CN104072497B - 一种多尼培南新结晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多尼培南或其水合物的新结晶及其制备方法。本发明的多尼培南或其水合物的新结晶的粉末X‑射线衍射在2θ为：6.5±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、29.1±0.2°处有特征峰，其中，16.0±0.2°处的特征峰的相对峰强度为100%，24.0±0.2°和26.1±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于30%，6.5±0.2°、16.7±0.2°和29.1±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于10%。本发明的多尼培南或其水合物的新结晶性质稳定、晶型稳定、溶解性好、制备方法简便且适合工业化，更适合于作为原料药贮存和使用，为多尼培南药物的制备提供了一种新途径。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多尼培南新结晶及其制备方法。
背景技术
多尼培南，Doripenem，化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如式1所示：
1。
多尼培南是一种新的碳青霉烯类抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，其侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，其对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗。
日本专利申请JP5294970公开了无定型多尼培南，但这种无定型多尼培南不稳定，在通常保存条件下易变色且纯度下降。
为了克服无定型多尼培南稳定性差的缺陷，国内外工作者对多尼培南结晶进行了大量研究。
中国专利申请CN1151162和CN1432016公开了多尼培南的四种结晶及其制备方法，四种结晶分别命名为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型结晶，在粉末X-射线图中，分别具有以下衍射角度（2θ）的主峰：
Ⅰ型：7.32°、14.72°、18.62°、20.42°、21.1°、22.18°、23.88°和29.76°；
Ⅱ型：6.06°、12.2°、14.56°、17.0°、18.38°、20.68°、24.38°、24.60°、25.88°和30.12°；
Ⅲ型：6.78°、6.96°、15.74°、17.92°、21.16°、23.56°和25.80°；
Ⅳ型：13.04°、14.98°、15.88°、16.62°、20.62°、21.06°、22.18°、23.90°、26.08°、28.22°和29.98°。
中国专利申请CN101100468提供了一种多尼培南Ⅴ型和Ⅵ型结晶，在粉末X-射线图中，分别具有以下衍射角度（2θ）的主峰：
Ⅴ型：6.45°、13.05°、14.99°、15.31°、15.89°、16.64°、17.50°、18.07°、19.67、20.65°、21.07°、22.17°、23.44°、23.90°、24.49°、26.08°、27.57°、28.22°、29.00°、31.69°、34.97°、38.08°和39.87°；
Ⅵ型：12.91°、14.87°、15.75°、16.52°、20.52°、20.97°、22.05°、23.31°、23.79°、24.37°、25.98°、27.43°、28.12°、28.85°和34.08°。
中国专利申请CN101100469公开了另一种多尼培南Ⅴ型结晶，在该结晶的粉末X-射线衍射图中，在衍射角度（2θ）为6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05、25.38±0.1°处有特征吸收峰。
中国专利申请CN102285988公开了一种多尼培南水合物晶体及其制备方法，该晶体在粉末X 射线衍射下，在2θ 为6.43、13.02、14.96、15.27、15.85、16.60、17.46、20.60、21.04、22.18、23.88、25.35、26.04、28.19、29.00、31.65、34.09和34.90°±0.2°处有主峰。
在上述晶型中，Ⅳ型结晶稳定性最佳，同时也为原研单位上市药品所具有晶型，但Ⅳ型结晶必须由Ⅲ型结晶干燥的方法获得，优选是加热并减压下干燥获得，制备工艺复杂，制备成本高。
综上，仍有必要对多尼培南晶型进行进一步研究，找到热力学更稳定、溶解性更好，同时可工业化生产、生产成本更低的多尼培南新结晶，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。
发明内容
本发明人对多尼培南结晶进行了大量研究，终于找到了一种性质稳定、且结晶条件适合工业化的多尼培南新结晶。
因此，本发明一方面提供一种多尼培南或其水合物的结晶（本发明中称之为Ⅸ型结晶），其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：6.5±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、24.0±0.2°、26.1±0.2°、29.1±0.2°，其中，在2θ角度（°）为16.0±0.2°处的特征峰的相对峰强度为100%；2θ角度（°）为24.0±0.2°和26.1±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于30%；2θ角度（°）为6.5±0.2°、16.7±0.2°和29.1±0.2°处的特征峰的相对峰强度不低于10%。
其中，所述结晶含水量为3.8~4.5％，优选为4.0~4.3%。
优选地，所述多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：13.1±0.2°、35.0±0.2°、31.8±0.2°、22.3±0.2°，其中，所述特征峰的相对峰强度不低于8%。
优选地，所述多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶，使用Cu-Kα辐射，具有如附图1或附图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
本发明另一方面还提供一种多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶的制备方法，包括如下步骤：将多尼培南粗品溶解于水中，于15~35℃下搅拌析晶0.5~2h，再加入有机溶剂，搅拌析晶5~20h ，分离、洗涤所得结晶，干燥至含水量为3.8~4.5%。
其中：
所述的水与有机溶剂的体积比为1:0.5~3，优选为1:0.8~2；所述有机溶剂选自C1-4的低级醇、丙酮和四氢呋喃；所述C1-4的低级醇优选为乙醇、异丙醇、正丙醇，更优选为异丙醇；所述水是任何含较少杂质的水，如去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水、纯化水等本领域常用的纯化的水。
