JPH10195076A - 結晶形態のカルバペネム化合物 - Google Patents
結晶形態のカルバペネム化合物Info
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- JPH10195076A JPH10195076A JP9014825A JP1482597A JPH10195076A JP H10195076 A JPH10195076 A JP H10195076A JP 9014825 A JP9014825 A JP 9014825A JP 1482597 A JP1482597 A JP 1482597A JP H10195076 A JPH10195076 A JP H10195076A
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Abstract
化合物の提供。 【解決手段】 式(I): 【化1】 で示されるピバロイルオキシメチル (1R,5S,6
S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)ア
ゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシレートの遊離塩基ならびにその塩酸塩の2
種類の結晶を提供する。その遊離塩基の結晶は、粉末X
線回折法において、面間隔10.54,5.81,5.
28,4.89,3.94オングストロームに主ピーク
を示し、塩酸塩の結晶は4.96,4.38,4.23
オングストロームに主ピークを示す回折パターンを有す
る。
Description
として有用なカルバペネム化合物の結晶に関する。
R,5S,6S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−
2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシレートが経口投与により良好
に消化管から吸収され、体内で活性本体に代謝された後
に強力な抗菌活性を示すことを見出し、優れた経口投与
用抗菌剤となり得ることを確認して、既に特許出願を完
了している(特開平8−113573号)。
剤を開発する場合には、その有効成分の品質の向上と安
定化はもちろんのこと、製剤化工程における取り扱い易
さの向上や製品の保存安定性の確保が、極めて重要な課
題となる。上記式(I)の化合物は優れた経口投与用の
抗菌剤ではあるが、これまでは単に無晶形のものが得ら
れていたに過ぎず、この無晶形の化合物は特に湿度のあ
る状態での安定性が不十分であって、長期間保存すると
その含有量が低下するために、経口投与のカルバペネム
系抗生剤としては実用的ではない。そこで本発明者らは
種々検討を行った結果、本発明の化合物式(I)で示さ
れる化合物が遊離塩基の化合物のままでも、またその塩
酸塩の状態でも、安定な結晶として得られること、なら
びに得られた結晶が取り扱いやすさや保存安定性に優れ
ていることを確認して本発明を完成した。すなわち本発
明は、保存安定性に優れ、経口投与製剤として製剤化が
容易に行い得る上記式(I)で示される遊離塩基の化合
物の結晶並びにその塩酸塩の結晶を提供することを課題
とする。
めに、本発明は、粉末X線回折法において、面間隔1
0.54,5.81,5.28,4.89,3.94オ
ングストロームに主ピークを示す回折パターンを有する
上記式(I)で示されるピバロイルオキシメチル(1
R,5S,6S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−
2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシレートの結晶、ならびに、粉
末X線回折法において、面間隔4.96,4.38,
4.23オングストロームに主ピークを示す回折パター
ンを有する上記式(I)で示される化合物・塩酸塩の結
晶を提供する。
(I)の化合物の遊離塩基の結晶は、例えば、後記製造
例に記載した方法によって得られる無晶形態の化合物
を、以下の条件下で処理することにより得ることができ
る。すなわち、化合物(I)の無晶形態の化合物を、一
旦、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶
媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;
アセトニトリル等に溶解し、適宜氷冷下ないしは室温程
度の比較的低温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、
少量の冷酢酸エチル等で洗浄し、乾燥させる。かかる方
法により、偏光顕微鏡による観察によって偏光性のある
プリズム晶の結晶形態であることが確認され、特に粉末
X線回折図形において面間隔(d)10.54,5.8
1,5.28,4.89,3.94オングストロームに
特徴的主ピークを示す回折パターンを有することにより
同定される式(I)の化合物の遊離化合物の結晶を得る
ことができる。この結晶形態の粉末X線回折図形におけ
る詳細なピークパターンは後記実施例1に示す。
合物の塩酸塩の結晶は、例えば、後記製造例に記載した
方法によって得られる無晶形態の遊離塩基の化合物を、
通常の方法により塩酸塩に変換させる段階で、以下の条
件下で処理することにより得ることができる。すなわ
ち、化合物(I)の無晶形態の遊離塩基の化合物を、ア
