CN102875531B - 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法。该无水晶型在使用辐射源为Cu-Kα1的粉末X射线衍射光谱中,在衍射角2θ=7.66,11.23,13.18,13.68,15.28,15.58,17.44,18.43,18.64,20.19,21.10,21.84,22.70,22.88,23.23,24.20,25.45,26.26,27.04,27.46,28.81,30.20,30.56,30.97,31.32,31.62,32.61,33.48,34.42,36.36,37.38,37.92和39.35度处有峰;2θ值误差范围为±0.3。该制备方法包括如下步骤:在加热条件下,将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中,加入二乙胺混合均匀,之后在30~45℃的条件下加入反溶剂至昙点,然后冷却析晶,分离所得晶体即可。该无水晶型理化性质优良、稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发,1992年在日本上市。它是继奥美拉唑之后,第二个上市的质子泵抑制剂。相比奥美拉唑,由于引入了氟原子,兰索拉唑的热力学和氧化稳定性增加,而且大大改善了生物活性。
兰索拉唑的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑,其结构上的硫原子是手性中心,因此具有两个光学异构体。其右旋体(即R-(+)-兰索拉唑)的化学结构如下:
对于市售的兰索拉唑的消旋体,临床报道的副作用主要有头痛、腹泻、恶心等,长时间服用也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。而对于(R)-兰索拉唑,口服时比消旋体更易于被吸收,更迅速的发挥作用,在体内具有更高的Cmax(血药峰浓度)和更大的AUC(血浆药物浓度-时间曲线下面积),不仅药效明显优于其消旋体,且毒副作用也较小。因此(R)-兰索拉唑作为活性药物具有良好的临床应用价值。
但是,(R)-兰索拉唑对水分敏感,在空气中放置极易吸收水分。经本发明人实验表明,(R)-兰索拉唑在5%-10%的相对湿度时,迅速吸收约3.5%的水分,变为一水合物;相对湿度在40-45%时,又迅速吸收水分(约增重7.3%),变成1.5水合物。(R)-兰索拉唑吸湿后容易变色、失去稳定性和分解,不利于进一步实验的进行。例如,本发明人曾试图制备(R)-兰索拉唑的多晶型,但由于微量水分的存在,实验发现(R)-兰索拉唑在所有有机溶剂中均不稳定,室温放置过夜后溶液变为红色、褐色或黑色,表明(R)-兰索拉唑发生了严重降解。因此,有必要制备(R)-兰索拉唑的无水晶型,但现有文献中尚未见有关制备(R)-兰索拉唑无水晶型的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对(R)-兰索拉唑吸湿性强、含水量较高、在有机溶剂中不稳定,使得(R)-兰索拉唑容易降解,增大后续实验操作的难度,不易得到高稳定性产品的缺陷,而提供一种理化性质优良、稳定性高的(R)-兰索拉唑的无水晶型及其制备方法。
本发明人在研发(R)-兰索拉唑的无水晶型的制备过程中发现,采用直接将含有微量水分的(R)-兰索拉唑加入有机溶剂中,再析出(R)-兰索拉唑以除去水分的方法时,由于水分的存在加速了(R)-兰索拉唑的降解,因此,(R)-兰索拉唑溶液容易变色。本发明人曾尝试选择能满足下述条件的各种试剂加入溶剂体系中,以期望获得(R)-兰索拉唑的无水晶型:一是能够稳定(R)-兰索拉唑,避免在制备过程中药物降解;二是不与(R)-兰索拉唑发生相互作用,便于两者进行分离、纯化;三是能够溶解于有机溶剂,从而能够被洗涤除净;四是(R)-兰索拉唑在该溶液体系中可以沉淀析出,从而得到无水晶型。但尝试采用多种试剂,例如大多数药学上常用的碱性物质,都只能得到胶状物、油状物或无定形物等形态的(R)-兰索拉唑,无法析出固体晶型物质。经大量实验意外发现,若加入二乙胺,且特别控制加入反溶剂时的条件,则可避免(R)-兰索拉唑的降解,稳定制备过程,获得理化性质良好的(R)-兰索拉唑的无水晶型。
因此,本发明涉及下述技术方案:
本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型,其在使用辐射源为Cu-Kα1的粉末X射线衍射光谱中,在衍射角2θ=7.66,11.23,13.18,13.68,15.28,15.58,17.44,18.43,18.64,20.19,21.10,21.84,22.70,22.88,23.23,24.20,25.45,26.26,27.04,27.46,28.81,30.20,30.56,30.97,31.32,31.62,32.61,33.48,34.42,36.36,37.38,37.92和39.35度处有峰;2θ值误差范围为±0.3,较佳的为±0.2。
本发明还涉及上述(R)-兰索拉唑无水晶型的制备方法,其包括如下步骤:在加热条件下,将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中,加入二乙胺混合均匀,之后在30~45℃的条件下加入反溶剂至昙点,然后冷却析晶,分离所得晶体即可。
其中,所述的(R)-兰索拉唑可按现有方法制备,如文献CN1355798A。
其中,所述的加热条件为加热至高于环境温度,能使(R)-兰索拉唑完全溶解于有机溶剂为准,优选加热至20℃~80℃,更优选40℃~70℃,最优选40℃~60℃。
其中,所述的有机溶剂为能溶解(R)-兰索拉唑的有机溶剂,一般为C3~C6的酯类溶剂,优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。所述的有机溶剂的量以能溶解(R)-兰索拉唑为准,一般浓度为30-500mg/ml。
其中,所述的二乙胺的用量以能稳定(R)-兰索拉唑无水晶型为准,一般为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1~10倍,较佳的为1~5倍,更佳的为1~2倍。所述的加入二乙胺混合均匀的温度一般为20℃~80℃,更优选40℃~70℃,最优选40℃~60℃。所述的混合可采用本领域常用方法,如涡旋、磁力搅拌或震荡等。所述的混合的时间一般为5-40min,优选20~30分钟。
其中,所述的反溶剂为能与溶解(R)-兰索拉唑的有机溶剂混溶、且可使(R)-兰索拉唑析出的溶剂,优选饱和C5~C10烷烃类有机溶剂和/或醚类C2~C8有机溶剂,更优选正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、二异丙基醚和乙醚中的一种或多种。所述的反溶剂的用量以至昙点为准。所述的昙点是指溶液体系由澄明变混浊的转变点。所述的加入反溶剂的温度为30℃~45℃,优选35℃~45℃。