所述析出结晶的步骤不需要加入晶种；析晶温度优选为20~30℃；析晶时间优选为先在水溶液中析出固体后再搅拌析晶1h，然后在水和有机溶剂的混合溶液中析晶10h。
所述分离结晶的步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得多尼培南结晶从结晶液中分离出来。
所述洗涤结晶的步骤中所用洗涤溶剂选自C1-4的低级醇、丙酮和四氢呋喃等有机溶剂，或上述有机溶剂与水的混合溶剂，优选为异丙醇。
所述结晶干燥的步骤中，干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为减压（真空）干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选40~60℃，更优选为50~55℃；压力优选为真空度＞0.090Mpa；干燥时间优选为3~10h，更优选为5~8h。无论采用何种干燥手段，都应保证将所得样品含水量控制在3.8~4.5%，优选为4.0~4.3%。
本发明中水份的测定可以采用任何适宜方法，优选为卡尔.费歇（KF）法
本发明中所述多尼培南粗品，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备，如下述文献公开的多尼培南的制备方法：US5317016; Iso, Y;Irie,T,Nishino,Y,et al.A Novel 1β-methylcarbapenem antibiotics, S-4661 Synthesis and structure-activity relationships of 2-(5-substituted pyrrolidin-3-ylthio)-1-β-methylcarbapenem. J Antibiotics, 1996,49(2):199-209; Iso, Y;Irie,T,Iwaki T, et al.Synthesis and modification of a novel 1β-methyl carbapenem antibiotics, S-4661. J Antibiotics, 1996,49(5):478-484; Nishino Y, Kobayashi M,shinnoT,etal.Practical large-scale synthesis of doripenem: a novel 1β-methylcarbapenemantibiotics. Organic Process Research & Development, 2003,7(5),846-850; 以及Yuan Yu, Wu-Chun Zhou et al. Novel Synthetic Route of a Pivotal Intermediatefor the Synthesis of 1β-Methyl Carbapenem Antibiotics. Organic ProcessResearch & Development, 2006,10,829-832。
所述多尼培南粗品可以存在于制备多尼培南的操作所得到的多尼培南溶液中，也可以包括任何固体形态，如已知的无定型，或在本发明背景技术中提到的Ⅰ型结晶等八种结晶；也可以为各种纯度，纯度可以在60%以上，在80%以上较好，在90%以上更好，在95% 以上最好。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
当所述药物组合物包含上述多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，优选为片剂、胶囊、颗粒剂；也可将其制成注射制剂，优选为粉针剂或冷冻干燥制剂；也可将其制成局部给药制剂、外用剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
所述其它治疗组分能与多尼培南产生协同作用，在抗感染治疗时特别有利。
本发明另一方面还提供上述多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶或包含其的药物组合物在制备抗感染药物中的应用。所述感染包括由对本品敏感的致病微生物引起的各种感染，例如：腹膜炎、腹腔内脓疡、胆囊炎、胆管炎；复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、急性或慢性前列腺炎、副睾丸炎、子宫内感染、子宫附件炎； 咽头炎、喉头炎、扁桃体炎( 含扁桃周围炎、扁桃周围脓肿)、肺炎、肺脓疡、脓胸、慢性呼吸系统病变的二次感染；外伤、烧烫伤及手术创伤等的二次感染，深层性皮肤感染( 淋巴管炎、淋巴结炎)；眼窝感染、角膜炎( 含角膜溃疡)、眼内炎( 含全眼球炎)、中耳炎；败血症、感染性心内膜炎、骨髄炎、关节炎、腭骨周边的蜂巢炎、腭炎；等等。
本发明的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶的有益效果在于：
（1）本发明的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶具有优良的稳定性。将本发明所得的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶密封于玻璃管制注射瓶中，进行光照（4500lx）、高温（60℃）、高湿（92.5%RH）影响因素考察10天，被考察样品的有关物质和含量均无明显变化。将本发明所得的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶密封于玻璃管制注射瓶中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±5%条件下放置12个月，被考察样品的有关物质、含量和晶型均无明显变化。
（2）本发明的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶具有优良的溶解性能，便于非肠道途径给药。称取本发明所制备的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶0.5g×2，分别加入100mL生理盐水或0.5%葡萄糖溶液中，震摇后均可迅速溶解。
（3）本发明的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶制备方法简便，无需经过中间晶型过渡，析晶过程也无需加入晶种和多次升降温操作，所采用的仪器、设备和操作也均无特殊和苛刻的要求，更适合于工业化生产。
附图说明
粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：
设备名称：D8ADVANCE X-射线衍射仪
革巴：Cu-Kα辐射
阶跃角：0. 02°º
扫描范围：5~60°。
图1：本发明所得多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶的粉末X-射线衍射图。
图2：本发明所得多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶放置12个月的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
实施例1：多尼培南Ⅸ型结晶的制备
