CN104892632A - 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 - Google Patents
一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104892632A CN104892632A CN201510300174.4A CN201510300174A CN104892632A CN 104892632 A CN104892632 A CN 104892632A CN 201510300174 A CN201510300174 A CN 201510300174A CN 104892632 A CN104892632 A CN 104892632A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- everolimus
- ether
- crystalline form
- alcohol
- form according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical group CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 0 C*([C@@](C)OC)N Chemical compound C*([C@@](C)OC)N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 101000643890 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 isopropyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及其制备方法、药物组合物及应用。使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.9±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和25.4±0.2°。在没有抗氧剂的存在下也表现出了良好的稳定性。
Description
（一） 技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种晶体形式的依维莫司，还涉及其制备方法、药物组合物及应用。
（二） 背景技术
依维莫司(Everolimus) 是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin) 类似物，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司(Novartis
Corp.) 开发，于2004年3月首先在德国上市，迄今已在全球几十个国家临床应用，主要适用于处于轻到中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。
依维莫司和雷帕霉素的结构式如下所示：
。
涉及依维莫司制备的专利有GB92212208(W094/09010) ，另外匈牙利特瓦药厂有限公司就大环内酯物质(包括依维莫可)的结晶与纯化方法在中国申请了发明专利(公开号CN1768066)
。除此以外，还有公开发表的论文(J. Labelled Compd.
Radiopharm. 2000, 113-120) 提及了依维莫司的合成方法。但是己报道的依维莫斯的制备工艺由于产率低，成本高，并不适合工业化生产，因此有必要研发能够满足实际生产所需的制备工艺。
多烯大环内酯属于氧化敏感性药物活性成分。现有技术中（例如CN1876657B），稳定多烯大环内酯的方法包括:把抗氧化剂加入到纯化的大环内酯中，优选在分离步骤开始时进行。优选的抗氧剂例如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）、维生素E或C，抗氧剂的用量为0.01~0.5%（基于多烯大环内酯的用量）。虽然含抗氧剂的多烯大环内酯改善了稳定性，但抗氧剂的引入等于引入了不希望的非活性物质杂质。
因此，本领域仍需要开发能够改善大环内酯物质(包括依维莫司)稳定性的方法。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种晶体形式的依维莫司及其制备方法，所述晶体形式的依维莫司，在没有抗氧剂的存在下也表现出良好的稳定性。本发明还涉及所述晶体形式的依维莫司的制备方法、其药物组合物及其在制备药物中的应用。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.9±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和25.4±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司的X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.6±0.2°、9.9±0.2°、11.1±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、23.8±0.2°、25.4±0.2°和25.8±0.2°。
在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶体形式的依维莫司具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明晶体形式的依维莫司，熔点为158~160℃；对比现有技术CN1876657B制备的依维莫司的熔点为146~147℃，本发明晶体形式的依维莫司热稳定性好。
根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，其含有前述任一项所述的晶体形式的依维莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
本发明的药物组合物可以适合口服、胃肠外给药、局部（例如皮肤）给药、眼、鼻或吸入（如肺）给药。优选为口服药物组合物，优选为不含水的药物组合物。
本发明的药物组合物可以含有另外的载体或助剂，例如润滑剂、崩解剂、表面活性剂、载体、稀释剂和调味剂等。其可以是液体形式，例如溶液、悬浮液或乳液例如微乳液，如在USP5,536,729
中所公开的形式;或者可以是固体形式，例如胶囊、片剂、糖衣丸、粉剂(包括微粒化或其它减小的颗粒)、固体分散体和颗粒剂等，例如W097/03654所记载的形式，这些文献内容在此引入作为参考;或者可以是半固体形式例如软膏、凝胶、乳液和糊剂。这些药物组合物优选适合口服给药的形式。优选是固体形式。
可以按照现有技术的方法制备本发明的药物组合物：在搅拌下，把本发明的依维莫司同另外的载体或助剂混合；这些成分可以粉碎或磨碎，如果需要，可以进行压制，例如压成片剂。
根据本发明的目的，本发明提供前述任一项所述晶体形式的依维莫司或其药物组合物在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供一种治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的前述任一项所述的晶体形式的依维莫司或其药物组合物。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶体形式的依维莫司的制备方法，包括以下步骤：从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶剂由C3～C5醚、C1~C4醇和水组成。
优选地，先将依维莫司在C3～C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶剂中结晶依维莫司。
所述C3～C5醚可以是甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃；优选地，所述C3～C5醚为乙醚或甲基叔丁基醚。
所述C1~C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇；优选地，所述C1~C4醇为乙醇或异丙醇。
优选地，所述溶剂由乙醚、乙醇和水组成。
更优选地，由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中，水的体积百分比为30%~80%，乙醚和乙醇的体积比为2:1～1:2，依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
优选地，该制备方法的操作温度为室温（约10℃~30℃）。
采用本领域的常规方法收集晶体形式的依维莫司，一般包括分离和干燥。所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部。所述干燥，采用本领域的常规方法例如鼓风干燥或减压干燥；干燥设备为鼓风烘箱或真空烘箱；干燥可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa；干燥温度为室温；干燥时间为10~72小时，优选为10~48小时。
本发明制备方法的起始原料依维莫司，可根据专利文献W094/09010公开的方法制备。
本发明晶体形式的依维莫司即使不含抗氧剂，在储存时也显示出增高的稳定性。例如：该晶体形式的依维莫司用铝箔包装、在50℃开口瓶中储存1周后，经高效液相色谱（HPLC）检测，其副产物和降解产物的总含量小于含0.2% BHT的现有技术样品，且该晶体形式的依维莫司的晶型未发生变化。此外，本发明晶体形式依维莫司的制备方法工序简便，可在室温下操作，适合产业化生产。