其中,所述的冷却以使得(R)-兰索拉唑无水晶型析出为准,一般冷却至室温即可。本发明中,所述的室温指环境温度,采用药典对“室温”的规定一般为10~30℃。冷却的速度以1~20℃/h为宜,较佳的为1~10℃/h,其中,冷却速度快可加快析晶时间,但形成的晶体粒径小,慢速冷却有利于晶体长大,形成完美的晶格。
本发明的方法中,各步骤较佳的在搅拌条件下进行,其中,冷却析晶较佳的搅拌可以使容器中上下部分的溶液保持温度均匀一致,有利于晶体的一致性。
(R)-兰索拉唑无水晶型析出后,可按本领域常规方法进行分离,一般为过滤、洗涤并干燥。所述的干燥可采用本领域常规方法,如常压干燥或减压干燥等。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明首次成功制得(R)-兰索拉唑无水晶型,其具有优良的理化性质、稳定性高,可用于制备(R)-兰索拉唑的新晶型或盐型,也可与药学上可接受的各种辅料制备成各种剂型(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、散剂或注射剂等)的药物组合物。本发明的制备方法操作简单方便,适合工业化生产。
附图说明
图1为效果实施例1(R)-兰索拉唑无水晶型的XRD图。
图2为效果实施例1(R)-兰索拉唑原料的XRD图。
图3为效果实施例2(R)-兰索拉唑无水晶型的差动热分析(DSC)图。
图4为效果实施例2(R)-兰索拉唑原料的差动热分析(DSC)图。
图5为效果实施例3(R)-兰索拉唑无水晶型的热重分析(TGA)图。
图6为效果实施例3(R)-兰索拉唑原料的热重分析(TGA)图。
图7为效果实施例4(R)-兰索拉唑无水晶型的偏振光显微镜图。
图8为效果实施例4(R)-兰索拉唑原料的偏振光显微镜图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述实施例中,(R)-兰索拉唑可按照文献CN1355798A进行制备。
实施例1(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(100.0mg)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加热到70℃磁力搅拌下充分溶解,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(27.9uL)。磁力搅拌20min后,在40℃下缓缓加入反溶剂正庚烷4.64mL至昙点。在磁力搅拌下,以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正庚烷洗涤3次,然后将产品置于真空干燥箱中,40℃下减压干燥,从而得到最终产品。
实施例2(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸甲酯(3mL)中,加热到20℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.45um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于20℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(55.8uL)。磁力搅拌5min后,在30℃下缓缓加入反溶剂正己烷4.6mL至昙点。在磁力搅拌下,以4℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正己烷洗涤3次,然后将产品置于真空干燥箱中,40℃下减压干燥,从而得到最终产品。
实施例3(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸丙酯(3mL)中,加热到50℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.22um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于50℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入5倍量的二乙胺溶液(279.0uL)。磁力搅拌30min后,在45℃下缓缓加入反溶剂正戊烷4.6mL至昙点。在磁力搅拌下,以4℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正戊烷洗涤3次,然后将产品置于通风橱中,常压干燥,从而得到最终产品。
实施例4(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸丁酯(3mL)中,加热到80℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.8um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于80℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入10倍量的二乙胺溶液(558.0uL)。震荡20min后,在45℃下缓缓加入反溶剂正己烷4.6mL至昙点。在静置下,以4℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正己烷洗涤3次,然后将产品置于然后将产品置于通风橱中,常压干燥,从而得到最终产品。
实施例5(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸乙酯(3mL)中,加热到40℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.45um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于40℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入10倍量的二乙胺溶液(558.0uL)。磁力搅拌40min后,在38℃下缓缓加入反溶剂正辛烷4.6mL至昙点。在搅拌下,以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正辛烷洗涤3次,然后将产品置于然后将产品置于通风橱中,常压干燥,从而得到最终产品。
