CN102977101A - 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明的多尼培南一水合物的X-射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为6.40、10.84、11.20、12.98、14.92、15.22、15.82、16.58、17.42、18.00、19.60、20.60、21.00、22.12、23.06、23.36、23.82、24.42、25.32、26.00、27.90、28.16、28.90、31.62、34.10、和34.84。本发明的多尼培南一水合物具有稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术
多尼培南是一种碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点，并且具有较低的肾毒性及中枢神经系统副作用(如惊厥)发生率。其注射剂用于治疗复杂性尿路感染、呼吸道感染、严重医院内感染如金黄色葡萄球菌感染、下泌尿道感染或肾盂肾炎等。多尼培南的化学名为(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫代]-1-氮杂双环[[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，其结构式如下：
中国专利ZL 95193672.7公开了多尼培南I型结晶和II型结晶，其X射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为：I型：特征衍射角度(2θ)＝7.32、14.72、16.62、20.42、21.10、22.18、23.88和29.76(度)。II型：特征衍射角度(2θ)＝6.06、12.20、14.56、17.00、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88和30.12(度)。
中国专利ZL 01810309.X公开了多尼培南III型结晶(多尼培南二水合物)和IV(多尼培南一水合物)型结晶，其X射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为：III型：特征衍射角度(2θ)＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56和25.80(度)。IV型：特征衍射角度(2θ)＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22和29.98(度)。
中国专利ZL 200610028746.9公开了多尼培南V型结晶和VI型结晶，此两种晶型均为多尼培南1.5水合物，其X射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为：V型：特征衍射角度(2θ)＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87(度)。VI型：特征衍射角度(2θ)＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08(度)。
在上述各种晶型中，I、II、III型稳定性不好，IV型稳定性较好，但是IV型必须由III型结晶干燥获得，V、VI型也具有较好稳定性，但其制备工艺繁复且均为1.5水合物。所以，目前尚需要发现新的多尼培南晶型，并且该新晶型具有易于制备、稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的多尼培南水合物晶型，该新晶型具有稳定性好、室温能够较长时间保存、易溶解于水的特点。具体地说，本发明提供一种新的多尼培南一水合物晶型(以下称为VII型晶型)以及该种新晶型的制备方法。
本发明通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种新的多尼培南一水合物，其为一种新的多尼培南一水合物晶型(本发明中称为多尼培南一水合物VII型晶型，简称为“VII型晶型”)。本发明人还惊奇地发现，该多尼培南一水合物具有稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水的优点。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种多尼培南一水合物，其X-射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为6.40、10.84、11.20、12.98、14.92、15.22、15.82、16.58、17.42、18.00、19.60、20.60、21.00、22.12、23.06、23.36、23.82、24.42、25.32、26.00、27.90、28.16、28.90、31.62、34.10、和34.84。具体地，X-射线粉末衍射测定条件是：CuKα线，1.54(单色器)、管电压40KV、管电流25mA。
根据本发明任一项所述的多尼培南一水合物，其具有如附图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
