匀加入反应体系中，防止杂质生成。
作为进一步的技术方案，步骤2)中，所述的西罗莫司与苯磺酸酯化合物的摩尔比为0.5:10－3:10，优选1：10，苯磺酸酯大量过量使西罗莫司反应完全；反应温度为-20℃～80℃，优选20℃。
作为进一步的技术方案，所述的有机碱催化剂为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等有机胺类化合物。
作为进一步的技术方案，步骤1)和步骤2)的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、N,N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混合溶剂。
作为进一步的技术方案，步骤1)的后处理方法为：催化反应得到的物质加入有机相和水相萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩；所述的有机相优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈等，所述的无机盐优选为氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或硫酸氢钠等，所述的干燥剂优选为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛等。
作为进一步的技术方案，步骤2)的后处理方法为：将得到的反应液加入到无机盐水溶液，用有机溶剂萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，反萃水相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩；所述的有机相优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈等，所述的无机盐优选为氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或硫酸氢钠等，所述的干燥剂优选为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛等。
本发明与其他合成路线相比的优点是：1、反应条件更温和，操作时容易控制；2、西罗莫司结构部分仅参加一步反应，省略上下保护基的麻烦，简化了反应步骤；3、不包含保护基的试剂较有保护基的试剂更容易得到；4、第一步反应后处理可直接用于下一步反应，减少后处理的次数，简化了生产工艺；5、由于反应步骤减少，提高了收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1、单对甲苯磺酸乙二醇酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入30ml的乙二醇和5.08g的4-二甲氨基吡啶，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再分批加入7.7g对甲苯磺酰氯，至对甲苯磺酰氯反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得单对甲苯磺酸乙二醇酯5.4g，收率62.1%。
实施例2、42-O-（2-羟基）乙基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.8g的4-二甲氨基吡啶、8g单对甲苯磺酸乙二醇酯和20ml二氯甲烷，42℃下搅拌反应24小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯为展开剂，旋蒸得42-O-（2-羟基）乙基-西罗莫司1.45g（产率：69%）。HPLC检测显示：纯度为86.8%。
实施例3、42-O-（2-羟基）乙基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入1g的西罗莫司、1.4g的4-二甲氨基吡啶、3.1g单对甲苯磺酸乙二醇酯和20ml乙酸乙酯，42℃下搅拌反应24小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯为展开剂，旋蒸得42-O-（2-羟基）乙基-西罗莫司0.78g（产率：74.2%）。HPLC检测显示：纯度为84.7%。
实施例4、对氯苯磺酸乙二醇乙醚酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入4ml的乙二醇乙醚和10.6g的4-二甲氨基吡啶以及20ml二氯甲烷，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再加入15.9g对氯苯磺酰氯，至乙二醇乙醚反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得对氯苯磺酸乙二醇乙醚酯。
实施例5、42-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.78g的4-二甲氨基吡啶、5.34g对氯苯磺酸乙二醇酯和20ml乙腈，35℃下搅拌反应36小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离(EA:PE=1:20-2:1)，旋蒸得42-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司1.57g（产率：73.3%）。HPLC检测显示：纯度为88.2%。
实施例6、对硝基苯磺酸苯甲醇酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入4ml的苯甲醇和9.8g的4-二甲氨基吡啶以及20ml二氯甲烷，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再加入14.66g对硝基苯磺酰氯，至苯甲醇反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得对硝基苯磺酸苯甲醇酯。
实施例7、42-O-苄基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.78g的4-二甲氨基吡啶、5.77g对硝基苯磺酸苯甲醇酯和20ml丙酮，40℃下搅拌反应20小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离，旋蒸得42-O-苄基-西罗莫司1.66g（产率：75.5%）。HPLC检测显示：纯度为87.2%。
实施例8、2,4-二硝基苯磺酸1,3-丙二醇酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入4ml的1,3-丙二醇和9.8g的4-二甲氨基吡啶以及20ml二氯甲烷，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再加入20.40g2,4-二硝基苯磺酰氯，至1,3-丙二醇反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得2,4-二硝基苯磺酸1,3-丙二醇酯。
实施例9、42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.78g的4-二甲氨基吡啶、6.28g2,4-二硝基苯磺酸1,3-丙二醇酯和20ml乙酸乙酯，35℃下搅拌反应20小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离(EA:PE=1:20-2:1)，旋蒸得42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司1.46g（产率：68.6%）。HPLC检测显示：纯度为85.0%。
实施例10、对氯苯磺酸1,3-丙二醇酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入4ml的1,3-丙二醇和9.8g的4-二甲氨基吡啶以及20ml二氯甲烷，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再加入16.3g对氯苯磺酰氯，至1,3-丙二醇反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得对氯苯磺酸1,3-丙二醇酯。
实施例11、42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.78g的4-二甲氨基吡啶、5.34g对氯苯磺酸1,3-丙二醇酯和20ml乙酸叔丁酯，38℃下搅拌反应36小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离(EA:PE=1:20-2:1)，旋蒸得42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司1.52g（产率：71.5%）。HPLC检测显示：纯度为79.3%。
实施例12、2,4,6-三氯苯磺酸2-氨基乙醇酯的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入4ml的2-氨基乙醇和9.8g的4-二甲氨基吡啶以及20ml二氯甲烷，冰盐浴中搅拌并降温至-5℃后再加入21.43g2,4,6-三氯苯磺酰氯，至2-氨基乙醇反应完。然后加入等体积的乙酸乙酯和水萃取分离，取乙酸乙酯层干燥，浓缩得2,4,6-三氯苯磺酸2-氨基乙醇酯。
实施例13、42-O-(2-氨基乙基)-西罗莫司
在100ml的三口烧瓶中，加入2g的西罗莫司、2.78g的4-二甲氨基吡啶、6.61g2,4,6-三氯苯磺酸2-氨基乙醇酯和20ml二氯甲烷，35℃下搅拌反应18小时结束。将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，再用5%硫酸氢钾溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后过柱。硅胶柱层析分离(EA:PE=1:20-2:1)，旋蒸得42-O-(2-氨基乙醇)-西罗莫司1.61g（产率：72.5%）。HPLC检测显示：纯度为81.7%。

Claims (10)

1.一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其包括以下步骤：
1)用具有结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物用有机碱催化剂催化反应，经后处理后得到具有结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；
Figure FDA00001881021300011
2)西罗莫司与结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物和有机碱催化剂进行反应，得到的反应液经后处理后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂、柱层析分离得具有结构式Ⅳ的西罗莫司42－醚衍生物；
Figure FDA00001881021300012
上述的各结构式中，R1为含有羟基、卤素、羰基、烃基或醚基的脂肪族或芳香族基团；R2为卤素、硝基、C1-8饱和烃基或C1-8不饱和烃基，R2为位于苯环2-6位的单取代或多取代基团。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物的摩尔比为40:1－1:20。
3.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为-20℃～20℃。
4.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物采用分批或溶于溶剂中均匀加入反应体系中。
5.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的西罗莫司与结构式Ⅲ苯磺酸酯化合物的摩尔比为0.5:10－3:10。
6.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的西罗莫司与结构式Ⅲ苯磺酸酯化合物的反应温度为-20℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机碱催化剂为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)和步骤2)的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、N,N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的西罗莫司42－醚衍生物为42-O-苄基-西罗莫司、42-O-(4'-羟甲基)苄基-西罗莫司、42-O-[4'-(1,2-二羟乙基)]苄基-西罗莫司、42-O-烯丙基-西罗莫司、42-O-[3'-(4(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环)丙基-西罗莫司、42-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-西罗莫司、42-O-(2-羟基)乙基-西罗莫司、42-O-(3-羟基)丙基-西罗莫司、42-O-(6-羟基)己基-西罗莫司、42-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-O-(2-氨基乙基)-西罗莫司、42-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司、42-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-西罗莫司或42-O-(2-对甲苯磺酰氨基乙基)-西罗莫司。
10.根据权利要求1所述的西罗莫司42－醚衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)的后处理方法为：催化反应得到的物质加入有机相和水相萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩；步骤2)的后处理方法为：将得到的反应液加入到无机盐水溶液，用有机溶剂萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，反萃水相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩。
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