（四） 附图说明
图1是本发明晶体形式的依维莫司的XRPD图。
（五） 具体实施方式
参考以下实施例进一步说明本发明，而不是对本发明进行限制。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker
D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温下测试，将样品放在无反射板上。检测条件为：角度范围：3–40˚2θ，步长：0.02˚2θ，速度：0.2秒/步。
熔点数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal
Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖（除非特别说明）的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至200℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。本申请中，熔点是按起始温度来报告的。
如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
如无特别说明，实施例中的温度为室温。
实施例1
取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和300毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在2小时内滴入到1.0升水中，混合物冷却到-10℃并保持搅拌2小时，之后在-10℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥24 小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
其XRPD图见图1。
其熔点为158~160℃。
实施例2
取100g依维莫司溶解于200毫升无水乙醇和400毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在1.5小时内滴入到400毫升水中，混合物冷却到-15℃并保持搅拌2小时，之后在-15℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥24 小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
实施例3
取100g依维莫司溶解于500毫升无水乙醇和250毫升乙醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在2小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-10℃并保持搅拌2小时，之后在-10℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥24 小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
实施例4
取125g依维莫司溶解于250毫升无水乙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在1小时内滴入到2.0升水中，混合物冷却到-15℃并保持搅拌3小时，之后在-15℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥24 小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
实施例5
取125g依维莫司溶解于250毫升无水异丙醇和250毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在1小时内滴入到2.0升水中，混合物冷却到-15℃并保持搅拌3小时，之后在-15℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥24 小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
实施例6
所述C3～C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为甲醇。
其他与实施例1相同。
实施例7
所述C3～C5醚为甲基丙基醚，所述C1~C4醇为正丙醇。
其他与实施例2相同。
实施例8
所述C3～C5醚为甲基异丙基醚，所述C1~C4醇为正丁醇。
其他与实施例3相同。
实施例9
所述C3～C5醚为甲基叔丁基醚，所述C1~C4醇为仲丁醇。
其他与实施例4相同。
实施例10
所述C3～C5醚为四氢呋喃，所述C1~C4醇为异丁醇。
其他与实施例5相同。
实施例11
所述C3～C5醚为甲基乙基醚，所述C1~C4醇为异丁醇。
其他与实施例5相同。
实施例12
取100g依维莫司溶解于500毫升无水甲醇和500毫升甲基叔丁基醚中形成溶液，将该溶液在搅拌下在0.4小时内滴入到320毫升水中，混合物冷却到-10℃并保持搅拌0.5小时，之后在-10℃减压除去乙醚，搅拌过夜，过滤，真空(lmmHg)干燥8小时，得到本发明晶体形式的依维莫司。
实施例2~12制备的样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图和熔点，说明实施例2~12样品和实施例1 样品是相同的晶型。
测试例
根据专利文献CN1876657B实施例2的方法，制备得到现有技术的依维莫司样品，其中含0.2% （w/w）的BHT。
取现有技术的依维莫司样品（含0.2% BHT）、本发明实施例1晶体形式的依维莫司的样品（不含抗氧剂），分别用铝箔包装，置于50℃开口瓶中，储存1周后，检测样品中副产物和降解产物的总含量，结果见表1。
表1 副产物和降解产物的总含量对比表
表1结果显示：经50℃储存1周后，本发明晶体形式的依维莫司中副产物和降解产物的总含量小于含0.2%
BHT的现有技术样品。说明本发明晶体形式的依维莫司稳定性好，即使不含抗氧剂、在高温储存时也显示出增高的稳定性。
Claims (10)
1.一种晶体形式的依维莫司，其特征在于：其结构为
。
2.根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.9±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和25.4±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其X-射线粉末衍射图在以下2θ角度处具有特征峰：4.8±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、9.6±0.2°、9.9±0.2°、11.1±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、23.8±0.2°、25.4±0.2°和25.8±0.2°。
4.根据权利要求1或2或3所述的晶体形式的依维莫司，其特征在于：其熔点为158~160℃。
5.一种药物组合物，其特征在于：其含有权利要求1~4中任一项所述晶体形式的依维莫司，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
6.权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司或权利要求5所述药物组合物，其特征在于：在制备用于治疗急性或慢性异体或异种移植排斥、自身免疫性疾病或炎症、哮喘、增生性疾病或超增生性血管疾病的药物中的用途。
7.权利要求1~4中任一项所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:从溶剂中结晶依维莫司，然后收集得到所述晶体形式的依维莫司，其中所述溶剂由C3～C5醚、C1~C4醇和水组成。
8.根据权利要求7所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：先将依维莫司在C3～C5醚和C1~C4醇中形成的溶液滴加至水中，再从溶剂中结晶依维莫司。
9.根据权利要求7或8所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述C3～C5醚为甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃，所述C1~C4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和异丁醇。
10.根据权利要求9所述的晶体形式的依维莫司的制备方法，其特征在于：所述溶剂由乙醚、乙醇和水组成，所述由乙醚、乙醇和水组成的溶剂中水的体积百分比为30%~80%，乙醚和乙醇的体积比为2:1～1:2，依维莫司在乙醚和乙醇中形成的溶液浓度为50g/L~200g/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510300174.4A CN104892632B (zh) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510300174.4A CN104892632B (zh) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104892632A true CN104892632A (zh) | 2015-09-09 |