在已经公开的多尼培南晶型中，只有IV型晶型为多尼培南一水合物结晶。本发明所提供的多尼培南一水合物VII型结晶其X-射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)主峰与IV型结晶的主峰具有显著的区别。一般地，用X-射线衍射测定晶型时，由于测定的仪器或测定条件的原因，2θ值有时会有±0.1～±0.2的误差。因此，在确定晶体的晶型时，应该将此误差考虑在内。即便将此误差考虑在内，本发明所提供的多尼培南一水合物VI I型结晶与已经公开的多尼培南一水合物IV型晶型X射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)主峰也具有显著的区别。因此，采用X射线粉末衍射可以完全区别这两种多尼培南一水合物晶型。
使用热失重分析(TG)，测定了本发明所提供的多尼培南一水合物VII型晶型的含水率，测定值为4.3304％(详细结果见附图2)，一水合物的理论含水率为4.2806％，说明本发明所提供的为多尼培南一水合物。因此，多尼培南一水合物VII型晶型的分子结构可以以下式来描述：
如附图2中的TG谱所示，本发明提供的多尼培南一水合物VII型晶型在60℃以下是稳定的。当温度高于85℃时，开始失去结晶水，到大约140℃时，结晶水完全失去。
对本发明提供的多尼培南一水合物VII型晶型进行了示差扫描量热分析(DSC)。如附图2所示，失去结晶水的焓变为117.37焦耳/克；溶解焓变为72.36焦耳/克，峰高温度为182.04℃。
本发明对提供的多尼培南一水合物VII型结晶室温存放十一个月后，再次进行了X射线粉末衍射测定。从附图3所示的X-射线粉末衍射图谱可以看到，与附图1所示的X-射线粉末衍射图谱相比，VII型结晶存放十一个月后，除了峰的强度有所变化外，特征衍射角度(2θ)主峰的位置没有变化，连同TG谱所示的结果，说明该晶型是稳定的。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明中任一项所述的多尼培南一水合物；可选地，其还包含药学上可接受的载体或辅料。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其为固体制剂或注射制剂。具体地，所述固体制剂为口服制剂或粉末填充剂。
本发明的再一方面涉及本发明的多尼培南一水合物的制备方法，包括下述步骤：
将多尼培南、或者多尼培南水合物、或者纯度为85％以上多尼培南粗品溶解于水中；然后采用梯度冷却并分三步加入与水等体积的有机溶剂的方法析出结晶。
具体地，所述的制备方法，包括下述步骤：
1)将多尼培南、或者多尼培南水合物、或者纯度为85％以上多尼培南粗品在50℃以下溶解于水中，其中对于多尼培南粗品需要加入活性碳脱色，过滤得到多尼培南室温下的过饱和溶液；
2)将步骤1)中得到的过饱和溶液在室温下静置，待溶液转变为浑浊液后冷却到5℃，并进行搅拌；待浑浊液逐渐变清并有晶体析出时，向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，然后将混合液降温到0℃并在此温度下搅拌2小时，然后再向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，之后将混合液降温到-5℃并在此温度下搅拌2小时，然后再向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，然后降温到-15℃，同时搅拌12小时，得到混合液；
3)在步骤2)中所得混合液的温度没有上升到室温之前，将析出的晶体过滤，以冷却到0℃的水和有机溶剂的混合液洗涤晶体至少1次，其中水和有机溶剂的体积比为1∶3；
4)将步骤3)中所得的晶体减压干燥即得，其中，温度控制在50℃以下，压力控制在5-10mmHg，干燥时间为12小时。
具体地，步骤2)和3)中的所述有机溶剂独立地选自丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇和乙腈中的一种或多种；优选为丙酮和/或异丙醇。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的多尼培南一水合物或者本发明任一项所述的药物组合物在制备抗感染药物中的用途。具体地，所述感染为革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌感染。具体地，所述感染为多种细菌引起的复杂性腹腔内感染或多种细菌引起的复杂性泌尿道感染；更具体地，所述多种细菌引起的复杂性腹腔内感染为腹膜炎、腹腔内脓疡、胆囊炎、或胆管炎；所述多种细菌引起的复杂性泌尿道感染为复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、急性或慢性前列腺炎、副睾丸炎、子宫内感染、或子宫附件炎。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防感染的方法，包括给予有效量的本发明任一项所述的多尼培南一水合物或者本发明任一项所述的药物组合物的步骤。具体地，所述感染为革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌感染。具体地，所述感染为多种细菌引起的复杂性腹腔内感染或多种细菌引起的复杂性泌尿道感染；更具体地，所述多种细菌引起的复杂性腹腔内感染为腹膜炎、腹腔内脓疡、胆囊炎、或胆管炎；所述多种细菌引起的复杂性泌尿道感染为复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、急性或慢性前列腺炎、副睾丸炎、子宫内感染、或子宫附件炎。
