CN102786534A - 一种依维莫司的制备方法 - Google Patents

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杨智亮
王国平
侯建
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Abstract

本发明属于依维莫司的制备方法技术领域。本发明的依维莫司制备方法，步骤如下：1）氮气保护下，在叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷的碱性有机溶液中加入三氟甲磺酸酐，反应得化合物Ⅱ；2）在化合物A的碱性有机溶液中加入化合物Ⅱ，反应得化合物B；3）化合物B于溶剂中与酸反应得依维莫司。本发明方法合成路线短、收率高，且操作简单、反应稳定，成本低廉，适合工业化生产应用。

Description

一种依维莫司的制备方法
技术领域
本发明属于依维莫司的制备方法技术领域。
背景技术
依维莫司（Everolimus）是由瑞士Novartis公司研发的具一定水溶性的雷帕霉素衍生物，可以口服给药，其主要作为一种抗肿瘤药及免疫调节剂、免疫抑制剂。依维莫司的体外免疫抑制活性是雷帕霉素的1/3，但在体内与雷帕霉素相当，其已分别于2008年8月和2009年3月获欧洲EMEA和美国的FDA批准，用于治疗晚期肾细胞癌患者。同时依维莫司具有抑制血管内皮细胞增殖的作用，已批准作为药物支架的涂层药物，由Abbott公司研制的以依维莫司为涂层药物的XINECEV支架已于2006年作为冠状动脉疾病的治疗方法在欧洲和亚太地区上市。
美国专利US5665772报道了依维莫司的合成方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA00001686679900011
该合成方法的缺点是反应的可重复性差，收率低，只有5%左右，不适合实际生产应用。
发明内容
本发明的目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种操作过程相对简单、成本较低、收率较高且适合于工业化生成应用的依维莫司的制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
依维莫司的制备方法，其步骤如下：
1）氮气保护下，在化合物Ⅰ的碱性有机溶液中加入三氟甲磺酸酐，反应得化合物Ⅱ：
其中P为四氢吡喃基、硅烷SiR’R”R”’或其他合适的保护基团，R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；
2）在化合物A的碱性有机溶液中加入化合物Ⅱ，反应得化合物B：
Figure BDA00001686679900021
3）化合物B于溶剂中与酸反应得依维莫司
Figure BDA00001686679900022
上述的步骤1）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯甲烷。所述的碱优选为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑，更优选2,6-二甲基吡啶。所述的碱与化合物Ⅰ的摩尔比优选1：1~2：1。反应温度优选-30℃~0℃。
上述的步骤2）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选1~4个碳的酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯；其中1~4个碳的酮优选丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮，更优选丙酮。所述的碱优选无机碱、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑；其中无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化钙，更优选碳酸钾。所述的碱与化合物Ⅱ的摩尔比优选1：1~2：1。反应温度优选0℃~50℃，更优选20℃~30℃。
上述的步骤3）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，包括含1~6个碳的醇、四氢呋喃、含1~4个碳的酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合；1~6个碳的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇，更优选为甲醇；1~4个碳的酮优选丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮。所述的酸优选盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钾、甲酸或乙酸；更优选盐酸。其中盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸的浓度为0.5N~1.5N。所述的酸与化合物B的摩尔比优选1：1~5：1。反应温度优选-10℃~10℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法合成路线短、收率高，且操作简单、反应稳定，成本低廉，适合工业化生产应用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.00g，5.67mmol）和2、6-二甲基吡啶（0.90g，8.40mmol）加入15.00ml二氯甲烷中，在0℃和氮气保护情况下，加入三氟甲磺酸酐（1.76g，6.23mmol），反应3小时后制得化合物Ⅱ-1（1.50g）。
Figure BDA00001686679900031
MS（m/z）：309.28[M+H]+,1HNMR(CDCl3)：δ4.53(m,2H);3.92(m,2H);0.90(s,9H);0.09(s,6H).
实施例2
将叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.00g，5.67mmol）和2、6-二甲基吡啶（0.90g，8.40mmol）加入15.00ml二氯甲烷中，在-10℃和氮气保护情况下，加入三氟甲磺酸酐（1.76g，6.23mmol），反应4小时后制得化合物Ⅱ-1（1.50g）。
实施例3
将雷帕霉素（1.00g，1.09mmol）和碳酸钾（1.20g，8.68mmol）加入10.00ml丙酮中并搅拌，然后加入化合物Ⅱ-1（2.70g，8.76mmol）室温反应6小时制得化合物B-1（0.35g）。
Figure BDA00001686679900041
MS（m/z）：1094.75[M+Na]+，1HNMR与US5665772中实施例8-a所描述的产物相同。
实施例4
将上述制得的B-1（0.30g）加入5.00ml甲醇中，然后加入0.56ml稀盐酸（1N），反应1h后制得依维莫司。
MS（m/z）：980.31[M+Na]+,1HNMR与US5665772中实施例8-b所描述的产物相同。总收率达35%。

Claims (18)

1.一种依维莫司的制备方法，其步骤如下：
1）氮气保护下，在化合物Ⅰ的碱性有机溶液中加入三氟甲磺酸酐，反应得化合物Ⅱ：
Figure FDA00001686679800011
其中P为保护基团；
2）在化合物A的碱性有机溶液中加入化合物Ⅱ，反应得化合物B：
Figure FDA00001686679800012
3）化合物B于溶剂中与酸反应得依维莫司
Figure FDA00001686679800013
2.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的有机溶剂为2,6-二甲基吡啶。
3.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑。
4.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中碱与化合物Ⅰ的摩尔比为1：1~2：1。
5.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）的反应温度为-30℃~0℃。
6.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的保护基团P为四氢吡喃基或硅烷SiR’R”R”’，R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
7.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的有机溶剂为丙酮。
8.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的碱选自无机碱碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或氢氧化钙。
9.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑。
10.如权利要求8所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的碱为碳酸钾。
11.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1~2：1。
12.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的有机溶剂为含1~6个碳的醇、四氢呋喃、含1~4个碳的酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。
13.如权利要求12所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的有机溶剂为甲醇。
14.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钾、甲酸或乙酸。
15.如权利要求14所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸为盐酸。
16.如权利要求14所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸的浓度为0.5N~1.5N。
17.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为-10℃~10℃。
18.如权利要求1所述的依维莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中酸与化合物B的摩尔比为1：1~5：1。
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