CN101466713A

CN101466713A - 多尼培南的新结晶及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101466713A
Application number: CNA2007800220048A
Authority: CN
Inventors: 于源; 周武春; 徐大勇; 黄瑜; 刘忠荣; 李伯刚; 周红英; 张煤; 段成旺
Original assignee: CHENGDU DI'AO JIUHONG PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: CHENGDU DI'AO JIUHONG PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2009-06-24
Also published as: WO2008006298A1

Abstract

本发明提供一种(1R，5S，6S)－6－[(1R)－1－羟乙基]－2－[(3S，5S)－5－氨磺酰氨基甲基吡咯烷－3－基]硫基－1－甲基－1－碳代－2－青霉烯－3－羧酸或其水合物(以下简称多尼培南)的新晶型，该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1处有主峰。该新晶型室温下在热力学上更稳定、溶解性更好、可工业化生产、制备工艺简单、制备成本更低。本发明还提供了含有多尼培南新晶型的药物组合物及制备多尼培南新晶型的方法和在制备抗感染药物中的用途。

Description

多尼培南的新结晶及其制备方法和用途技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及多尼培南—— (lR,5S，6S)-6-[ (1R)-1- 羟乙基] -2- [ (3S, 氨磺酰氨基曱基吡咯烷 -3-基]硫基- 1-曱基 -1-碳代 -2- 青霉烯 -3-羧酸或其水合物的新结晶，及其制备方法；还涉及多尼培南新晶型在制备抗感染药物中的用途以及含有多尼培南新晶型的药物组合物。背景技术

由下式表示多尼培南是一个新的 1 β -甲基碳青霉烯抗生素 ,2位侧链是氨基横酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美洛培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南,对亚胺培南耐药菌也有效,对丝氨酸 β - 内酰胺酶和腎脱氢肽酶稳定,可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗【中国新药杂志 2003年第 12卷第 9期 700-703】。

中国专利 CN92111069.3以及 CN200510021270.1 涉及多尼培南的制造，但仅涉及了其无定形粉末的制备，多尼培南无定形粉末在保存过程中的稳定性差，在通常的环境下长时间保存时，会产生变色、而且纯度下降的问题。为此, 中国专利 CN1048248C和 CN1192030C涉及了多尼培南的四种结晶及其制造方法，四种结晶分别命名为 I、 II、 III、 IV型结晶，分别具有以下所示的特征衍射角度（2 Θ ) 的峰：

I型： 7.32, 14.72、 18.62、 20.42、 21.1、 22.18、 23.88、以及 29.76(度） II型: 6.06、 12.2、 14.56、 17.0、 18.38、 20.68、 24.38、 24.60、 25.88、以及 30.12(度)。

III型： 6.78、 6.96、 15.74、 17.92、 21.16、 23.56、以及 25.80(度)。

IV型: 13.04、 14.98、 15.88、 16.62、 20.62、 21.06、 22.18、 23.90、 26.08、 28.22、以及 29.98(度；)。

( X-射线衍射的测定条件： CuKa线、 1.54A (单色器）、管电压 40KV、

1

确认本管电流 25mA )。

在这四种晶型中， I、 II、 III型稳定性不好，只有 IV型是其中稳定性最好的晶型。而 IV型晶型必须由 III型结晶干燥的方法获得，优选是加热并减压下干燥获得，制备工艺复杂、制备成本高。

因此，在本领域，仍有必要研究热力学稳定性更好、溶解性更好、可工业化生产、制备成本更低的多尼培南新晶型及其制剂，和它们制备方法，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。发明内容

为了克服上述缺陷，本发明的目的在于提供稳定性优良的一种多尼培南的新型结晶（以下称之为 V型结晶），在该结晶的粉末 X线衍射的衍射图中，在衍射角度（2 Θ ) =6.46、 15.27、 16.41、 17.49、 20.72、 23.05及 25.38 (度) ± 0. 1处有特征吸收峰。

本发明所称的多尼培南新晶型化合物是 (lR,5S,6S)-6- [ (1R)-1-羟乙基] -2- [ (3S，5S)-5-氨磺酰氨基曱基吡咯烷 -3-基 ]硫基-1-曱基 -1-碳代 -2-青霉烯 -3-羧酸或其水合物的新晶型。

上述结晶的粉末 X-射线衍射的衍射图中，由于 X-射线衍射测定时，测定 , 的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍有测定误差。具体来说， 2 Θ 值的误差在 ± 0. 1 以内。本实验采用四川大学分析测试中心的 X-射线衍射仪 DX-1000,测定 IV型结晶的 2 Θ值与专利公开的 2 Θ值完全吻合,误差在土 0.1以内。但根据仪器的精密度 ,2 Θ值的测定误差有时也可以为约士 0.2。

本发明所述的多尼培南的晶型，其含有不少于 2分子的结晶水，进一步地，其含有 2分子的结晶水，其熔融点为 175 ± 2°C , 差示扫描量热吸热峰值分别在 98-115°C和 160-170°C。

研究发现，在室温条件下，准确地说当温度在 50°C以下时，本发明的 V 型结晶相当稳定，而当温度升至 50°C以上时，在 98-115°C出现吸热峰， V型结晶发生转变，成为 IV型结晶，因此，在 160-170 °C出现吸热峰，与这种变化是吻合的。

如附图 4、附图 5所示，在 DSC (示差扫描量热法)的图谱中显示， IV型结晶与 V型结晶的熔点 (分解起始温度)分别是 174.38°C和 176.74°C , 在分解之前的熔融过程中， IV型结晶有一个吸热峰（ 169.31 °C )，溶解焓为 64.47焦耳 / 克，而 V型结晶有两个吸热峰（98.63Ό和 164.78Ό )，溶解焓分别为 85.34焦耳 /克和 113.2焦耳 /克，说明 V型结晶转变为 IV型结晶的过程是熵增的过程，也就是说 V型结晶与 IV型结晶相比，处于更 ^的能级，在室温下具有更好的热力学稳定性和储存稳定性。本发明还提供一种药物组合物，其含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型，所述药物组合物为口服制剂注射制剂、外用制剂或局部给药制剂形式。

优选的，是口服制剂或注射制剂。所述口服制剂含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂，所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是乳糖，硬脂酸，淀粉，明胶，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，羧曱基淀粉钠，微晶纤维素中的至少一种。

所述注射制剂含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂，所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是明胶、甘露醇，山梨醇，甘氨酸，碱性氨基酸以及有机酸的弱碱盐中的至少一种。

或者，所述的注射制剂仅由权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型组成。由于本发明的新晶型在室温条件很稳定，当将其制备成粉针剂的时候甚至可以不需要加入其他药用辅料或助剂 ,只需在使用时加注射用蒸餾水溶解即可，这在临床上具有很大的优势。

更进一步，上述的口服或注射制剂，每制剂单位含有 0.1 - 4g权利要求 1 所述的多尼培南的新晶型。

本发明还提供所述多尼培南新晶型的制备方法，该方法包括以下步驟， a. 将多尼培南粗品溶于水中，以及

b. 在权利要求 1所述结晶作为晶种的存在下，从步骤（a )所得的水溶液中析出结晶，过滤，真空干燥得到结晶。

多尼培南新晶型晶种的获得：将多尼培南粗品溶于水中，用有机溶剂萃取氷溶液，有机溶剂可以是酮类溶剂：丁酮、曱基异丁基酮等脂肪族酮类；醚类：乙醚、异丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯类：乙酸乙脂、乙酸异丙酯等脂肪族酯类；醇类：正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇类； [¾代烃类：二氯曱烷、三氯曱烷等代烃类。萃取分离后的水溶液于低温下 (约 -10 ~ 40°C) 析出 V型结晶。通过控制结晶温度，可得到单一的 V型结晶。

由于本发明的多尼培南新晶型可以直接得到，不需要从其他晶型通过减压干燥等步骤转变而来，因此， V型结晶的制备成本更低。

本发明还提供所述的多尼培南新晶型结晶在制备抗感染药物中的应用。本发明提供的多尼培南新晶型作为活性成分用于以前采用碳青霉烯类 (尤其是多尼培南)的药物的任何一种药剂的用途，特别在制备治疗抗感染药物中的应用。该新晶型具有广普的抗菌活性，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有效。主要用于呼吸系统感染包括医院获得性肺炎、呼吸器相关性肺炎、腹内感染、泌尿生殖系统感染、骨关节及皮肤软组织感染、皮肤深度感染、眼及耳鼻喉感染、其它严重感染如手术后二次感染、败血症等疾病的治疗。附图说明

图 1实施例 2所得的 V型结晶的粉末 X线衍射的衍射图；

图 2实施例 3所得的 V型结晶室温存放 1月后的粉末 X线衍射的衍射图；图 3实施例 2所得的 V型结晶室温存 6月后的粉末 X线衍射的衍射图；图 4实施例 2所得的 V型结晶的 DSC图；

图 5 1¥型结晶的08(：图；

图 6实施例 2所得的 V型的结晶红外光 if "图；

图 7 IV型结晶的结晶红外光讲图；

图 8实施例 2所得的 V型结晶的 TGA分析图。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。发明的具体实施方式

【实施例 1】多尼培南粗品的制备：

多尼培南可以用以前的已知方法合成。如用 CN200510021270.1公开的方法获得多尼培南粗品。也可以用以下方法制备：

(1)、巯基吡咯烷衍生物的制备

将 (2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基 -2-(N-对硝基苄氧羰基 -N-氨磺酰氨基）曱基 -4-乙酰硫基吡咯烷 50克 (81.8亳摩尔)溶于 200毫升四氢呋喃,：水浴下滴加 6克氢氧化锂的 20毫升水溶液，滴加完毕后继续搅拌 120分钟,用 6当量盐酸酸化, 析出固体粘稠物,将之用乙酸乙酯溶解后再加入乙醇,冷冻、沉淀出淡黄色无定形固体粉末 32克,收率 68.8%。

( 2 )、保护的吡咯烷硫基碳青霉烯的制备

将（lR,5R,6S)-6- [ (1R)-1-羟乙基] -2-二苯氧磷酰氧基 -1-曱基 -1-碳代 -2- 青霉浠 -3-羧酸对硝基苄基酯 (17.82克, 30 毫摩尔)和 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基 -2-(N-对硝基苄氧叛基 -N-氨磺酰氨基)曱基 -4-巯基吡咯烷 (22克, 38.66 毫摩尔）溶于 250毫升 DMF,)水浴冷却下加入二异丙基乙胺 (7.23毫升, 42.5毫摩尔），120 分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释,依此用 1 当量盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩至小体积,加入曱苯沉淀出固体,过滤、干燥得淡黄色无定形固体粉末 27克 (收率 98.5%)。

(3 )、脱保护

将（lR,5R,6S)-2- [ (3S,5S)小对硝基苄氧羰基 -5-( N-对硝基苄氧 -N-氨磺酰氨基)曱基吡咯烷- 3-基]硫基 -6- [ (1R)- 1-羟乙基] -1-曱基 -1-碳代 -2-青霉烯 -3-羧酸对硝基苄酯 (10克, 10.95毫摩尔)溶于 180毫升四氢呋喃中,加入 120 毫升水和 10克 10%钯 /碳 (含水量 54%)，于 0.5MPa氢气压下搅拌 4小时后，反应混合物过滤除去催化剂,加入 1.4克六水氯化镁,再加入 300毫升四氢呋喃分相，分出水相后加入三倍体积的异丙醇，冷冻，将沉淀物减压干燥得（lR,5S，6S)-6- [ (1R)-1-羟乙基 ] -1- [ (3S,5S)-5-氨磺酰氨基曱基吡咯烷 -3-基 ]硫基 -1-甲基 -1- 碳代 -2-青霉烯 -3-羧酸的白色粉末 2.269g (多尼培南粗品)。

【实施例 2】本发明多尼培南新晶体的制备

1、晶种的制备：将多尼培南粗品 10克加入 100毫升蒸榴水中，用 40毫升乙酸乙酯萃取 3次，将水溶液在室温（8 - 13 °C )下放置一夜，析出晶体，过滤，室温真空干燥得晶种。

2、新晶体的制备：将多尼培南粗品 10克加入 200毫升蒸馏水中，在 50

± 5°C下加热溶解，加入 0.5克针用活性炭脱色 10分钟，过滤，将滤、液冷却至 0 - 5Ό后，加入 20毫克 V型结晶的晶种，搅拌 4小时使结晶析出，然后緩锾. 滴加 100毫升异丙醇，滴加完毕后降温至 -1(TC继续晶析熟化一夜，然后滤出结晶。所得的结晶用 80%的异丙醇水（20毫升）洗净后，在室温下减压（20 ~ 30mmHg )干燥约 7小时，即得到多尼培南的 V型结晶。 HPLC法含量测定： 99.89 %。

粉末 X线衍射测定条件： CuK a线， 1.54A (单色器）、管电压 40KV、管电流 25mA。所得结晶的粉末 X线衍射测定结果示于图 1中。就所得的结晶而言，粉末 X线^ "射的衍射图中，在衍射角度（2 Θ ) =6.411、 15.229、 16.369、 17.446、 20.688、 23.056及 25.337 (度) ± 0.1处有特征吸收峰。此外,在衍射角度（2 Θ ) =11.262、 12.222、 12.880、 14.507、 18.458、 19.374、 21.751、 23.660、 24.530、 24.890、 25.911、 27.257、 27.992、 29.284、 30.831、 33.954、 39.096土 0.1处有较低峰。

含水率

理论值 (二水合物）： 7.89%

热失重分析 ( TGA )测定值： 8.052%

示差扫描量热法测得（DSC )熔融点： 176.74 °C

将本发明的新结晶与 IV型结晶的结晶红外光谱图进行比较如图 6、图 7 及下表所示，两者是完全不同的。表 1 本发明多尼培南新晶型红外光语数据

吸收峰波数吸收峰波数

( cm"¹ ) ( cm"¹ ) 吸收峰强

基团和振动类型

(IV型） (本发明 V型）度

3531.8 3465.2 s 分子内氢键締合 0-H伸缩振动

3391.2 3344.4 m 吡咯环 N-H伸缩振动

3260.0 3167.3 s 分子间氢键締合 0-H伸缩振动

与 N原子相连的 C-H不对称伸

3077.8 m

缩振动

2949.9 s 甲基中 C-H不对称伸缩振动

2923.1 2923.1 s 亚甲基中 C-H不对称伸缩振动

2853.4 2853.8 s 亚曱基中 C-H对称伸缩振动

1712.4 1737.2 s 中 C=0伸缩振动

1629.8 m β内酰胺中 C=0伸缩振动

1567.1 1587.3 s C=C伸缩振动

1454.4 1459.1 m 甲基中 C-H不对称变形振动

1377.1 1375.2 s 曱基中 C-H对称变形振动

1348.8 1319.0

1319.7 1281.6

s -S0₂-的不对称伸缩振动

1277.2 1259.5

1262.9

1161.1 1148.1 s -S0₂-的对称伸缩振动

1090.3 1073.9 m 仲醇 C-0伸缩振动

1070.1 1050.0 m 叔胺的 C-N伸缩振动

928.6 943.0 m 氛基中 OH非平面变角振动

763.1 765.2 m 吡咯环 N-H非平面摇摆

核磁共振数据

¾ MR(D₂0)

δ 1.0029- 1.0150(d,J=7.26Hz,3H， C₄ 上的甲基中的三个质子）, 1.0721-1.0827(d,J=6.36Hz,3H , - CH(OH)CH₃ 上的曱基中的三个质子）, 1.5203-1.5703(m,lH , C β 质子）， 2.5026-2.5529(m,lH , C α质子）, 3.1362-3.1877(m,lH, C₄ c质子)， 3.1965-3.2339(m,lH, C₂ ⁷ β质子)， 3.1965-3.2339 (m,lH， -CH₂-NHS0₂NH₂上亚甲基中的一个质子), 3.2539- 3.2680(m, 1H， C₆上的质子) ,3.3118-3.3439(dd, 14.82、 4.38Hz,lH, -CH₂-MIS0₂NH₂上亚曱基中的一个盾子) ,3.4819-3.5143(dd，12.54、 7.08Hz,lH, C ct质子)，3.7021-3.752 l(m,lH， C α质子) ,3.8254-3.8677(m,lH, α质子) ,4.0128-4.0605(m,lH, C₅上的质子）, 4.0128-4.0605(m,lH, -CH(OH)CH₃中叔碳上的质子)。

1³C NMR(D₂0) δ 15.755(4 位上曱基碳原子)， 20.0508(-CH(OH)CH₃上的甲基碳原子),

32.6738(砒咯环 C位碳原子)， 39.2167(砒咯环 C位碳原子)， 42.4220(4位碳原子）， 43.0565(-CH₂-NHSO₂NH₂ 中碳原子）， 52.1510(砒咯环位碳原子）,

55.8778(5 位碳原子)， 58.7527(6 位碳原子)， 59.5722(砒咯环 C 位碳原子),

65.0312(-CH(OH)CH₃中叔碳原子)， 133.6914(2位碳原子)， 138.1061(3位碳原子)， 167.6282(2位½碳原子)， 176.5966(7位羰基碳原子)。

【实施例 3】本发明多尼培南新晶体的重复制备：

为了确认上述实施例 1的重复性，利用实施例 2所得 V型结晶作为晶种进行重复试验。所得结晶的放置 1月的粉末 X线衍射测定结果示于图 2中，在衍射角度（2 Θ ) =6.471、 15.290、 16.402、 17.508、 20.748、 23.063及 25.396 (度）处有主峰。此外,在在衍射角度（2 Θ ) =11.275、 12.224、 12.894、 14.506、 18.444、 19.375、 21.739、 23.661、 24.528、 24.890、 25.911、 27.256、 27.981、 29.269、 30.804、 33.929、 39.081 ± 0.1处有较低峰。

含水率：理论值（二水合物）： 7.89%,热失重分析（TGA )测定值： 8.003%。示差扫描量热法（DSC )测得熔点： 175.71 °C ; 红外光傳数据、核磁共振数据与实施例 2吻合。

【实施例 4】本发明多尼培南新晶体的体外抗菌活性考察试验：本发明多尼培南新晶型对临床分离致病菌的体外抗菌活性，观察记录多尼培南新晶型、头孢他定和美罗培南对所试菌林 MIC值，计算 MC均值， MIC₅。， MIC_9Q, 及 MIC_range。受试菌株共计 40林菌，标准质控菌株：金黄色葡萄球菌 ATCC 25923、大肠埃希菌 ATCC 25922、铜绿假单孢菌 ATCC 27853; 临床分离菌株：包括以下菌株：铜绿假单孢菌 3株，大肠埃希菌 2株，大肠埃希菌 ESBLs 菌株 2株，肺炎克雷伯菌 4株，肺炎克雷伯菌 ESBLs 菌株 3株，阴沟肠杆菌 2株，对曱氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA ) 5株，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA ) 4株，对甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE ) 6株，对曱氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE ) 2株 ,· 产气肠杆菌 2株，变形杆菌 2株，其中 23林产 (3 -内酰胺酶（包括 ESBLs菌株）。以上菌株均为 2004 年 10 月至 2005年 1月在四川成都地区、北京地区收集的临床分离致病菌。在收集单位经 VITEK-60自动微生物鉴定仪鉴定再经本室，用 API 20E、20KE、 Staph 系列及常规方法重新鉴定。每林细菌在实验前经琼脂平板划单菌落分纯， 37°C隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。

多尼培南及其对照药美罗培南和头孢他定对所试细菌的体外抗菌活性试验 C_5Q, MIC₉₍₎，及 MICrange结果见表 2。多尼培南及其对照药美罗培南和头孢他定体外杀菌活性结果见表 3。表 2 多尼培南新晶体体外抗菌活性结果

MIC值（mg/L)

同同同同白 MICso MIC₉o MIC„

色

*所试的 40株头孢他定 4 >128 0. 03->128

末上上上上

菌本发明新晶型 0. 25 8 0. 06-16

美罗培南 0. 125 8 0. 06-〉128

对头孢曲松耐药

的 13株菌（头孢头孢他定 128 >128 2->128

曲松 ΜΙΟ 本发明新晶型 8 16 0. 125-16

64mg/l) 美罗培南 8 32 0. 03->32 多尼培南新晶体体外杀菌活性（MBC ) 实验结果

以上试验结果试验结果提示多尼培南新晶型的抗菌效果优于头孢他定和美罗培南。

【实施例 5】本发明多尼培南新晶体的稳定性考察试验

考察本品对热的稳定性，将原料样品置于相对湿度为 75%的干燥器中，再置于 40°C恒温干燥箱中，分别于 1、 2、 3、 6月取样，考察性状、水分、含量、有关物质变化，结果见表 4。

V型结晶室温存放 1月后和 6月后的粉末 X线衍射的衍射图与新制备的新型结晶的粉末 X线衍射图谱完全一致（如图 1 , 图 2, 图 3所示），证明 V 型结晶室温存放 6月后稳定性良好。

表 4 本发明多尼培南新晶体高温高湿加速试验

^ 性状 ΐ 酸度比旋度 [α ] 含量（％) *i;

8.02 5.30 36.0 100.13 0.055

8.15 5.30 35.8 100.82 0.10

8.22 5.33 35.6 100.00 0.26

8.18 5.29 36.1 100.16 0.44

8.24 5.34 35.8 100.41 0.18

上述结果均显示本发明的新晶型是相当稳定的。

【实施例 6】本发明多尼培南新晶体的溶解性试验

温度 (。c )

样品

30 35 40

V型结晶 31. 57 32. 14

IV型结晶 19. 86 20. 63 一般认为，高熔点的晶型的溶解度小于低熔点的晶型，本试验的结果正好相反，提示在相对低温的条件下， V型结晶的稳定性大于 IV型结晶，此结果与差热分析的结果吻合。同时 IV型结晶在相同温度条件下溶解后，溶液的澄清度明显不及 V型结晶。

【实施例 7】本发明多尼培南新晶体注射剂的制备：

取多尼培南新晶型粉末，采用针剂制备工艺将其制成注射用粉针，每一个制剂包装的装量分别为 250mg, 500mg, 750mg和 1000mg。

【实施例 8】本发明多尼培南新晶体注射剂的制备：

取多尼培南新晶型粉末，与甘露醇混合均匀，釆用针剂制备工艺将其制成注射用粉针，每一个制剂包装的装量为含多尼培南新晶型 250mg, 甘露醇 250mg_o

【实施例 9】本发明多尼培南新晶体片剂的制备

本发明多尼培南新晶体 250g

HPMC Lvioo 30g

乳糖 70g

硬脂酸镁 lg (共制成 1000片 ) 本发明多尼培南新晶体、 HPMC、乳糖混匀，以 75%乙醇为粘合剂制湿颗粒，过 22目筛， 50°C干燥 3h, 22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重 0.25g。用作抗菌药物。

本发明的多尼培南新晶型在室温下热力学稳定性更好、制备方法筒便，成本更低，原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性良好，其药物质量、临床疗效均得到有效保证。另夕卜，由于其常温下优越的稳定性能，在制备粉针剂时，可以不添加药用辅料，对提高用药安全性和疗效都有好处，因此本发明的多尼培南新晶型为抗感染药物是供了一种新的途径。工业应用性