实施例6(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸丙酯(3mL)中,加热到60℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.45um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于45℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(55.8uL)。磁力搅拌20min后,在35℃下缓缓加入反溶剂二异丙基醚4.6mL至昙点。在磁力搅拌下,以1℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用二异丙基醚洗涤3次,然后将产品置于真空干燥箱中,40℃下减压干燥,从而得到最终产品。
实施例7(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(1000.0mg)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加热到60℃磁力搅拌下充分溶解,滤液置于40℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(279uL)。涡旋20min后,在38℃下缓缓加入反溶剂乙醚1.7mL至昙点。在磁力搅拌下,以4℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用乙醚洗涤3次,然后将产品置于真空干燥箱中,40℃下减压干燥,从而得到最终产品。
实施例8(R)-兰索拉唑无水晶型的制备
将(R)-兰索拉唑(30.0mg)溶于乙酸甲酯(1mL)中,加热到65℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.45um的微孔滤膜(尼龙膜)过滤,滤液置于50℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(9uL)。磁力搅拌20min后,在40℃下缓缓加入反溶剂正庚烷3.5mL至昙点。在磁力搅拌下,以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤,得到白色固体,用正庚烷洗涤3次,然后将产品置于真空干燥箱中,40℃下减压干燥,从而得到最终产品。
对比例1
将(R)-兰索拉唑(200.0mg)溶于乙酸乙酯(3mL)中,加热到60℃磁力搅拌下充分溶解,将样品溶液用0.45um的微孔滤膜过滤,滤液置于60℃加热台上,磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的二乙胺溶液(55.8uL)。磁力搅拌20min后,在60℃下缓缓加入反溶剂正庚烷5.8mL至昙点。在磁力搅拌下,以4℃/h的降温速度降低样品的温度至室温,在瓶底析出淡黄色油状物。无法得到产品。
效果实施例1X-射线粉末衍射法检测鉴定
1、样品:实施例1-8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型及(R)-兰索拉唑原料。
2、X-射线粉末衍射检测条件:X-射线源为Cu-Kα1(波长为);工作电压:40KV;工作电流强度:40mA;检测器:PSD检测器;扫描角度:4~40°(2-theta);步长值:0.05°;扫描速度:1秒/步长。
3、实验结果
实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型的XRD图谱如图1所示。由图1可见,(R)-兰索拉唑无水晶型的X射线衍射图的衍射峰的位置具有选自以下所述的数据:衍射角2θ=7.66,11.23,13.18,13.68,15.28,15.58,17.44,18.43,18.64,20.19,21.10,21.84,22.70,22.88,23.23,24.20,25.45,26.26,27.04,27.46,28.81,30.20,30.56,30.97,31.32,31.62,32.61,33.48,34.42,36.36,37.38,37.92和39.35。对应图中峰位数字标注如下表所示:
峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 |
1 | 7.66 | 13 | 22.70 | 25 | 31.32 |
2 | 11.23 | 14 | 22.88 | 26 | 31.62 |
3 | 13.18 | 15 | 23.23 | 27 | 32.61 |
4 | 13.68 | 16 | 24.20 | 28 | 33.48 |
5 | 15.28 | 17 | 25.45 | 29 | 34.42 |
6 | 15.58 | 18 | 26.26 | 30 | 36.36 |
7 | 17.44 | 19 | 27.04 | 31 | 37.38 |
8 | 18.43 | 20 | 27.46 | 32 | 37.92 |
9 | 18.64 | 21 | 28.81 | 33 | 39.35 |
10 | 20.19 | 22 | 30.20 | -- | -- |
11 | 21.10 | 23 | 30.56 | -- | -- |
12 | 21.84 | 24 | 30.97 | -- | -- |
(R)-兰索拉唑原料的XRD图谱如图2所示。由图2可见,(R)-兰索拉唑原料化合物的X射线衍射图的衍射峰的位置具有选自以下所述的数据:衍射角2θ=6.79,8.34,9.30,10.07,11.10,12.47,13.50,14.88,15.08,15.80,16.39,16.61,17.77,18.57,19.90,20.14,20.80,21.83,23.31,23.85,24.44,25.01,25.56,25.94,26.72,27.76,28.83,29.16,30.16,31.26,31.78,33.49,34.06,35.29,35.63,35.92,37.12,37.69,38.08和38.62。对应图中峰位数字标注如下表所示:
峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 | 峰位数字标注 | 2θ值 |
1 | 6.79 | 15 | 19.90 | 29 | 30.16 |
2 | 8.34 | 16 | 20.14 | 30 | 31.26 |
3 | 9.30 | 17 | 20.80 | 31 | 31.78 |