セトン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エ
チル等の適当な有機溶媒中に溶解させ、この溶液中に、
氷冷下約1Nの塩酸水溶液あるいは約1Nの塩酸−エタ
ノール溶液を弱酸性になるまで滴下し、適宜氷冷下ない
しは室温程度の比較的低温下で撹拌して塩酸塩に変換
し、析出する結晶を濾取し、乾燥させることにより得る
ことができる。あるいは、一旦無晶形態で得られた式
(I)の塩酸塩を、約100重量倍程度の水に溶解した
後、かかる溶液を減圧下に約十分の一程度の容量まで濃
縮させ、その後適宜氷冷下ないしは室温程度の比較的低
温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、乾燥させるこ
とにより得ることができる。かかる方法により得られた
式(I)の化合物の塩酸塩は、偏光顕微鏡による観察に
よって偏光性のある結晶形態であることが確認され、特
に粉末X線回折図形において面間隔(d)4.96,
4.38,4.23オングストロームに主ピークを示す
回折パターンにより同定される式(I)の化合物の塩酸
塩の結晶であった。この結晶形態の粉末X線回折図形に
おける詳細なピークパターンは後記実施例3に示す。
遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶は、保存安定性試験
において共に優れた物理的安定性を示すことが判明し
た。薬物の経口投与を考えた場合には、一般には無晶形
態の薬物の方が結晶形態の薬物に比較し消化管からの吸
収が良好なものではあるが、本発明が提供する結晶形態
の化合物においては、無晶形態のものに比較して同等、
またはそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明し
た。したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式
(I)の化合物を経口投与用製剤として製剤化する場合
に特に有用である。
晶あるいは塩酸塩の結晶は、治療目的に応じて選択さ
れ、それぞれ単独で経口投与用抗菌剤として用いること
ができる。その投与量は処置すべき患者の年齢、体重、
症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い範囲
にわたり変えることができるが、一般に、成人に対して
は1日当たり約200〜約3,000mgの範囲内の用
量が標準的であり、通常これを1日1回または数回に分
けて投与することができる。
生物質の製剤において慣用されている無機もしくは有機
の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、
白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形
剤;アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギ
ン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤;ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤;加工でん
ぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤;非イオン性
界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等と
共に製剤化することができる。具体的な経口投与用組成
物の形態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロッ
プ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が
挙げられる。
本発明の式(I)の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸
塩の結晶についてさらに詳細に説明するが、本発明が以
下の記載によって何ら限定されるものでないことはいう
までもない。製造例
ゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(II)を430m
g(1.12mmol)及び炭酸水素ナトリウム94.
1mg(1.12mmol)を水15mlに溶解し、こ
の溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチル
ホルムアミド5mlに溶解し、この溶液に、冷却下ピバ
ル酸ヨウ化メチル285mg(1.18mmol)を加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10%メタノール−
クロロホルム)に付し、ピバロイルオキシメチル (1
R,5S,6S)−2−[1−(チアゾリン−2−イ
ル)アゼチジン−3−イル]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレート(I)の無晶形粉末を415mg
(収率:74.6%)得た。
9(s,9H)、1.229(d,3H,J=7.3H
z)、1.339(d,3H,J=6.3Hz)、3.
165(dd,1H,J=7.3H,9.2Hz)、
3.227(dd,1H,J=2.6Hz,6.9H
z)、3.369(t,2H,J=7.3Hz)、3.
952(dd,2H,J=5.6Hz,8.6Hz)、
3.998−4.043(m,2H)、4.085−
4.162(m,1H)、4.183−4.274
(m,2H)、4.346−4.426(m,2H)、
5.842(d,1H,J=5.6Hz)、5.972
(d,1H,J=5.6Hz)
0gを酢酸エチル5mlに溶解し、室温下に30分撹拌
した。析出する結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄
した後真空乾燥して、結晶形態の化合物(I)を0.4
40g得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で
偏光性のあるプリズム晶の結晶であった。融点:14
0.5〜142℃ この結晶は、粉末X−線回折図形において、下記表1に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
源としてはCuのλ=1.5418を用い、面間隔d
(オングストローム)は次の式により求めた。
をエタノール7mlに溶解し、極少量の種晶を加えて室
温下30分間、続いて氷冷下30分間撹拌した。析出す
る結晶を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄した後真空
乾燥して、結晶形態の化合物(I)を0.590g得
た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性の
あるプリズム晶の結晶であった。融点:140〜141
℃ この結晶の粉末X−線回折図形は、上記実施例1の場合
と同様の特徴的なピークパターンを示した。
イル)アゼチジン−3−イル]−6−[(R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(II)・4水和物25.0g、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド25.0g及び
ピバル酸クロルメチル16.5gをジメチルホルムアミ
ド53ml中に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン19.2mlを加えた。この混合物を35℃に
て2時間撹拌後、反応液を氷冷した。反応液中に氷冷し
た水875ml、1Mクエン酸水溶液33mlおよび酢
酸エチル600mlを投入し、更に1Mクエン酸水溶液
にてpH4にして撹拌後、水層を分取した。水層に酢酸
エチル900mlを加え、炭酸水素カリウム55gでp
Hを7.6とした後、有機層を分取した。有機層を2.
5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、活
性炭1.25gを加えて30分間撹拌した。活性炭を濾
別した溶液を氷冷し、これに濃塩酸−エタノール(1:
11)混液55mlを加えて1時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、真空乾燥して、結晶形態の化合物(I)
の塩酸塩を26.4g(収率:90%)得た。得られた
結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であ
った。
19(d,3H,J=7.26Hz)、1.21−1.
26(m,3H)、1.232(s,9H)、3.33
−3.48(m,2H)、3.728(t,2H,J=
7.59Hz)、4.015(t,2H,J=7.5
9)、4.01−4.07(m,1H)、4.24−
4.35(m,3H)、4.54−4.58(m,1
H)、4.83−4.90(m,2H)、5.832
(d,1H,J=5.94Hz)、5.966(d,1
H,J=5.94Hz)、10.961(s,1H) この結晶は、粉末X−線回折図形において、下記表2に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
R,5S,6S)−2−[1−(チアゾリン−2−イ
ル)アゼチジン−3−イル]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレート(I)の無晶形粉末を3.35g
をアセトン54mlに溶解し、この溶液を氷冷した。つ
いで1N−塩酸水溶液6.8mlを加え、1時間撹拌し
た。析出する結晶を濾取し、1時間風乾して、結晶形態
の化合物(I)の塩酸塩を3.57g(収率:定量的)
得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性
のある結晶であり、粉末X−線回折図形において、実施
例3と同様な特徴的なピークパターンを示した。
R,5S,6S)−2−[1−(チアゾリン−2−イ
ル)アゼチジン−3−イル]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−
3−カルボキシレート(I)の無晶形粉末を3.35g
を酢酸エチル101mlに溶解し、この溶液を氷冷し
た。ついで水3.33ml及び濃塩酸−エタノール
(1:11;約1N)混液6.8mlを加え、1時間撹
拌した。析出する結晶を濾取し、1時間風乾して、結晶
形態の化合物(I)の塩酸塩を3.57g(収率:定量
的)得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏
光性のある結晶であり、粉末X−線回折図形において、
実施例3と同様な特徴的なピークパターンを示した。
した溶液を減圧乾固して得られる化合物(I)の塩酸塩
の無晶性粉末1.0gを水100mlに溶解し、この溶
液を約10mlまで濃縮する。次いで、1時間撹拌後、
析出する結晶を濾取し、1時間風乾して、結晶形態の化
合物(I)の塩酸塩を0.7g得た。得られた結晶は、
偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であり、粉末
X−線回折図形において、実施例3と同様な特徴的なピ
ークパターンを示した。
は塩酸塩の結晶の優れた特徴は、以下の薬理試験等によ
って立証することができる。 [薬理試験] 1.試験方法 一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用い
て経口投与する。試験化合物投与後0.25,0.5,
1,2及び3時間経過後に、頸静脈から約0.4ml採
血して、この血漿中の試験化合物及び活性代謝物である
化合物の濃度をHPLC(高速液体クロマトグラフィ
ー)法(日立635A型、カラム:Wakopack)
により測定した。また、この測定値から、投与後一定時
間の試験化合物のAUC(血中濃度曲線下面積)を求め
た。被験動物としてはWistar系8週齢雄性ラット
を各試験化合物毎に2匹用い、上記実施例1で製造され
た結晶形態の本発明の化合物(I)の遊離塩基を投与し
た。投与は、活性代謝物(II)に換算して20mg/
kgの化合物(I)を2%アラビアゴム懸濁液として行
った。
下記表3に示す。なお、試験化合物(I)を投与したい
ずれのラットの血液からも当該試験化合物は一切認めら
れず、式(II)の化合物のみが検出されたため、表に
は式(II)の化合物の血中濃度を示すこととする。
与において、本発明の化合物の消化管からの吸収が良好
であることが確認された。
ラットを一群3匹使用して、上記実施例に記載の本発明
の化合物(I)の結晶形態の遊離塩基化合物ないし塩酸
塩を経口投与して、1週間にわたる観察を行った。その
結果、いずれの化合物も1g/kgの投与ですべて異常
なく生存したことが観察された。
結晶形態の遊離塩基化合物2種類を用い、それぞれの結
晶を40℃の乾燥デシケーター中並びに40℃−75%
相対湿度のデシケーター中に保存し、9日目、2週間
後、並びに1か月後の保存安定性を測定した。なお、保
存安定性は、試験初日の化合物を100%とし、その残
存率を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用い
て測定することにより行った。なお、対照として上記製
造例で得た式(I)の無晶形の化合物も同様に試験し
た。 2.結果 その結果を下記表4に示す。
式(I)の結晶形態の遊離塩基化合物2種類(結晶析出
溶媒による相違)とも、40℃−乾燥条件下の保存では
ほとんど分解されず、また40℃−75%相対湿度の過
酷保存条件下においてもわずかに分解されているだけで
ある。一方、これに対して無晶形の化合物(I)は、4
0℃−乾燥条件下においては1か月後には80%の残存
率であり、40℃−75%相対湿度の過酷条件下におい
ては9日目にすでにほとんど残存していないものであっ
た。以上の結果から本発明の本発明の結晶形態のカルバ
ペネム化合物は保存安定性に優れていることが理解され
る。
形態のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示す。製剤例1 (錠剤) 化合物(I) 25g (遊離塩基または塩酸塩) 乳糖 130g 結晶セルロ−ス 20g とうもろこし澱粉 20g 3%ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 100ml ステアリン酸マグネシウム 2g 化合物(I)の遊離塩基または塩酸塩、乳糖、結晶セル
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を、60メッシュふるいで
篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、3%ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で16メッシュふるいで篩過造粒し、50℃で送風乾燥
した。乾燥後、16メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
8mm、重量200mgの錠剤にした。
分攪拌したのち、これを0.2gずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を60メッシュふるいで篩
過し、均一に混合したのち練合機にいれ、3%ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で16メッシュふるいで篩過造粒し、50℃で送風乾燥
した。乾燥後、16メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
8mm、重量200mgの錠剤にした。
式(I)の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶
は、無晶形態の化合物に比較して、優れた物理的安定性
並びに保存安定性を有するものである。また、経口吸収
性についても、無晶形態の化合物に比較して同等、また
はそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明した。
したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式(I)
の化合物を経口投与用製剤として特に有用である。
Claims (2)
- 【請求項1】 粉末X線回折法において、面間隔10.
54,5.81,5.28,4.89,3.94オング
ストロームに主ピークを示す回折パターンを有する次式
(I): 【化1】 で示されるピバロイルオキシメチル (1R,5S,6
S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)ア
ゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシレートの結晶。 - 【請求項2】 粉末X線回折法において、面間隔4.9
6,4.38,4.23オングストロームに主ピークを
示す回折パターンを有する請求項1記載の式(I)で示
される化合物・塩酸塩の結晶。
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JP01482597A JP3317649B2 (ja) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
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