本发明不仅提供了一种（lR,5S,6S)-6- [ (1R)-1-羟乙基 ] -2- [ (3S,5S)-5- 氨磺酰氨基甲基吡咯烷 -3-基]硫基小甲基 -1-碳代 -2-青霉烯 -3-羧酸或其水合物（以下筒称多尼培南）的新晶型，该结晶的粉末 X线衍射的衍射图中，在衍射角度（2 Θ ) =6.46、 15.27、 16.41、 17.49、 20.72、 23.05及 25.38 (度） ± 0.1处有主峰。还提供了含有多尼培南新晶型的药物组合物及制备多尼培南新晶型的方法和在制备抗感染药物中的用途。本发明新晶型室温下在热力学上更稳定、溶解性更好、可工业化生产、制备工艺筒单、制备成本更低。

Claims

权利要求书

1、一种多尼培南—— (lR,5S,6S)-6- [ (1R)-1-羟乙基] -2- [ (3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷 -3-基 ]硫基 -1-甲基小碳代 -2-青霉烯 -3-羧酸或其水合物的新晶型，其特征在于，在该结晶的粉末 X线衍射的衍射图中，在衍射角度（2 Θ ) =6.46, 15.27、 16.41、 17.49、 20.72、 23.05及 25.38 (度) ± 0.1处有特征吸收峰。
2、如权利要求 1所述的多尼培南的晶型，其含有不少于 2分子的结晶水。

3、如权利要求 2所述的多尼培南的晶型,其特征在于，其含有 2分子的结晶水。
4、如权利要求 1或 2所述的多尼培南的晶型，其熔融点为 175 ± 2°C。
5、如权利要求 1-4中任一项所述的多尼培南的晶型，差示扫描量热吸热峰值分别在 98-115 °C和 160-170°C。
6、一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型。
7、如权利要求 6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂、注射制剂、外用制剂或局部给药制剂形式。
8、如权利要求 7所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂。
9、如权利要求 8所述的药物组合物，其特征在于：所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是乳糖，硬脂胶，淀粉，明胶，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，羧甲基淀粉钠，微晶紆维素中的至少一种。
10、如权利要求 7所述的药物组合物，其特征在于：所述注射制剂含有权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂。
11、如权利要求 10所述的药物组合物，其特征在于：所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是甘露醇，山梨醇，甘氨酸，碱性氨基酸以及有机酸的弱碱盐中的至少一种。
12、如权利要求 7所述的药物组合物，其特征在于：所述的注射制剂由权利要求 1至 5任一项所述的多尼培南新晶型组成。

13、如权利要求 8、 10、 12任一项的药物组合物，其特征在于：所述口服或注射制剂每制剂单位含有 0.1 - 4g权利要求 1所述的多尼培南的新晶型。
14、制备权利要求 1所述结晶的方法，该方法包括以下步骤，

a. 将多尼培南粗品溶于水中，以及 b. 在权利要求 1所述结晶作为晶种的存在下，从步骤（a )所得的水溶液中析出结晶，过滤，真空干燥得到结晶。
15、制备权利要求 14所述晶种的方法，该方法包括以下步骤，

将多尼培南粗品溶于水中，以及用有机溶剂萃取水溶液 2- 10次，萃取分离后的水溶液于低温下 (约 -10 ~ 40°C)析出 V型晶种。
16、制备权利要求 15所述晶种的方法，其特征在于：

萃取水溶液的有机溶剂可以是酮类溶剂：丁酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮类；醚类：乙醚、异丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯类：乙酸乙脂、乙酸异丙酯等脂肪族酯类醇类：正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇类；卤代烃类：二氯甲烷、三氯曱烷等代烃类。
17、权利要求 1 - 5任一项所述的多尼培南新晶型结晶在制备抗感染药物中的应用。