4 | 10.07 | 18 | 21.83 | 32 | 33.49 |
5 | 11.10 | 19 | 23.31 | 33 | 34.06 |
6 | 12.47 | 20 | 23.85 | 34 | 35.29 |
7 | 13.50 | 21 | 24.44 | 35 | 35.63 |
8 | 14.88 | 22 | 25.01 | 36 | 35.92 |
9 | 15.08 | 23 | 25.56 | 37 | 37.12 |
10 | 15.80 | 24 | 25.94 | 38 | 37.69 |
11 | 16.39 | 25 | 26.72 | 39 | 38.08 |
12 | 16.61 | 26 | 27.76 | 40 | 38.62 |
13 | 17.77 | 27 | 28.83 | -- | -- |
14 | 18.57 | 28 | 29.16 | -- | -- |
效果实施例2差动热分析法检测
1、样品:实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型及(R)-兰索拉唑原料化合物。
2、差示扫描量热(differential scanning calorimeter,DSC)检测条件是:升温速率为5℃/min;升温范围为25~350℃;氮气流速50mL/min。
3、实验结果
实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型的DSC图如图3所示。由图3可见,(R)-兰索拉唑无水晶型没有溶剂挥发峰,只有位于146.30℃的熔融降解峰。
(R)-兰索拉唑原料的DSC图如图4所示。由图4可见,(R)-兰索拉唑原料在80.40℃处有较大的吸热峰,为溶剂挥发的过程,在149.68℃处的峰为(R)-兰索拉唑的熔融降解峰。
由上对比可见,本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型在DSC中没有检测到溶剂挥发的吸热峰,具有明显优势。
效果实施例3热重分析法
1、样品:实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型及(R)-兰索拉唑原料。
2、热重分析(thermogravimetric analysis,TGA)检测条件:升温速率为5℃/min;升温范围为25~300℃;天平氮气流速40mL/min;样本氮气流速60mL/min。
3、实验结果
实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型的TGA曲线图如图5所示。由图5可见,(R)-兰索拉唑于146℃开始降解失重,之前没有检测到重量损失。
(R)-兰索拉唑原料的TGA图如图6所示。由图6可见,(R)-兰索拉唑原料在95.64℃时失去6.695%的重量,此时失去的为样品中的水分;在146.06℃时失去9.198%的重量,此时为降解失重。
由上对比可见,本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型在TGA中没有检测到溶剂挥发导致的失重,具有明显优势。
效果实施例4偏光显微镜法
1、样品:实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型及(R)-兰索拉唑原料。
2、偏光显微镜检测条件:目镜放大10倍,物镜放大20倍。
3、实验结果
实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型的偏振光显微镜图如图7所示。由图7可见,晶体具有明显双折射现象;其晶癖为不规则颗粒状;其粒径在10~60μm范围内。
(R)-兰索拉唑原料的偏振光显微镜图如图8所示。(R)-兰索拉唑原料具有双折射现象,其晶癖为针状;其粒径在10~200μm范围内。
由上对比文件,与(R)-兰索拉唑原料的针状晶体相比,本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型的颗粒状晶癖的流动性更好,利于制备药物制剂工艺的顺利进行。
效果实施例5(R)-兰索拉唑无水晶型在有机溶剂中的稳定性
1、样品:实施例1~8制备的(R)-兰索拉唑无水晶型及(R)-兰索拉唑原料。
2、实验方法:分别精确称取适量的各样品于实验小瓶中,加入适量的有机溶剂中(丙酮、88%丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、95%EtOH、异丙醇、乙酸异丙酯、甲乙酮、甲醇、四氢呋喃、二氧六环),目标浓度为300mg/mL,置于室温下平衡过夜,于第二天观察溶液的外观。
3、实验结果:记录于表1中。
表1为(R)-兰索拉唑原料在各种有机溶剂中放置过夜后的颜色变化
溶剂种类 | 颜色 |
丙酮 | 红褐色 |
88%丙酮 | 黄褐色 |
乙腈 | 红褐色 |
氯仿 | 红褐色 |
乙酸乙酯 | 黄色 |
乙醇 | 红褐色 |
95%EtOH | 褐色 |
异丙醇 | 红褐色 |
乙酸异丙酯 | 红褐色 |
甲乙酮 | 深紫红色 |
甲醇 | 红褐色 |
四氢呋喃 | 红褐色 |
二氧六环 | 红褐色 |
结果表明:本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型在有机溶剂中放置过夜后仍为无色透明溶液,而(R)-兰索拉唑原料在有机溶剂中放置过夜后,溶液均明显变色。由此可见,本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型在有机溶剂中稳定性良好,具有明显优势。
Claims (14)
1.一种(R)-兰索拉唑无水晶型的制备方法,其特征在于:其包括如下步骤:在加热条件下,将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中,加入二乙胺混合均匀,之后在30~45℃的条件下加入反溶剂至昙点,然后冷却析晶,分离所得晶体即可;所述的有机溶剂为C3~C6的酯类溶剂;所述的C3~C6的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种;所述的反溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、二异丙基醚和乙醚中的一种或多种;所述的昙点是指溶液体系由澄明变混浊的转变点;所述的(R)-兰索拉唑无水晶型在使用辐射源为Cu-Kα1的粉末X射线衍射光谱中,在衍射角2θ=7.66,11.23,13.18,13.68,15.28,15.58,17.44,18.43,18.64,20.19,21.10,21.84,22.70,22.88,23.23,24.20,25.45,26.26,27.04,27.46,28.81,30.20,30.56,30.97,31.32,31.62,32.61,33.48,34.42,36.36,37.38,37.92和39.35度处有峰;2θ值误差范围为±0.3。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的(R)-兰索拉唑无水晶型中,所述的2θ值误差范围为±0.2。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的加热条件为加热至20℃~80℃。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的加热条件为加热至40℃~70℃。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的加热条件为加热至40℃~60℃。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂的量以能溶解(R)-兰索拉唑为准,所述的(R)-兰索拉唑在所述的有机溶剂中的浓度为30-500mg/mL。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的二乙胺的用量为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1~10倍;所述的加入二乙胺混合均匀的温度为20℃~80℃;所述的混合采用涡旋、磁力搅拌或震荡;所述的混合的时间为5-40min。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的二乙胺的用量为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1~5倍;所述的加入二乙胺混合均匀的温度为40℃~70℃;所述的混合的时间为20~30分钟。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述的二乙胺的用量为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1~2倍;所述的加入二乙胺混合均匀的温度为40℃~60℃。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的加入反溶剂的温度为35℃~45℃。
11.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的冷却为冷却至室温;所述的冷却的速度为1~20℃/h。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:所述的冷却的速度为1~10℃/h。
13.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的加热条件、所述的将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中、所述的加入二乙胺混合、所述的加入反溶剂至昙点以及所述的冷却析晶各步骤在搅拌条件下进行。
14.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的(R)-兰索拉唑无水晶型析出后过滤、洗涤并干燥;所述的干燥采用常压干燥或减压干燥。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749182A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-05-31 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
CN106866631A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型及制备方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664889B (zh) * | 2013-12-19 | 2014-11-19 | 悦康药业集团有限公司 | 一种兰索拉唑化合物 |
CN103980250A (zh) * | 2014-04-22 | 2014-08-13 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种兰索拉唑化合物及其药物组合物 |
CN104086532A (zh) * | 2014-07-21 | 2014-10-08 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 烷基胺诱导生成的右兰索拉唑多晶型及其制备方法和药物组合物 |
CN104997738A (zh) * | 2015-08-10 | 2015-10-28 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂 |
CN107459506B (zh) * | 2017-09-30 | 2023-01-10 | 南京斯帕克医药科技有限公司 | 一种无水右旋兰索拉唑的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1355798A (zh) * | 1999-06-17 | 2002-06-26 | 武田药品工业株式会社 | 苯并咪唑化合物结晶 |
Family Cites Families (1)
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1355798A (zh) * | 1999-06-17 | 2002-06-26 | 武田药品工业株式会社 | 苯并咪唑化合物结晶 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749182A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-05-31 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
CN106866631A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型及制备方法 |
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