在本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。也可以例如参照现有的多尼培南或其制剂的给药剂量进行给药。
发明的有益效果
本发明的多尼培南一水合物具有稳定性好、室温下能够较长时间保存、易溶解于水等优点。
附图说明
图1：多尼培南一水合物VII型晶型X射线粉末衍射图谱。
图2：多尼培南一水合物VII型晶型热失重分析(TG)和示差扫描量热分析(DSC)。
图3：多尼培南一水合物VII型晶型室温存放十一个月后的X射线粉末衍射图谱。
图4：多尼培南一水合物VII型晶型刚制备时的纯度测试结果。
图5：多尼培南一水合物VII型晶型室温放置12个月之后的纯度测试结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：多尼培南一水合物新晶型的制备(1)
将多尼培南粗品(按照Organic Process Research & Development2003，7，649-654以及0rganic Process Research & Development2006，10，829-832所公布方法合成)10.0克(纯度为85％以上)在50℃以下溶解于50毫升水中，并加入活性碳脱色，过滤得到多尼培南室温下的过饱和溶液。将此过饱和溶液在室温下静置，待溶液转变为浑浊液后冷却到5℃，并进行搅拌。此时浑浊液逐渐变清并有晶体析出，此时向此溶液中滴入50毫升丙酮，滴加完后，将混合液降温到0℃，在此温度下搅拌2小时后再向此溶液中滴入50毫升丙酮，滴加完后，将混合液降温到-5℃，在此温度下搅拌2小时后再向此溶液中滴入50毫升丙酮，滴加完后，将混合液降温到-15℃，搅拌12小时。
在上述混合液的温度没有上升到室温之前将析出的晶体过滤，以冷却到0℃的水和丙酮的混合液(水和丙酮的体积比为1∶3)洗涤晶体三次。
将所得的晶体减压干燥，温度控制在50℃以下，压力控制在5-10mmHg，干燥时间为12小时，即可得到本发明所述的多尼培南一水合物VII型晶型7.5克。
实施例2：多尼培南一水合物新晶型的制备(2)
将多尼培南粗品(按照Organic Process Research & Development2003，7，649-654以及Organic Process Research & Development2006，10，829-832所公布方法合成)10.0克(纯度为85％以上)在50℃以下溶解于50毫升水中，并加入活性碳脱色，过滤得到多尼培南室温下的过饱和溶液。将此过饱和溶液在室温下静置，待溶液转变为浑浊液后冷却到5℃，并进行搅拌。此时浑浊液逐渐变清并有晶体析出，此时向此溶液中滴入50毫升异丙醇，滴加完后，将混合液降温到0℃，在此温度下搅拌2小时后再向此溶液中滴入50毫升异丙醇，滴加完后，将混合液降温到-5℃，在此温度下搅拌2小时后再向此溶液中滴入50毫升异丙醇，滴加完后，将混合液降温到-15℃，搅拌12小时。
在上述混合液的温度没有上升到室温之前将析出的晶体过滤，以冷却到0℃的水和异丙醇的混合液(水和异丙醇的体积比为1∶3)洗涤晶体三次。
将所得的晶体减压干燥，温度控制在50℃以下，压力控制在5-10mmHg，干燥时间为12小时，即可得到本发明所述的多尼培南一水合物VII型晶型8.0克。
称量上述晶体1.00克，加入生理盐水50毫升当中，常温下震摇可迅速溶解，形成澄清溶液。
实施例3：X-射线粉末衍射实验
样品：实施例2制备的多尼培南一水合物VII型晶型。
仪器：Rigaku D/MAX 200。
实验步骤：按照仪器说明书进行。
实验条件：CuKα线，1.54(单色器)、管电压40KV、管电流25mA。
实验结果：
如图1所示，X-射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为6.40、10.84、11.20、12.98、14.92、15.22、15.82、16.58、17.42、18.00、19.60、20.60、21.00、22.12、23.06、23.36、23.82、24.42、25.32、26.00、27.90、28.16、28.90、31.62、34.10、和34.84。
实施例4：热失重分析(TG)实验
样品：实施例2制备的多尼培南一水合物VII型晶型。
仪器：Duport 1090B。
实验步骤：按照仪器说明书进行。
实验结果：
如图2所示，含水率，测定值为4.3304％，一水合物的理论含水率为4.2806％，说明本发明所提供的为多尼培南一水合物。
如附图2中的TG谱所示，本发明提供的多尼培南一水合物VII型晶型在60℃以下是稳定的。当温度高于85℃时，开始失去结晶水，到大约140℃时，结晶水完全失去。失去结晶水的焓变为117.37焦耳/克；溶解焓变为72.36焦耳/克，峰高温度为182.04℃。
实施例5：稳定性实验(1)样品：实施例2制备的多尼培南一水合物VII型晶型(室温存放11个月)。
实验方法：X-射线粉末衍射测定。具体步骤同实施例3。
实验结果：
如图3所示，与图1所示的X-射线粉末衍射图谱相比，VII型结晶存放十一个月后，除了峰的强度有所变化外，特征衍射角度(2θ)主峰的位置没有变化，连同TG谱所示的结果，说明该晶型是稳定的。
实施例5：稳定性实验(2)
样品：实施例2制备的多尼培南一水合物VII型晶型(刚制备的和室温存放12个月的)。
实验方法：HPLC。
实验条件/参数：色谱柱为Zorbax SB-C18，4.6x 250mm 5μm；流动相为水∶甲醇(90∶10)，加入三乙胺0.3％，以磷酸调节PH5.0；流速为1.5mL/min；检测波长为220nM；柱温为30℃；进样量20μL。
实验结果：
如图4-5所示。
图4为多尼培南一水合物VII型晶型刚制备时的纯度测试结果，图5为室温放置12个月之后的纯度测试结果。
结果显示，多尼培南一水合物VII型晶型的纯度没有变化。
实施例6：注射剂的制备
取本发明制备的(例如实施例2制备)多尼培南一水合物VII型晶型粉末，采用粉针剂制备工艺，将其制成注射用粉针，每一个制剂包装的装量分别是250mg，500mg，750mg和1000mg。使用时可以不需要加入其它药用辅料或助剂，只需要在以注射用蒸馏水溶解即可。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种多尼培南一水合物，其X-射线粉末衍射特征衍射角度(2θ)峰为6.40、10.84、11.20、12.98、14.92、15.22、15.82、16.58、17.42、18.00、19.60、20.60、21.00、22.12、23.06、23.36、23.82、24.42、25.32、26.00、27.90、28.16、28.90、31.62、34.10、和34.84。
2.根据权利要求1所述的多尼培南一水合物，其中，X-射线粉末衍射测定条件是：CuKα线，1.54(单色器)、管电压40KV、管电流25mA。
3.根据权利要求1或2所述的多尼培南一水合物，其具有如附图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的多尼培南一水合物；可选地，其还包含药学上可接受的载体或辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其为固体制剂或注射制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述固体制剂为口服制剂或粉末填充剂。
7.权利要求1至3中任一项所述的多尼培南一水合物的制备方法，包括下述步骤：
将多尼培南、或者多尼培南水合物、或者纯度为85％以上多尼培南粗品溶解于水中；然后采用梯度冷却并分三步加入与水等体积的有机溶剂的方法析出结晶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，包括下述步骤：
1)将多尼培南、或者多尼培南水合物、或者纯度为85％以上多尼培南粗品在50℃以下溶解于水中，其中对于多尼培南粗品需要加入活性碳脱色，过滤得到多尼培南室温下的过饱和溶液；
2)将步骤1)中得到的过饱和溶液在室温下静置，待溶液转变为浑浊液后冷却到5℃，并进行搅拌；待浑浊液逐渐变清并有晶体析出时，向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，然后将混合液降温到0℃并在此温度下搅拌2小时，然后再向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，之后将混合液降温到-5℃并在此温度下搅拌2小时，然后再向此溶液中滴入与原水溶液相同体积的有机溶剂，然后降温到-15℃，同时搅拌12小时，得到混合液；
3)在步骤2)中所得混合液的温度没有上升到室温之前，将析出的晶体过滤，以冷却到0℃的水和有机溶剂的混合液洗涤晶体至少1次，其中水和有机溶剂的体积比为1∶3；
4)将步骤3)中所得的晶体减压干燥即得，其中，温度控制在50℃以下，压力控制在5-10mmHg，干燥时间为12小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤2)和3)中的所述有机溶剂独立地选自丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇和乙腈中的一种或多种；优选为丙酮和/或异丙醇。
10.权利要求1至3中任一项所述的多尼培南一水合物或者权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在制备抗感染药物中的用途；具体地，所述感染为革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌感染；具体地，所述感染为多种细菌引起的复杂性腹腔内感染或多种细菌引起的复杂性泌尿道感染；更具体地，所述多种细菌引起的复杂性腹腔内感染为腹膜炎、腹腔内脓疡、胆囊炎、或胆管炎；所述多种细菌引起的复杂性泌尿道感染为复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、急性或慢性前列腺炎、副睾丸炎、子宫内感染、或子宫附件炎。
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| NISHINO,YUTAKA等: "Practical Large-Scale Synthesis of Doripenem: A Novel 1β-Methylcarbapenem Antibiotic", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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