| CN104892632B CN104892632B (zh) | 2017-12-26 |
Family
ID=54025645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510300174.4A Active CN104892632B (zh) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104892632B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440990B1 (en) * | 1992-10-09 | 2002-08-27 | Novartis Ag | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
| CN1374872A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-10-16 | 诺瓦提斯公司 | 大环内酯的稳定化 |
| CN1856500A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-11-01 | 特瓦药厂私人有限公司 | 纯化大环内酯类化合物的方法 |
| US20070078258A1 (en) * | 1995-03-29 | 2007-04-05 | Peter Fuenfschilling | Purification process |
| CN101257903A (zh) * | 2005-05-27 | 2008-09-03 | 拜耳医药保健股份公司 | 用于癌症治疗的包括二芳基脲化合物和PI3、AKT激酶或mTOR抑制剂(雷帕霉素类)的组合治疗 |
| CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
| CN102174053A (zh) * | 2011-03-09 | 2011-09-07 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| CN102464669A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
| CN102464668A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 雷帕霉素或其衍生物的制备色谱纯化方法 |
| CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN103360411A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-10-23 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
-
2015
- 2015-06-03 CN CN201510300174.4A patent/CN104892632B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440990B1 (en) * | 1992-10-09 | 2002-08-27 | Novartis Ag | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
| US20070078258A1 (en) * | 1995-03-29 | 2007-04-05 | Peter Fuenfschilling | Purification process |
| CN1374872A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-10-16 | 诺瓦提斯公司 | 大环内酯的稳定化 |
| CN1856500A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-11-01 | 特瓦药厂私人有限公司 | 纯化大环内酯类化合物的方法 |
| CN101257903A (zh) * | 2005-05-27 | 2008-09-03 | 拜耳医药保健股份公司 | 用于癌症治疗的包括二芳基脲化合物和PI3、AKT激酶或mTOR抑制剂(雷帕霉素类)的组合治疗 |
| CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
| CN102464669A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 无定形依维莫司及其制备方法 |
| CN102464668A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 雷帕霉素或其衍生物的制备色谱纯化方法 |
| CN102174053A (zh) * | 2011-03-09 | 2011-09-07 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN103360411A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-10-23 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104892632B (zh) | 2017-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103641822B (zh) | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 | |
| CN101255180B (zh) | 二苯乙烯苷衍生物 | |
| CN103159769B (zh) | 一种多索茶碱化合物及其药物组合物 | |
| EP3150623B1 (en) | Solvate of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof | |
| CN105481952B (zh) | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2007094548A2 (en) | Berberrubine derivatives having antifungal activities | |
| CN104761492A (zh) | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 | |
| CN105985394B (zh) | 一种索非布韦新晶型及其制备方法 | |
| CN104892632A (zh) | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 | |
| CN101445499B (zh) | 一种二萜类抗肿瘤化合物及其制备方法 | |
| CN103044364B (zh) | 一种卡巴他赛无定形晶及其制备方法 | |
| CN102643255A (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN108926553A (zh) | 一种黄酮类化合物在制备拓扑异构酶i抑制剂中的应用 | |
| CN102757442B (zh) | 硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN103145722B (zh) | 一种高速逆流色谱分离提纯埃博霉素的方法 | |
| CN102977101A (zh) | 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途 | |
| CN103613600A (zh) | 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP6437004B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の結晶粉末およびその製造方法と使用 | |
| CN104844681B (zh) | 一种l晶型依普利酮的精制方法 | |
| CN103113210A (zh) | 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法 | |
| CN109897034A (zh) | 一种高纯度晶型a帕布昔利布及其制备方法和药物组合物 | |
| CN102351767B (zh) | 一种前列地尔化合物及其制法 | |
| CN110437192B (zh) | 一种提取自Spongia属海绵的化合物、组合物、制备方法及其用途 | |
| CN104861043B (zh) | 一种环肽类化合物的组合物及其制备方法和用途 | |
| CN103897003B (zh) | 非达霉素晶型ii及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20210707 Granted publication date: 20171226 |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20240707 Granted publication date: 20171226 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent |