JP3375084B2 - ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶 - Google Patents
ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶Info
- Publication number
- JP3375084B2 JP3375084B2 JP2001570660A JP2001570660A JP3375084B2 JP 3375084 B2 JP3375084 B2 JP 3375084B2 JP 2001570660 A JP2001570660 A JP 2001570660A JP 2001570660 A JP2001570660 A JP 2001570660A JP 3375084 B2 JP3375084 B2 JP 3375084B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- type
- crystals
- diffraction
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なピロリジルチオカルバペネム誘導体
の結晶およびその製造方法に関する。
の結晶およびその製造方法に関する。
背景技術
次式で示される構造を有する、（＋）−（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５
−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イ
ル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸（以下、本明細書中では、便
宜的にＳ−４６６１という）は、ピロリジルチオカルバ
ペネム誘導体であり、抗菌剤として有用な化合物であ
る。
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５
−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イ
ル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸（以下、本明細書中では、便
宜的にＳ−４６６１という）は、ピロリジルチオカルバ
ペネム誘導体であり、抗菌剤として有用な化合物であ
る。
（化学式１）
なお、この化合物は、
「（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５
−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イ
ル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸」、あるい
は 「（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモ
イルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−
１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸」 とも命名される。
−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イ
ル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸」、あるい
は 「（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモ
イルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−
１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸」 とも命名される。
Ｓ−４６６１は特開平５−２９４９７０号公報に記載
されている。しかし、特開平５−２９４９７０号公報で
は、非晶質を単離した例しか記載されていない。Ｓ−４
６６１の非晶質の固体は保存中の安定性が不十分であ
り、通常の保存条件下で長期間保存すると、変色し、か
つ純度の低下を起こすという問題があった。従って、こ
のＳ−４６６１を、医薬、特に注射剤として開発するた
めには、非晶質の製剤にくらべて保存安定性が高い結晶
性の製剤とすることが望まれている。
されている。しかし、特開平５−２９４９７０号公報で
は、非晶質を単離した例しか記載されていない。Ｓ−４
６６１の非晶質の固体は保存中の安定性が不十分であ
り、通常の保存条件下で長期間保存すると、変色し、か
つ純度の低下を起こすという問題があった。従って、こ
のＳ−４６６１を、医薬、特に注射剤として開発するた
めには、非晶質の製剤にくらべて保存安定性が高い結晶
性の製剤とすることが望まれている。
そこで、Ｓ−４６６１の保存安定性、操作性などを改
良するために、各種の結晶が研究されている。このた
め、Ｓ−４６６１の各種の結晶が確認されている。
良するために、各種の結晶が研究されている。このた
め、Ｓ−４６６１の各種の結晶が確認されている。
例えば、特許第２８４３４４４号公報には、Ｓ−４６
６１の結晶として、Ｉ型結晶と、ＩＩ型結晶とが開示さ
れている。ここで、Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶は、以下
に示すようなＸ線回折における特徴的な回折角度（２
θ）のピークを有する： Ｉ型：７．３２、１４．７２、１８．６２、２０．４
２、２１．１、２２．１８、２３．８８、および２９．
７６（度） ＩＩ型：６．０６、１２．２、１４．５６、１７．
０、１８．３８、２０．６８、２４．３８、２４．６
０、２５．８８、および３０．１２（度） （Ｘ線回折測定条件：ＣｕＫα線、１．５４オングスト
ローム（モノクロメーター）、管電圧４０ｋＶ、管電流
４０ｍＡ）。
６１の結晶として、Ｉ型結晶と、ＩＩ型結晶とが開示さ
れている。ここで、Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶は、以下
に示すようなＸ線回折における特徴的な回折角度（２
θ）のピークを有する： Ｉ型：７．３２、１４．７２、１８．６２、２０．４
２、２１．１、２２．１８、２３．８８、および２９．
７６（度） ＩＩ型：６．０６、１２．２、１４．５６、１７．
０、１８．３８、２０．６８、２４．３８、２４．６
０、２５．８８、および３０．１２（度） （Ｘ線回折測定条件：ＣｕＫα線、１．５４オングスト
ローム（モノクロメーター）、管電圧４０ｋＶ、管電流
４０ｍＡ）。
しかし、当該分野においては、Ｓ−４６６１の安定性
をさらに改良することが、依然として望まれていた。
をさらに改良することが、依然として望まれていた。
（発明が解決しようとする課題）
本発明は、上記従来の課題を解決するものであり、そ
の目的は、保存安定性等に優れた取り扱い性の良い新規
結晶およびその製造方法を提供することである。
の目的は、保存安定性等に優れた取り扱い性の良い新規
結晶およびその製造方法を提供することである。
本発明はまた、粉末充填製剤用に使用可能な新規結晶
およびその製造方法を提供することを目的とする。
およびその製造方法を提供することを目的とする。
発明の開示
（課題を解決するための手段）
（１）本発明によれば、粉末Ｘ線回折による回折パター
ンが、回折角度（２θ）＝１３．０４、１４．９８、１
５．８８、１６．６２、２０．６２、２１．０６、２
２．１８、２３．９０、２６．０８、２８．２２および
２８．９８（度）に主ピークを有する、（＋）−（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン
−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
ンが、回折角度（２θ）＝１３．０４、１４．９８、１
５．８８、１６．６２、２０．６２、２１．０６、２
２．１８、２３．９０、２６．０８、２８．２２および
２８．９８（度）に主ピークを有する、（＋）−（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン
−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
（２）本発明によれば、上記（１）の結晶を含有する医
薬が提供される。
薬が提供される。
（３）１つの実施態様において、上記（２）の医薬は、
注射剤である。
注射剤である。
（４）１つの実施態様において、上記（２）の医薬は、
粉末充填製剤である。
粉末充填製剤である。
（５）本発明によればまた、粉末Ｘ線回折による回折パ
ターンが、回折角度（２θ）＝６．７８、６．９６、１
５．７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、およ
び２５．８０（度）に主ピークを有する、（＋）−（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン
−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
ターンが、回折角度（２θ）＝６．７８、６．９６、１
５．７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、およ
び２５．８０（度）に主ピークを有する、（＋）−（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン
−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
（６）１つの局面において、本発明の方法は、上記
（５）の結晶を製造する方法であって、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 （Ｂ） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出さ
せる工程と、 を包含する。
（５）の結晶を製造する方法であって、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 （Ｂ） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出さ
せる工程と、 を包含する。
（７） 別の局面において、本発明の方法は、上記
（１）に記載の結晶を製造する方法であって、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 （Ｂ’） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出
させる工程であって、ここで、該析出する結晶の粉末Ｘ
線回折による回折パターンが、回折角度（２θ）＝６．
７８、６．９６、１５．７４、１７．９２、２１．１
６、２３．５６、および２５．８０（度）に主ピークを
有する、工程と、 （Ｃ） 工程（Ｂ’）で得られた結晶を乾燥する工程
と、 を包含する。
（１）に記載の結晶を製造する方法であって、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 （Ｂ’） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出
させる工程であって、ここで、該析出する結晶の粉末Ｘ
線回折による回折パターンが、回折角度（２θ）＝６．
７８、６．９６、１５．７４、１７．９２、２１．１
６、２３．５６、および２５．８０（度）に主ピークを
有する、工程と、 （Ｃ） 工程（Ｂ’）で得られた結晶を乾燥する工程
と、 を包含する。
図面の簡単な説明
図１は、実施例１により得られたＩＩＩ型結晶の粉末
Ｘ線測定結果である。
Ｘ線測定結果である。
図２は、実施例２により得られたＩＶ型結晶の粉末Ｘ
線測定結果である。
線測定結果である。
図３は、実施例４により得られたＩＶ型結晶の粉末Ｘ
線測定結果である。
線測定結果である。
発明を実施するための最良の形態
（発明の実施の形態）
（Ｓ−４６６１の説明）
化合物（＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（Ｓ−４６６１）は、ピロリジルチオカルバペネム誘
導体である。Ｓ−４６６１は抗菌剤として有用な化合物
であり、経口または非経口で投与される。これらの化合
物は広範囲の抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌のいずれにも効果がある。
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（Ｓ−４６６１）は、ピロリジルチオカルバペネム誘
導体である。Ｓ−４６６１は抗菌剤として有用な化合物
であり、経口または非経口で投与される。これらの化合
物は広範囲の抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌のいずれにも効果がある。
上記Ｓ−４６６１の結晶は、分子内塩結晶であっても
よい。Ｓ−４６６１の分子内塩結晶は次式で示されるベ
タイン構造であると考えられる。
よい。Ｓ−４６６１の分子内塩結晶は次式で示されるベ
タイン構造であると考えられる。
（化学式２）
このような分子内塩結晶は、Ｎａ塩などの場合と異な
り、目的とする成分以外の対イオンが含まれない純粋な
形であるため、より好ましい。
り、目的とする成分以外の対イオンが含まれない純粋な
形であるため、より好ましい。
粉末Ｘ線回折での測定の結果から、Ｓ−４６６１の結
晶として、新たに２種類の異なる結晶形が存在すること
がわかった。この２種類の結晶形を以下、各々ＩＩＩ型
およびＩＶ型という。ＩＩＩ型結晶およびＩＶ型結晶
は、粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピークにより識別
される。これらの結晶は、水和物であってもよい。好ま
しくは、ＩＩＩ型結晶は、２水和物であり、ＩＶ型結晶
は、１水和物である。
晶として、新たに２種類の異なる結晶形が存在すること
がわかった。この２種類の結晶形を以下、各々ＩＩＩ型
およびＩＶ型という。ＩＩＩ型結晶およびＩＶ型結晶
は、粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピークにより識別
される。これらの結晶は、水和物であってもよい。好ま
しくは、ＩＩＩ型結晶は、２水和物であり、ＩＶ型結晶
は、１水和物である。
以下に各結晶形の特徴的な主ピークの回折角度（２
θ）を示す。
θ）を示す。
ＩＩＩ型：回折角度（２θ）＝６．７８、６．９６、
１５．７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、お
よび２５．８０（度）。
１５．７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、お
よび２５．８０（度）。
ＩＶ型：回折角度（２θ）＝１３．０４、１４．９
８、１５．８８、１６．６２、２０．６２、２１．０
６、２２．１８、２３．９０、２６．０８、２８．２２
および２８．９８（度） （Ｘ線回折測定条件：ＣｕＫα線、１．５４オングスト
ローム（モノクロメーター）、等電圧４０ｋＶ、管電流
４０ｍＡ） 本発明の結晶をＸ線回折により測定した場合、そのピ
ークは、測定機器により、もしくは測定条件などによ
り、多少の測定誤差を生ずることがある。具体的には例
えば、２θの値として、±０．２程度の測定誤差が生ず
る場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、
±０．１程度の測定誤差が生ずる場合がある。従って、
各結晶構造の同定にあたっては、その測定誤差を考慮す
るべきである。なお、Ｘ線回折における測定誤差を考慮
したとしても、上述した、Ｉ型〜ＩＶ型結晶のＸ線回折
における特徴的なピークはそれぞれまったく異なる。従
って、Ｘ線回折法により、本発明の結晶と他の結晶との
異同は容易に確認できる。
８、１５．８８、１６．６２、２０．６２、２１．０
６、２２．１８、２３．９０、２６．０８、２８．２２
および２８．９８（度） （Ｘ線回折測定条件：ＣｕＫα線、１．５４オングスト
ローム（モノクロメーター）、等電圧４０ｋＶ、管電流
４０ｍＡ） 本発明の結晶をＸ線回折により測定した場合、そのピ
ークは、測定機器により、もしくは測定条件などによ
り、多少の測定誤差を生ずることがある。具体的には例
えば、２θの値として、±０．２程度の測定誤差が生ず
る場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、
±０．１程度の測定誤差が生ずる場合がある。従って、
各結晶構造の同定にあたっては、その測定誤差を考慮す
るべきである。なお、Ｘ線回折における測定誤差を考慮
したとしても、上述した、Ｉ型〜ＩＶ型結晶のＸ線回折
における特徴的なピークはそれぞれまったく異なる。従
って、Ｘ線回折法により、本発明の結晶と他の結晶との
異同は容易に確認できる。
これらのＳ−４６６１の結晶製造は新規な知見であ
る。ＩＩＩ型およびＩＶ型の結晶は、従来のＩ型および
ＩＩ型の結晶よりも安定性が高いので好適である。ＩＩ
Ｉ型とＩＶ型とを比較すると、ＩＶ型結晶の方が、ＩＩ
Ｉ型結晶よりもさらに安定性が高いので好適である。
る。ＩＩＩ型およびＩＶ型の結晶は、従来のＩ型および
ＩＩ型の結晶よりも安定性が高いので好適である。ＩＩ
Ｉ型とＩＶ型とを比較すると、ＩＶ型結晶の方が、ＩＩ
Ｉ型結晶よりもさらに安定性が高いので好適である。
（Ｓ−４６６１の合成方法）
Ｓ−４６６１は、従来公知の方法で合成することがで
きる。例えば、特開平５−２９４９７０号公報に開示さ
れた方法が可能である。具体的には、例えば、４−ヒド
ロキシピロリジン−２−カルボン酸またはその誘導体を
出発物質として用いる。４−ヒドロキシピロリジン−２
−カルボン酸誘導体の４位の水酸基をメルカプト基に変
換する工程；２位のカルボキシ基をヒドロキシメチル基
に変換する工程；該ヒドロキシメチル基の水酸基を直接
スルファミド化するか、またはアミノ基に変換後スルフ
ァモイル化する工程；および必要ならば保護基Ｙ1の離
脱を行う工程；を包含する工程によりピロリジン誘導体
が調製され得る。これら各工程の順序は適宜入れ換える
ことができる。そして得られたピロリジン誘導体のピロ
リジン環の４位を必要に応じて脱保護することによりＳ
Ｈ基とする。次いで、カルバペネム誘導体と反応させ
て、ピロリジルカルバペネム誘導体が得られる。
きる。例えば、特開平５−２９４９７０号公報に開示さ
れた方法が可能である。具体的には、例えば、４−ヒド
ロキシピロリジン−２−カルボン酸またはその誘導体を
出発物質として用いる。４−ヒドロキシピロリジン−２
−カルボン酸誘導体の４位の水酸基をメルカプト基に変
換する工程；２位のカルボキシ基をヒドロキシメチル基
に変換する工程；該ヒドロキシメチル基の水酸基を直接
スルファミド化するか、またはアミノ基に変換後スルフ
ァモイル化する工程；および必要ならば保護基Ｙ1の離
脱を行う工程；を包含する工程によりピロリジン誘導体
が調製され得る。これら各工程の順序は適宜入れ換える
ことができる。そして得られたピロリジン誘導体のピロ
リジン環の４位を必要に応じて脱保護することによりＳ
Ｈ基とする。次いで、カルバペネム誘導体と反応させ
て、ピロリジルカルバペネム誘導体が得られる。
（結晶の製造方法）
本発明のＳ−４６６１の結晶は、再結晶などの方法に
よって得られ得る。
よって得られ得る。
１つの実施態様において、本発明のＩＩＩ型結晶は、
水からの再結晶により得られる。
水からの再結晶により得られる。
１つの実施態様において、本発明のＩＶ型結晶は、Ｉ
ＩＩ型結晶を乾燥することにより得られる。
ＩＩ型結晶を乾燥することにより得られる。
（ＩＩＩ型結晶の製造方法）
Ｓ−４６６１のＩＩＩ型結晶は、例えば、上記方法で
合成されたＳ−４６６１を溶液から結晶化することによ
り得ることができる。具体的には例えば、Ｓ−４６６１
を、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒、水、あるいはその混合溶液
から結晶化する。好ましくは、水単独を溶媒として用い
る。無機イオンなどを含まない実質的に純粋な水から結
晶を析出させることが好ましい。ここで用いられ得るア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、イソブタノールなどがあげられる。有機溶媒
と水との混合溶媒を用いる場合には、その混合割合は、
水／有機溶媒が１：０．５〜１：１００（ｖ／ｖ）であ
ることが好ましい。
合成されたＳ−４６６１を溶液から結晶化することによ
り得ることができる。具体的には例えば、Ｓ−４６６１
を、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒、水、あるいはその混合溶液
から結晶化する。好ましくは、水単独を溶媒として用い
る。無機イオンなどを含まない実質的に純粋な水から結
晶を析出させることが好ましい。ここで用いられ得るア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、イソブタノールなどがあげられる。有機溶媒
と水との混合溶媒を用いる場合には、その混合割合は、
水／有機溶媒が１：０．５〜１：１００（ｖ／ｖ）であ
ることが好ましい。
ＩＩＩ型結晶を得るために、Ｓ−４６６１を、好まし
くは水、または上記有機溶媒との混合溶媒に溶解して、
Ｓ−４６６１溶液を調製する。このＳ−４６６１溶液の
濃度は、約５〜４０重量％であることが好ましい。Ｓ−
４６６１の結晶をこの溶液中から析出させるためには、
冷却および／または撹拌などの、任意の晶析操作を行い
得る。好ましくは約０〜１０℃に冷却しながら、溶液を
撹拌することにより、Ｓ−４６６１の結晶が得られる。
くは水、または上記有機溶媒との混合溶媒に溶解して、
Ｓ−４６６１溶液を調製する。このＳ−４６６１溶液の
濃度は、約５〜４０重量％であることが好ましい。Ｓ−
４６６１の結晶をこの溶液中から析出させるためには、
冷却および／または撹拌などの、任意の晶析操作を行い
得る。好ましくは約０〜１０℃に冷却しながら、溶液を
撹拌することにより、Ｓ−４６６１の結晶が得られる。
ＩＩＩ型結晶は、晶析条件をコントロールすることに
より単一結晶として得られ得る。例えば、水または水／
エタノール系からＳ−４６６１を結晶化することにより
ＩＩＩ型結晶が得られる。好ましくは、水から結晶化さ
せる。
より単一結晶として得られ得る。例えば、水または水／
エタノール系からＳ−４６６１を結晶化することにより
ＩＩＩ型結晶が得られる。好ましくは、水から結晶化さ
せる。
ここで、種結晶を用いない場合には、ＩＩＩ型以外の
結晶が析出する場合がある。例えば、Ｉ型結晶またはＩ
Ｉ型結晶が析出する場合があり得る。従って、ＩＩＩ型
結晶を選択的に効率良く析出させるためには、その種結
晶を用いることが好ましい。
結晶が析出する場合がある。例えば、Ｉ型結晶またはＩ
Ｉ型結晶が析出する場合があり得る。従って、ＩＩＩ型
結晶を選択的に効率良く析出させるためには、その種結
晶を用いることが好ましい。
溶液中から結晶化された後、結晶は、必要に応じて乾
燥される。乾燥方法としては、従来公知の乾燥方法が採
用され得る。例えば、アスピレーターなどによる減圧下
における乾燥方法が可能である。乾燥条件としては具体
的には例えば、１０℃〜５０℃の温度が好ましく、より
好ましくは、１５℃〜４０℃であり、さらに好ましくは
室温である。また圧力は、例えば、１０〜３００ｍｍＨ
ｇが好ましく、より好ましくは、０〜１００ｍｍＨｇで
あり、さらに好ましくは０〜５０ｍｍＨｇであり、特に
好ましくは１０〜４０ｍｍＨｇである。乾燥時間は、例
えば、１分間〜１時間が好ましく、より好ましくは、２
〜３０分間であり、さらに好ましくは５〜２０分間であ
る。
燥される。乾燥方法としては、従来公知の乾燥方法が採
用され得る。例えば、アスピレーターなどによる減圧下
における乾燥方法が可能である。乾燥条件としては具体
的には例えば、１０℃〜５０℃の温度が好ましく、より
好ましくは、１５℃〜４０℃であり、さらに好ましくは
室温である。また圧力は、例えば、１０〜３００ｍｍＨ
ｇが好ましく、より好ましくは、０〜１００ｍｍＨｇで
あり、さらに好ましくは０〜５０ｍｍＨｇであり、特に
好ましくは１０〜４０ｍｍＨｇである。乾燥時間は、例
えば、１分間〜１時間が好ましく、より好ましくは、２
〜３０分間であり、さらに好ましくは５〜２０分間であ
る。
ＩＩＩ型結晶の水分含有量は、乾燥条件、保存条件に
より必ずしも一定ではないが、好ましくは２水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。
より必ずしも一定ではないが、好ましくは２水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。
ＩＩＩ型結晶は、他の結晶と同様に、医薬製剤用の材
料として好適に使用され得る。さらに、以下に説明する
ように、ＩＩＩ型結晶を中間体として用いると、ＩＶ型
結晶を容易に製造することができるので、ＩＩＩ型結晶
は、ＩＶ型結晶の製造のための中間体として非常に有効
である。
料として好適に使用され得る。さらに、以下に説明する
ように、ＩＩＩ型結晶を中間体として用いると、ＩＶ型
結晶を容易に製造することができるので、ＩＩＩ型結晶
は、ＩＶ型結晶の製造のための中間体として非常に有効
である。
（ＩＶ型結晶の製造方法）
ＩＶ型結晶は、好ましくは、上記ＩＩＩ型結晶を乾燥
することにより容易に得ることができる。乾燥方法とし
ては、従来公知の乾燥方法が採用され得る。好ましく
は、加熱下かつ減圧下で乾燥される。具体的には例え
ば、２０℃〜１００℃の温度が好ましく、より好ましく
は、３０℃〜７０℃であり、さらに好ましくは４０℃〜
６０℃である。また圧力は、例えば、０〜１００ｍｍＨ
ｇが好ましく、より好ましくは、０〜３０ｍｍＨｇであ
り、さらに好ましくは０〜２０ｍｍＨｇであり、特に好
ましくは０〜１０ｍｍＨｇである。乾燥時間は、例え
ば、１〜２０時間が好ましく、より好ましくは、２〜１
５時間であり、さらに好ましくは５〜１０時間である。
することにより容易に得ることができる。乾燥方法とし
ては、従来公知の乾燥方法が採用され得る。好ましく
は、加熱下かつ減圧下で乾燥される。具体的には例え
ば、２０℃〜１００℃の温度が好ましく、より好ましく
は、３０℃〜７０℃であり、さらに好ましくは４０℃〜
６０℃である。また圧力は、例えば、０〜１００ｍｍＨ
ｇが好ましく、より好ましくは、０〜３０ｍｍＨｇであ
り、さらに好ましくは０〜２０ｍｍＨｇであり、特に好
ましくは０〜１０ｍｍＨｇである。乾燥時間は、例え
ば、１〜２０時間が好ましく、より好ましくは、２〜１
５時間であり、さらに好ましくは５〜１０時間である。
ＩＶ型結晶の水分含有量は、乾燥条件、保存条件によ
り必ずしも一定ではないが、好ましくは、１水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。なお、好ましくは、
ＩＶ型結晶は、２水和のＩＩＩ型結晶を乾燥することに
より、１水和物として単離される。
り必ずしも一定ではないが、好ましくは、１水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。なお、好ましくは、
ＩＶ型結晶は、２水和のＩＩＩ型結晶を乾燥することに
より、１水和物として単離される。
このようにして、本発明によれば、保存安定性にすぐ
れ、工業的に利用価値の高い、Ｓ−４６６１の結晶が得
られる。
れ、工業的に利用価値の高い、Ｓ−４６６１の結晶が得
られる。
（本発明の結晶を含有する医薬）
本発明の結晶は、製剤として、ピロリジルチオカルバ
ペネム誘導体が従来用いられていた任意の医薬用途に用
いることができる。特に、抗菌剤として有用である。
ペネム誘導体が従来用いられていた任意の医薬用途に用
いることができる。特に、抗菌剤として有用である。
ここで、本発明の製剤は、上記の２種の結晶、すなわ
ちＩＩＩ型結晶およびＩＶ型結晶の各々を、単独で用い
てもよく、あるいはその混合物として含有してもよい。
本発明の製剤が２種の結晶を混合物として含有する場
合、各結晶は任意の混合割合で含有され得る。保存安定
性の面で、ＩＩＩ型結晶よりもＩＶ型結晶の方が優れて
いるので、ＩＶ型結晶を用いることがより好ましい。
ちＩＩＩ型結晶およびＩＶ型結晶の各々を、単独で用い
てもよく、あるいはその混合物として含有してもよい。
本発明の製剤が２種の結晶を混合物として含有する場
合、各結晶は任意の混合割合で含有され得る。保存安定
性の面で、ＩＩＩ型結晶よりもＩＶ型結晶の方が優れて
いるので、ＩＶ型結晶を用いることがより好ましい。
本発明の結晶を含有する組成物を抗菌剤として投与す
る場合の投与形態は、経口または、非経口投与である。
投与の形態としては、注射剤（静脈注射、筋肉注射、点
滴、皮下注射用アンプル剤、バイアル剤、液剤、懸濁剤
など）、外用剤、局所投与剤（点耳剤、点鼻剤、点眼
剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、坐剤など）、経口投与
剤などがある。特に注射剤は、本発明の結晶を含む粉末
充填製剤または凍結乾燥製剤を用いて調製できる。
る場合の投与形態は、経口または、非経口投与である。
投与の形態としては、注射剤（静脈注射、筋肉注射、点
滴、皮下注射用アンプル剤、バイアル剤、液剤、懸濁剤
など）、外用剤、局所投与剤（点耳剤、点鼻剤、点眼
剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、坐剤など）、経口投与
剤などがある。特に注射剤は、本発明の結晶を含む粉末
充填製剤または凍結乾燥製剤を用いて調製できる。
上記製剤は、投与形態に応じて適切な賦形剤、助剤、
安定剤、浸潤剤、乳化剤、その他の添加剤などを含有し
てもよい。それらは製剤学的、薬理学的に利用可能で、
ピロリジルチオカルバペネム誘導体に対しても影響を与
えない物質であることが必要である。例えば、経口用の
製剤には乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、シュークロース、コンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル
酸などが含有される。非経口用の製剤には、溶剤（アル
コール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水など）、緩衝
剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソ
ルビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたは
ジオクタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節
剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗
菌剤など）などが含有され得る。
安定剤、浸潤剤、乳化剤、その他の添加剤などを含有し
てもよい。それらは製剤学的、薬理学的に利用可能で、
ピロリジルチオカルバペネム誘導体に対しても影響を与
えない物質であることが必要である。例えば、経口用の
製剤には乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、シュークロース、コンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル
酸などが含有される。非経口用の製剤には、溶剤（アル
コール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水など）、緩衝
剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソ
ルビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたは
ジオクタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節
剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗
菌剤など）などが含有され得る。
本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶の
投与量は患者の年齢、疾患の種類および状態、使用する
化合物の種類などによって異なる。一般的には、患者に
１日当たり１ｍｇ／個体（外用）と約４０００ｍｇ／個
体（静注）との間の量であり、必要に応じてそれ以上の
量も投与され得る。本発明の結晶は、感染症の治癒のた
めに、１回投与量が例えば、１ｍｇ（外用）では１日数
回、１０００ｍｇ（静注）では、１日２〜４回程度投与
される。
投与量は患者の年齢、疾患の種類および状態、使用する
化合物の種類などによって異なる。一般的には、患者に
１日当たり１ｍｇ／個体（外用）と約４０００ｍｇ／個
体（静注）との間の量であり、必要に応じてそれ以上の
量も投与され得る。本発明の結晶は、感染症の治癒のた
めに、１回投与量が例えば、１ｍｇ（外用）では１日数
回、１０００ｍｇ（静注）では、１日２〜４回程度投与
される。
本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶を
抗菌剤として用いる場合、対象となる菌は、従来ピロリ
ジルチオカルバペネム誘導体が対象としていた任意の菌
である。グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対し
て強い抗菌力を示す。
抗菌剤として用いる場合、対象となる菌は、従来ピロリ
ジルチオカルバペネム誘導体が対象としていた任意の菌
である。グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対し
て強い抗菌力を示す。
（実施例）
（実施例Ｉ）
（ＩＩＩ型晶の製造法）
イオン交換水（３６０ｍｌ）に粗Ｓ−４６６１（２
０．０ｇ）を加えて約５０〜５５℃に加温溶解し、５０
℃以上を維持しながらこの溶液を活性炭素（６００ｍ
ｇ）でプレコートしたろ過機に通してろ過した。ろ過液
を１５〜２０℃に冷却した後、ＩＩＩ型結晶の種結晶
（２０ｍｇ）を投入し、約１２０分攪拌して結晶を析出
させ、さらに０〜５℃に冷却して２時間熟成した。これ
にイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を約１時間か
けて流入した後、０〜５℃で２時間、さらに同じ温度で
１晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶
を、８０％イソプロピルアルコール水（４０ｍｌ）で洗
浄した後、水道水を用いたアスピレーターにより、約１
０分間室温で減圧（２０〜３０ｍｍＨｇ）乾燥して、Ｓ
−４６６１ ＩＩＩ型結晶（１８．１ｇ）を得た（回収
率９０．５％）。
０．０ｇ）を加えて約５０〜５５℃に加温溶解し、５０
℃以上を維持しながらこの溶液を活性炭素（６００ｍ
ｇ）でプレコートしたろ過機に通してろ過した。ろ過液
を１５〜２０℃に冷却した後、ＩＩＩ型結晶の種結晶
（２０ｍｇ）を投入し、約１２０分攪拌して結晶を析出
させ、さらに０〜５℃に冷却して２時間熟成した。これ
にイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を約１時間か
けて流入した後、０〜５℃で２時間、さらに同じ温度で
１晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶
を、８０％イソプロピルアルコール水（４０ｍｌ）で洗
浄した後、水道水を用いたアスピレーターにより、約１
０分間室温で減圧（２０〜３０ｍｍＨｇ）乾燥して、Ｓ
−４６６１ ＩＩＩ型結晶（１８．１ｇ）を得た（回収
率９０．５％）。
得られた結晶の粉末Ｘ線測定結果を、図１に示す。得
られた結晶においては、粉末Ｘ線回折による回折パター
ンが、回折角度（２θ）＝６．７８、６．９６、１５．
７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、および２
５．８０（度）に主ピークが存在した。また、回折角度
（２θ）＝１１．５６、１１．７４、１３．３８、１
４．９０、１６．８８、１８．９２、１９．８２、２
２．１８、２３．０２、２４．９６、２５．３２、２
６．５２、２７．６６、２８．４０、２９．７０、３
１．２６、３３．００、３４．４０、３９．４６および
３９．７０（度）に比較的に低いピークが存在した。
られた結晶においては、粉末Ｘ線回折による回折パター
ンが、回折角度（２θ）＝６．７８、６．９６、１５．
７４、１７．９２、２１．１６、２３．５６、および２
５．８０（度）に主ピークが存在した。また、回折角度
（２θ）＝１１．５６、１１．７４、１３．３８、１
４．９０、１６．８８、１８．９２、１９．８２、２
２．１８、２３．０２、２４．９６、２５．３２、２
６．５２、２７．６６、２８．４０、２９．７０、３
１．２６、３３．００、３４．４０、３９．４６および
３９．７０（度）に比較的に低いピークが存在した。
元素分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ2・２Ｈ2Ｏについて
理論値： Ｃ３９．４６、Ｈ６．１８、Ｎ１２．２７、
Ｓ１４．０５ 実測値： Ｃ３９．５３、Ｈ６．１４、Ｎ１２．４０、
Ｓ１４．０６ 含水率 理論値（２水和物）：７．８９％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：７．７４％ 融点：１７３℃（分解）。
Ｓ１４．０５ 実測値： Ｃ３９．５３、Ｈ６．１４、Ｎ１２．４０、
Ｓ１４．０６ 含水率 理論値（２水和物）：７．８９％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：７．７４％ 融点：１７３℃（分解）。
（実施例２）
（ＩＶ型結晶の製造法）
上記実施例１で得られたＩＩＩ型結晶（５．０ｇ）
を、ガラス製シャーレに広げ、５０℃、減圧（０〜５ｍ
ｍＨｇ）下で約７Ｈ静置して乾燥して、ＩＶ型結晶
（４．８ｇ）を得た（回収率９６．０％）。得られた結
晶の粉末Ｘ線測定結果を、図２に示す。得られた結晶に
おける粉末Ｘ線回折による回折パターンには、回折角度
（２θ）＝１３．０４、１４．９８、１５．８８、１
６．６２、２０．６２、２１．０６、２２．１８、２
３．９０、２６．０８、２８．２２および２８．９８
（度）に主ピークが存在した。また、回折角度（２θ）
＝２３．４２、２４．２０、２４．４６、２７．５４、
３１．７０、３４．１４、３４．３６、３４．９２、３
９．８２および４５．２４（度）に比較的に低いピーク
が存在した。
を、ガラス製シャーレに広げ、５０℃、減圧（０〜５ｍ
ｍＨｇ）下で約７Ｈ静置して乾燥して、ＩＶ型結晶
（４．８ｇ）を得た（回収率９６．０％）。得られた結
晶の粉末Ｘ線測定結果を、図２に示す。得られた結晶に
おける粉末Ｘ線回折による回折パターンには、回折角度
（２θ）＝１３．０４、１４．９８、１５．８８、１
６．６２、２０．６２、２１．０６、２２．１８、２
３．９０、２６．０８、２８．２２および２８．９８
（度）に主ピークが存在した。また、回折角度（２θ）
＝２３．４２、２４．２０、２４．４６、２７．５４、
３１．７０、３４．１４、３４．３６、３４．９２、３
９．８２および４５．２４（度）に比較的に低いピーク
が存在した。
元素分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ2・Ｈ2Ｏについて
理論値： Ｃ４１．０８、Ｈ５．９８、Ｎ１２．７８、
Ｓ１４．６２ 実測値： Ｃ４１．０１、Ｈ５．９２、Ｎ１２．８３、
Ｓ１４．５６ 含水率 理論値（１水和物）：４．１１％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：４．２８％ 融点：１７３℃（分解）。
Ｓ１４．６２ 実測値： Ｃ４１．０１、Ｈ５．９２、Ｎ１２．８３、
Ｓ１４．５６ 含水率 理論値（１水和物）：４．１１％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：４．２８％ 融点：１７３℃（分解）。
（実施例３）
（ＩＩＩ型の製造の再現性）
上記実施例１の再現性を確認するため、再現実験を行
った。
った。
得られたＩＩＩ型結晶における粉末Ｘ線回折による回
折パターンには、回折角度（２θ）＝６．６２、１３．
０４、１５．４４、１６．５８、１７．６４、２０．８
８、２３．２６、２５．０２および２５．５２（度）に
主ピークが存在した。
折パターンには、回折角度（２θ）＝６．６２、１３．
０４、１５．４４、１６．５８、１７．６４、２０．８
８、２３．２６、２５．０２および２５．５２（度）に
主ピークが存在した。
（実施例４）
（ＩＶ型結晶の製造の再現性）
上記実施例２の再現性を確認するため、再現実験を行
った。
った。
上記実施例３で得られたＩＩＩ型結晶を用い、上記実
施例２の方法に従って、ＩＶ型結晶を調製した。得られ
た結晶の粉末Ｘ線測定結果を、図３に示す。
施例２の方法に従って、ＩＶ型結晶を調製した。得られ
た結晶の粉末Ｘ線測定結果を、図３に示す。
得られたＩＶ型結晶における粉末Ｘ線回折による回折
パターンには、回折角度（２θ）＝１２．９０、１５．
７４、１６．４８、２３．７８、および２５．９２
（度）に主ピークが存在した。
パターンには、回折角度（２θ）＝１２．９０、１５．
７４、１６．４８、２３．７８、および２５．９２
（度）に主ピークが存在した。
元素分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ2・Ｈ2Ｏについて
理論値： Ｃ４１．０８、Ｈ５．９８、Ｎ１２．７８、
Ｓ１４．６２ 実測値： Ｃ４１．９３、Ｈ６．０３、Ｎ１３．０２、
Ｓ１４．５２ 含水率 理論値（１水和物）：４．１１％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：４．３％ （安定性評価） このようにして得られた本発明の結晶の保存安定性を
評価した。その結果、従来のＩ型結晶またはＩＩ型結晶
に比べて、本発明のＩＩＩ型結晶が貯蔵安定性に優れ、
そしてＩＶ型結晶が、さらに貯蔵安定性に優れることが
わかった。
Ｓ１４．６２ 実測値： Ｃ４１．９３、Ｈ６．０３、Ｎ１３．０２、
Ｓ１４．５２ 含水率 理論値（１水和物）：４．１１％ カールフィッシャー水分計（ＫＦ）測定値：４．３％ （安定性評価） このようにして得られた本発明の結晶の保存安定性を
評価した。その結果、従来のＩ型結晶またはＩＩ型結晶
に比べて、本発明のＩＩＩ型結晶が貯蔵安定性に優れ、
そしてＩＶ型結晶が、さらに貯蔵安定性に優れることが
わかった。
以下に、本発明の結晶の安定性を、従来の結晶（II型
結晶）と比較して評価した結果を具体的に示す。
結晶）と比較して評価した結果を具体的に示す。
Ｓ４６６１のII型結晶（従来の結晶）と、上記実施例
４で得られたIV型結晶との安定性を比較した。
４で得られたIV型結晶との安定性を比較した。
まず、試験方法について説明する。
保存条件は、40℃ 75%RHとした。保存期間は、１週
間、２週間および１箇月間とした。この保存期間の間、
サンプルを開放されたシャーレ中に保存した。
間、２週間および１箇月間とした。この保存期間の間、
サンプルを開放されたシャーレ中に保存した。
このように保存された後の各サンプルについて、水分
および力価の測定を行った。
および力価の測定を行った。
水分については、日本抗生物質基準一般試験法 含湿
度試験法II水分定量法により試験を行った。ただし、溶
剤として、カールフィッシャー用ホルムアミド・メタノ
ール混液IIを用いた。
度試験法II水分定量法により試験を行った。ただし、溶
剤として、カールフィッシャー用ホルムアミド・メタノ
ール混液IIを用いた。
力価試験は、以下の方法で行った。実施例４で得られ
たIV型結晶、およびII型結晶ならびにS-4661の標準品を
それぞれ約0.025gずつ精密に量った。それぞれのサンプ
ルを水に溶かして正確に100mLとした。この溶液１０mL
ずつを正確に量り、それぞれに内標準溶液５mLを正確に
加えた。内標準溶液としては、アセトアミノフェン水溶
液（濃度１／20000：水溶液20000mL中にアセトアミノフ
ェン１ｇの濃度）を用いた。その後、それぞれに水を加
えて５０mLとした。IV型結晶またはII型結晶から調製さ
れた溶液を試料溶液とした。S-4661の標準品から調製さ
れた溶液を標準溶液とした。試料溶液および標準溶液の
それぞれ１０μLにつき、次の条件で液体クロマトグラ
フ法により試験を行った。試料溶液において、内標準物
質のピーク面積に対するS-4661のピーク面積の比ＱTを
求めた。標準溶液において、内標準物質のピーク面積に
対するS-4661のピーク面積の比Ｑ5を求めた。
たIV型結晶、およびII型結晶ならびにS-4661の標準品を
それぞれ約0.025gずつ精密に量った。それぞれのサンプ
ルを水に溶かして正確に100mLとした。この溶液１０mL
ずつを正確に量り、それぞれに内標準溶液５mLを正確に
加えた。内標準溶液としては、アセトアミノフェン水溶
液（濃度１／20000：水溶液20000mL中にアセトアミノフ
ェン１ｇの濃度）を用いた。その後、それぞれに水を加
えて５０mLとした。IV型結晶またはII型結晶から調製さ
れた溶液を試料溶液とした。S-4661の標準品から調製さ
れた溶液を標準溶液とした。試料溶液および標準溶液の
それぞれ１０μLにつき、次の条件で液体クロマトグラ
フ法により試験を行った。試料溶液において、内標準物
質のピーク面積に対するS-4661のピーク面積の比ＱTを
求めた。標準溶液において、内標準物質のピーク面積に
対するS-4661のピーク面積の比Ｑ5を求めた。
操作条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長： 240 nm）
カラム：内径約４．６mm、長さ約１５cmのステンレス
管に５μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル
化シリカゲル（L−column ODS）を充てんする。
管に５μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル
化シリカゲル（L−column ODS）を充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ 5.8の２mmol/Lリン酸塩緩衝液／アセ
トニトリル混液（191:9） 流量：S-4661の保持時間が約８〜９分になるように調
整する（毎分約１mL）。
トニトリル混液（191:9） 流量：S-4661の保持時間が約８〜９分になるように調
整する（毎分約１mL）。
カラムの選定：標準溶液１０μLを用いて、上記の条
件で操作するとき、S-4661、内標準物質の順に溶出し、
その分離度が３以上のものを用いる。
件で操作するとき、S-4661、内標準物質の順に溶出し、
その分離度が３以上のものを用いる。
以下の計算式により力価を計算した。
得られた試験結果を以下に示す。
II型結晶では、経時により水分が増加し、２週間を過
ぎた辺りから、水分が一定（約10%）になっていること
がわかる。他方、IV型結晶では、長期にわたって、初期
の水分量がほぼ維持されていた。これにより、II型結晶
は吸湿するが、IV型結晶はほとんど吸湿しないことが確
認された。
ぎた辺りから、水分が一定（約10%）になっていること
がわかる。他方、IV型結晶では、長期にわたって、初期
の水分量がほぼ維持されていた。これにより、II型結晶
は吸湿するが、IV型結晶はほとんど吸湿しないことが確
認された。
II型結晶では、経時により力価の低下が確認された
が、IV型結晶では、大きな変化は確認されなかった。
が、IV型結晶では、大きな変化は確認されなかった。
水分測定結果からもかるように、II型結晶には吸湿性
があるので、秤取を行う際には、ドライチャンバー内で
作業を行う必要がある。また、その他の作業を行う場合
にも、恒湿の状態にして作業を行う必要である。一方、
IV型結晶は40℃75%RHの環境下でも吸湿は見られないた
め、これらの作業を省略することが可能である。またそ
の他の試験結果からも、II型結晶よりも、IV型結晶のほ
うが安定であることが判明した。
があるので、秤取を行う際には、ドライチャンバー内で
作業を行う必要がある。また、その他の作業を行う場合
にも、恒湿の状態にして作業を行う必要である。一方、
IV型結晶は40℃75%RHの環境下でも吸湿は見られないた
め、これらの作業を省略することが可能である。またそ
の他の試験結果からも、II型結晶よりも、IV型結晶のほ
うが安定であることが判明した。
（製剤の評価）
本発明の結晶を用いた製剤を以下のように評価する。
ＩＶ型結晶２５０ｍｇを１００ｍＬの生理食塩水に溶解
して注射剤を調製し、薬効評価を行えば、従来のＩ型結
晶およびＩＩ型結晶と同様の薬効があることが確認され
る。
ＩＶ型結晶２５０ｍｇを１００ｍＬの生理食塩水に溶解
して注射剤を調製し、薬効評価を行えば、従来のＩ型結
晶およびＩＩ型結晶と同様の薬効があることが確認され
る。
産業上の利用可能性
（発明の効果）
本発明によれば、保存安定性に優れた新規結晶および
その製造方法が提供される。さらに本発明によれば、粉
末充填製剤等に使用可能な新規結晶およびその製造方法
が提供される。
その製造方法が提供される。さらに本発明によれば、粉
末充填製剤等に使用可能な新規結晶およびその製造方法
が提供される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 吉岡 泰之
兵庫県尼崎市杭瀬寺島二丁目１番３号
塩野義製薬株式会社内
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 477/00
A61K 9/14
A61K 31/407
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折
角度（２θ）＝１３．０４、１４．９８、１５．８８、
１６．６２、２０．６２、２１．０６、２２．１８、２
３．９０、２６．０８、２８．２２および２８．９８
（度）に主ピークを有する、（＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ス
ルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チ
オ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸またはその水和物の結晶。 - 【請求項２】請求項１に記載の結晶を含有する医薬。
- 【請求項３】注射剤である、請求項２に記載の医薬。
- 【請求項４】粉末充填製剤である、請求項２に記載の医
薬。 - 【請求項５】粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折
角度（２θ）＝６．７８、６．９６、１５．７４、１
７．９２、２１．１６、２３．５６、および２５．８０
（度）に主ピークを有する、（＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ス
ルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チ
オ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸またはその水和物の結晶。 - 【請求項６】請求項５に記載の結晶を製造する方法であ
って、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸またはその水和物を水中に溶解する工程と、 （Ｂ） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出さ
せる工程と、 を包含する、方法。 - 【請求項７】請求項１に記載の結晶を製造する方法であ
って、 （Ａ） （＋）−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミ
ノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸またはその水和物を水中に溶解する工程と、 （Ｂ’） 工程（Ａ）で得られた水溶液から結晶を析出
させる工程であって、ここで、該析出する結晶の粉末Ｘ
線回折による回折パターンが、回折角度（２θ）＝６．
７８、６．９６、１５．７４、１７．９２、２１．１
６、２３．５６、および２５．８０（度）に主ピークを
有する、工程と、 （Ｃ） 工程（Ｂ’）で得られた結晶を乾燥する工程
と、 を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000099868 | 2000-03-31 | ||
| JP2000-99868 | 2000-03-31 | ||
| PCT/JP2001/002834 WO2001072750A1 (fr) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Nouvelle forme cristalline d'un derive de pyrrolidylthiocarbapenem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3375084B2 true JP3375084B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=18614158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001570660A Expired - Lifetime JP3375084B2 (ja) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20030153191A1 (ja) |
| EP (1) | EP1270575B1 (ja) |
| JP (1) | JP3375084B2 (ja) |
| KR (1) | KR100472842B1 (ja) |
| CN (1) | CN1192030C (ja) |
| AT (1) | ATE304014T1 (ja) |
| AU (2) | AU2001244692B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0109712B8 (ja) |
| CA (1) | CA2404703C (ja) |
| CY (2) | CY1105674T1 (ja) |
| DE (1) | DE60113243T2 (ja) |
| DK (1) | DK1270575T3 (ja) |
| ES (1) | ES2252205T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02009592A (ja) |
| TW (1) | TWI293631B (ja) |
| WO (1) | WO2001072750A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200207675B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1270575B1 (en) * | 2000-03-31 | 2005-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
| JP5004355B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2012-08-22 | 塩野義製薬株式会社 | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
| JP2005509037A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-04-07 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶イミペネム製造方法 |
| TWI353855B (en) * | 2005-05-26 | 2011-12-11 | Shionogi & Co | Method for preparing an aqueous solution of doripe |
| WO2007125788A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Kaneka Corporation | カルバペネム抗生物質中間体の改良された晶析方法 |
| WO2008006298A1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-01-17 | Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Nouvelle forme cristalline de doripenem, préparation, procédé et utilisations de celle-ci |
| CN101191787B (zh) * | 2006-11-21 | 2011-07-27 | 上海医药工业研究院 | 高效液相色谱法测定多利培南含量的方法 |
| PL2276762T3 (pl) * | 2008-03-24 | 2015-06-30 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania jałowego doripenemu |
| WO2011150679A1 (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| CN102977101A (zh) * | 2011-09-07 | 2013-03-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途 |
| CN102285988B (zh) * | 2011-09-08 | 2012-09-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种多尼培南水合物晶体及其制备方法 |
| EP2776440A1 (en) * | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphs of doripenem |
| CN104072497B (zh) * | 2013-03-29 | 2017-10-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种多尼培南新结晶及其制备方法 |
| CN103389347B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-12-09 | 深圳市海滨制药有限公司 | 高效液相色谱法测定多尼培南的方法 |
| KR101910048B1 (ko) | 2014-04-28 | 2018-10-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법 |
| KR20160007679A (ko) | 2016-01-04 | 2016-01-20 | 제일약품주식회사 | 도리페넴의 신규한 결정형 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5317016A (en) | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
| US5539102A (en) * | 1992-02-21 | 1996-07-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Production method for sulfamide |
| US6111098A (en) * | 1994-05-02 | 2000-08-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same |
| JP3558684B2 (ja) * | 1994-06-28 | 2004-08-25 | 塩野義製薬株式会社 | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法 |
| EP1270575B1 (en) * | 2000-03-31 | 2005-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
| WO2004072073A1 (ja) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Shionogi & Co., Ltd. | カルバペネム合成中間体の結晶 |
| WO2010097686A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic |
-
2001
- 2001-03-30 EP EP01917764A patent/EP1270575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 MX MXPA02009592A patent/MXPA02009592A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 CA CA002404703A patent/CA2404703C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 ES ES01917764T patent/ES2252205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 AU AU2001244692A patent/AU2001244692B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 JP JP2001570660A patent/JP3375084B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 TW TW090107676A patent/TWI293631B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AT AT01917764T patent/ATE304014T1/de active
- 2001-03-30 DE DE60113243T patent/DE60113243T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 DK DK01917764T patent/DK1270575T3/da active