在反应瓶中加入多尼培南粗品10g（参考文献Yuan Yu, Wu-Chun Zhou et al.Novel Synthetic Route of a Pivotal Intermediate for the Synthesis of 1β-Methyl Carbapenem Antibiotics. Organic Process Research & Development, 2006,10,829-832，纯度95%）和200mL纯化水，加热至50~55℃，加入活性炭1.0g，搅拌5min。过滤，滤液搅拌降温至25℃，析出固体后搅拌1h，缓慢滴加异丙醇200mL，滴加完毕后搅拌10h。过滤，滤饼用异丙醇淋洗。湿品于50~55℃、真空度大于0.090Mpa下干燥5~8h，得多尼培南白色结晶性粉末8.1g，HPLC纯度为99.82%,卡尔.费歇（KF）法水份测定值4.25%（理论值4.11%）。将所得结晶样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图1，图谱数据见表1：
表1 实施例1所得多尼培南Ⅸ型结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
。
实施例2~6：多尼培南Ⅸ型结晶的制备
参照实施例1制备方法，改变结晶条件，实验结果见表2：
表2 实施例2~6实验结果
。
表2实验结果表明，本发明制备方法均能得到多尼培南Ⅸ型结晶。
本发明人对多尼培南结晶进行了大量研究，为了获得质量稳定的多尼培南新晶型，发明人对本发明所得多尼培南Ⅸ型结晶进行了稳定性试验。
实施例7：影响因素试验
取实施例1多尼培南Ⅸ型结晶样品适量，密封于玻璃管制注射瓶中，分别在温光照（4500lx）、高温（60℃）、高湿（92.5%RH）影响因素考察10天，分别于5和10天取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0天数据比较，试验结果见表3：
表3：实施例1多尼培南Ⅸ型结晶样品影响因素试验结果
。
影响因素试验结果表明：本发明多尼培南Ⅸ型结晶样品，在光照（4500lx）、高温（60℃）、高湿（92.5%RH）条件下，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
实施例8：长期稳定性试验
取实施例1多尼培南Ⅸ型结晶样品适量，密封于玻璃管制注射瓶中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±5%条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较，试验结果见表4。将12个月后的样品进行粉末X-射线衍射分析（简称：XRD），观察与0月晶型是否一致，所得图谱见附图2，图谱数据见表5。
表4：实施例1多尼培南Ⅸ型结晶样品长期稳定性试验结果
。
长期稳定性试验结果表明：本发明多尼培南Ⅸ型结晶样品在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±5%条件下放置12个月，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
表5 实施例1结晶样品放置12个月后粉末X-射线衍射特征峰数据
。
粉末X-射线衍射分析结果表明：本发明多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶长期放置12个月后的粉末X-射线衍射图谱与0月图谱基本一致，表明本发明的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶在长期放置条件放置12个月，稳定性良好。
实施例9：溶解性试验
称取本发明所制备的多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶0.5g×2，分别加入100mL生理盐水或0.5%葡萄糖溶液中，震摇后结晶样品均迅速溶解，得到澄清溶液。
以上结果表明：本发明多尼培南或其水合物的Ⅸ型结晶质量稳定、晶型稳定、溶解度好、制备方法简便且适合工业化，更适合于贮存和作为原料药使用，为多尼培南药物的制备提供了一种新途径。
Claims (15)
1.一种多尼培南水合物的结晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其具有如附图1或附图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
2.如权利要求1所述的多尼培南水合物的结晶，其特征在于，所述结晶含水量为3.8～4.5％。
3.如权利要求1所述的多尼培南水合物的结晶，其特征在于，所述结晶含水量为4.0～4.3％。
4.一种权利要求1所述的多尼培南水合物的结晶的制备方法，包括如下步骤：将多尼培南粗品溶解于水中，于15～35℃下搅拌析晶0.5～2h，再加入有机溶剂，搅拌析晶5～20h，分离、洗涤所得结晶，干燥至含水量为3.8～4.5％。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述水与有机溶剂的体积比为1:0.5～3；所述有机溶剂选自C1-4的低级醇、丙酮和四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述水与有机溶剂的体积比为1:0.8～2。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述C1-4的低级醇为乙醇、异丙醇或正丙醇。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述C1-4的低级醇为异丙醇。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述析出结晶的步骤析晶温度为20～30℃；析晶时间为先在水溶液中析出固体后再搅拌析晶1h，然后在水和有机溶剂的混合溶液中析晶10h。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述洗涤结晶的步骤中所用洗涤溶剂选自C1-4的低级醇、丙酮和四氢呋喃有机溶剂，或上述有机溶剂与水的混合溶剂。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述洗涤结晶的步骤中所用洗涤溶剂为异丙醇。
12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述结晶干燥的步骤中的干燥条件是，温度为50～55℃，压力为真空度＞0.090Mpa，干燥时间为5～8h。
13.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述含水量为4.0～4.3％。
14.一种药物组合物，包含如权利要求1至3中任一项所述的多尼培南水合物的结晶及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物剂型为注射剂。
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2013
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