- 2001-03-30 BR BRPI0109712-1 patent/BRPI0109712B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 CN CNB01810309XA patent/CN1192030C/zh not_active Ceased
- 2001-03-30 AU AU4469201A patent/AU4469201A/xx active Pending
- 2001-03-30 US US10/240,465 patent/US20030153191A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 KR KR10-2002-7012979A patent/KR100472842B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-03-30 WO PCT/JP2001/002834 patent/WO2001072750A1/ja active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-25 ZA ZA200207675A patent/ZA200207675B/xx unknown
-
2005
- 2005-11-28 CY CY20051101453T patent/CY1105674T1/el unknown
-
2006
- 2006-11-10 US US11/595,348 patent/US20070060562A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-05 US US12/012,932 patent/US8247402B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-23 CY CY200900001C patent/CY2009001I2/el unknown
-
2012
- 2012-08-14 US US13/585,611 patent/US20130059831A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-21 US US14/187,010 patent/US9221823B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4469201A (en) | 2001-10-08 |
| DE60113243D1 (de) | 2005-10-13 |
| US8247402B2 (en) | 2012-08-21 |
| US20150031664A1 (en) | 2015-01-29 |
| KR20020087446A (ko) | 2002-11-22 |
| US20080207586A1 (en) | 2008-08-28 |
| CY2009001I1 (el) | 2009-11-04 |
| AU2001244692B2 (en) | 2004-10-14 |
| KR100472842B1 (ko) | 2005-03-10 |
| BRPI0109712B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CN1192030C (zh) | 2005-03-09 |
| DK1270575T3 (da) | 2006-01-16 |
| US20030153191A1 (en) | 2003-08-14 |
| ZA200207675B (en) | 2003-09-25 |
| US9221823B2 (en) | 2015-12-29 |
| ATE304014T1 (de) | 2005-09-15 |
| CN1432016A (zh) | 2003-07-23 |
| TWI293631B (ja) | 2008-02-21 |
| EP1270575B1 (en) | 2005-09-07 |
| CY2009001I2 (el) | 2009-11-04 |
| EP1270575A4 (en) | 2004-02-18 |
| DE60113243T2 (de) | 2006-02-16 |
| MXPA02009592A (es) | 2003-03-12 |
| BR0109712A (pt) | 2003-04-29 |
| CA2404703A1 (en) | 2002-09-26 |
| US20130059831A1 (en) | 2013-03-07 |
| US20070060562A1 (en) | 2007-03-15 |
| BRPI0109712B1 (pt) | 2017-10-24 |
| WO2001072750A1 (fr) | 2001-10-04 |
| CA2404703C (en) | 2007-06-05 |
| CY1105674T1 (el) | 2010-07-28 |
| ES2252205T3 (es) | 2006-05-16 |
| EP1270575A1 (en) | 2003-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8247402B2 (en) | Crystal form of pyrrolidylthiocarbapenem derivative | |
| US10961250B2 (en) | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms | |
| US8642588B2 (en) | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms | |
| RU2214411C2 (ru) | Кристаллические производные 1-метилкарбапенема | |
| EP2275424A1 (en) | Doripenem crystallization process | |
| JP2848552B2 (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 | |
| US20130079322A1 (en) | Crystalline of carbapenem derivative or its hydrate, preparation methods and uses thereof | |
| JPH10195076A (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| US20040132668A1 (en) | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives | |
| HU211964A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. | |
| CN117327070A (zh) | 一种含氮桥杂环衍生物的晶型及其制备方法 | |
| JP2010013356A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 | |
| JPH08502732A (ja) | カルバペネム誘導体及びその製造方法 | |
| JPH07109278A (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 | |
| WO1995005380A1 (fr) | Derives cristallins de carbapenem | |
| KR20100098439A (ko) | β-락탐 화합물의 안정형 결정 | |
| JPH07109279A (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20021114 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3375084 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20211129 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20211129 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20211129 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20211129 Year of fee payment: 19 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
| S802 | Written request for registration of partial abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311802 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |