HU211964A9 - Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211964A9 HU211964A9 HU95P/P00571P HU9500571P HU211964A9 HU 211964 A9 HU211964 A9 HU 211964A9 HU 9500571 P HU9500571 P HU 9500571P HU 211964 A9 HU211964 A9 HU 211964A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystals
- doublet
- crystalline form
- Prior art date
Links
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- -1 pivaloyloxymethyl ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RCGMCMAJECIOHO-RXMQYKEDSA-N s-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)S[C@H]1CNC(=O)C1 RCGMCMAJECIOHO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N (-4-Hydroxy-2-pyrrolidone Natural products OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RADPGJBZLCMARV-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-sulfanylpyrrolidin-2-one Chemical compound S[C@H]1CNC(=O)C1 RADPGJBZLCMARV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QHQGEIBEFDXFLX-BYPYZUCNSA-N [(3s)-5-oxopyrrolidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1CNC(=O)C1 QHQGEIBEFDXFLX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új anyagkészítményre vonatkozik, amely az (1 R,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pirroIidiníl-tio]-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav nevű karbapeném származék pivaloiloxi-metilészterének (lásd (1) képlet) egy specifikus kristályos formája.
Az ilyen típusú karbapeném származékok jó aktivitású antibiotikumok, és mint orálisan adagolható gyógyászati készítmények bírnak jelentőséggel.
Az 5 104 867 sz. USA-beli szabadalmi leírás és a 337 637 számon publikált európai szabadalmi leírás ismertetik egy olyan karbapeném származék előállítását (lásd 39. példa), mely hasonló az (I) képletű vegyülethez. A fenti szabadalmakban leírt eljárást követve a karbapeném származékot eddig csak amorf por formájában állították elő. Kutatásaink során azt találtuk, hogy az eddig ismert eljárások szerint előállított amorf por alakban kapott (I) képletű vegyületet nehéz orális gyógyászati készítménnyé alakítani, kissé instabil, különösen hosszú tárolás alatt. így gyógyszerként való alkalmazása korlátozott.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a vegyület egy korábban elő nem állított kristályos formája jelentős és teljesen váratlan stabilitást mutat, aminek következtében ez a karbapeném származék sokkal könnyebben kezelhető' és formulázható, és így jóval nagyobb gyógyászati jelentőséggel bír.
Ennél fogva a jelen találmány tárgya az (I) képletű vegyület kristályos formája, előnyösen olyan formája, mely stabil és könnyű kezelni és formuláink
A találmány egy további tárgyát képezi az (I) képletű vegyületnek olyan kristályos formája, amely megfelelő antibakteriális aktivitással rendelkezik.
A találmány további tárgya és előnyei a következőkben ismertetettekből válik világossá.
A találmány tehát az (I) képletű pivaloiloxi-metil(1 R.5S.6S)-2-[ (4R)-2-oxo-4-pirrol idin il-tio]-6-[ (1R)1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát kristályos formájára vonatkozik.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, melyek az (I) képletű vegyület kristályos formáját tartalmazzák antibiotikumként gyógyászatilag elfogadható hordozó- és hígítóanyagokkal Összekeverve.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás bakteriális fertőzések kezelésére és megelőzésére emlősökben, mint pl. emberben, olyan módon, hogy a fenti emlősnek antibiotikumként az (I) képletű vegyület kristályos formájának hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány további tárgyát képezi az (I) képletű vegyület kristályos formájának előállítására szolgáló eljárás, melyet az alábbiakban részletesen ismertetünk.
Az 1. ábrán mutatjuk be a találmány szerinti kristályoknak por röntgen diffrakciós mintázatát réz Ka sugarat alkalmazva (λ = 1,54 angslröm).
A rajzon a függőleges tengelyen a beütés/másodperc egységben megadott diffrakciós erősséget, míg a vízszintes tengelyen a 2 Θ (teta) diffrakciós szög szerepel.
Az (I) képletű vegyület kristályos formája számos fizikai paraméterrel jellemezhető, ideértve a kristályok olvadáspontját és a röntgen sugár diffrakció mintázatát. A találmány szerinti előnyös kristályokra jellemző, hogy olvadáspontjuk 189 ’C. Ezen kristályok fő csúcsai 18,41,9,21, 6,24, 5,28, 5,04 és 4,72 síktávolságoknál jelentkeznek röntgendiffrakciós módszerrel meghatározva réz Ka sugárzás alkalmazása mellett (λ = 1,54 angström).
A fenti értékeket por röntgen diffrakciós méréssel határoztuk meg réz Ka sugarat alkalmazva (lambda = 1,54 Angström).
Az (I) képletű vegyületek kristályos formáját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1 R,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4pirrol idinil - ti o]-6- [ (1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav pivaloiloxi-metil-észlerét egy oldószerhez adagoljuk, majd az oldószert aktív vagy passzív módon eltávolítjuk, és a kapott kristályokat mossuk, szárítjuk és izoláljuk.
Közelebbről a kristályokat a következő lépéseken keresztül állíthatjuk elő:
1. Pivaloiloxi-metil-jodidot reagáltatunk (1 R,5S,6S)-[(4R)-2-oxo-4-pirro)idinil-tio]-6-[( ÍR)-1 hidroxi-etil]-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav nátriumsójával, majd a keveréket etil-acetáttal hígítjuk. A hígított keveréket vízzel moshatjuk és töményíthetjük, például csökkentett nyomáson történő bepárlással.
2a) Az így kapott maradékot ezt követően egy megfelelő erős oldószerben (azaz olyanban, melyben nagyon jól oldódik az anyag) feloldhatjuk. Az erre a célra alkalmas oldószerekre példák: halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, mint például metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform. előnyösen metilén-klorid: dialkil-szulfoxidok, mint például dimetil-szulfoxid, amidok, mint például Ν,Ν-dimetil-formamid és Ν,Ν-dimetil-acetamid; ketonok, mint például aceton vagy 2-butanon, előnyösen aceton; és alkoholok, mint például metanol. Ezt követően az oldathoz egy kevésbé jó (gyengébb) oldószert, vagy egy nem elegyedő oldószert adagolunk. Ebben a lépésben alkalmazható kevésbé jó oldószerekre, illetve nem elegyedő oldószerekre a példák a következők: alkoholok, mint például etanol; éterek, mint például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, előnyösen dietil-éter; észterek, mint például etil-acetát; ciklusos és aromás szénhidrogének, mint például ciklohexán. toluol vagy benzol, előnyösen ciklohexán vagy toluol; és víz. Ezt követően a kristályok kialakulhatnak úgy, hogy a keveréket állni hagyjuk és hagyjuk az oldószert természetes módon elpárologni, vagy legalább részlegesen elpárologtatjuk az oldószert csökkentett nyomáson és ezt követően hagyjuk állni, és tovább bepárolódni a keveréket.
2b) Alternatív módon a fenti első lépés szerinti töményítésben kapott maradékot feloldhatjuk egy oldószerelegyben vagy egy oldószer és egy kevésbé jó oldószer vagy nem elegyedő oldószer keverékében, előnyösen egy olyan keverékben, amely egy jó oldószert és egy kevésbé jó oldószert vagy egy nem elegyedő oldószert tartalmaz, mint például metilén-klorid és etanol keverékében. Az alkalmazott oldószerek meny2
HU 211 964 A9 nyisége az oldószer és a kevésbé jó oldószer vagy nem elegyedő oldószer aránya nem kritikus a jelen találmány szempontjából, feltéve, hogy az oldószer és a kevésbé jó vagy nem elegyedő oldószer olyan mennyiségben és arányban van jelen, ami elegendő a kristályosodás lejátszódásához. Azt találtuk, hogy a metilén-kloridnak az etanolhoz való aránya kb. 4:1-1:4 térfogatarány között, előnyösen 1:1-1:4 térfogatarány között megfelelő erre a célra. Az 1:1-1:2 térfogat a legelőnyösebb. Ezt követően a kristályok kialakulhatnak úgy, hogy a keveréket állni hagyjuk és az oldószert természetes módon hagyjuk elpárologni, vagy legalább részlegesen elpárologtatjuk az oldószert csökkentett nyomáson és ezt követően hagyjuk az elegyet még tovább bepárlódni.
A fenti lépésekben kapott kristályokat ezt követően a szokásos módszerek segítségével száríthatjuk és izolálhatjuk. Tipikusan a kristályokat például etanollal mossuk és csökkentett nyomáson 20-25 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A fentiek szerint kapott találmány szerinti kristályok olvadáspontja 189 ”C és a különböző síktávolságokhoz tartozó fő csúcsok 18,41. 9,21, 6,24, 5,28. 5.04 és 4,72 angströmnél helyezkednek el. A meghatározást por röntgen diffrakciós módszerrel hajtjuk végre Ka sugárzást alkalmazva (λ = 1,54 angström).
A találmány szerinti kristályok kiváló antibakteriális aktivitással rendelkeznek számos gram-pozitív és gram-negatív cefalosporintermelő baktériun ellen hasonló módon, mint a por formájú (I) képletű vegyület. különösen orális adagolás esetén.
Lószérummal 37 °C-on 1 órán át végzett inkubálást követően a kristályok antibakteriális aktivitását agarlemezes hígításos módszerrel határoztuk meg. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti kristályok hatékonyak számos patogén mikroorganizmus, ideértve a gram-pozitív baktériumokat, mint például Staphylococcus aureus. Entercoccus faecalis. valamint gram-negatív baktériumokat. mint például Escherichia coli, Shigella species. Klebsiella pneumoniae, Proteus species, Serratia species, Enterobacter species és Pseudomonas aeruginosa, valamint aneorób baktériumokat, mint például Bacterioides fragilis. így a találmány szerinti kristályok igen hatékonyan alkalmazhatók ilyen mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésére emberben és állatokban.
Staphylococcus aureus vagy Escherichia coli baktériumokkal erősen fertőzött egerek esetében a találmány szerinti kristályok orális adagolásával kitűnő terápiás eredményeket kaptunk. Továbbá az egy (I) képletű vegyület savas formáját nagy mennyiségben találtuk meg az egerek vizeletében az (I) képletű vegyületek kristályos formájának orális adagolását követően.
Az (I) képletű vegyületek kristályai alacsony toxicitással rendelkeznek, mely toxicitás kisebb, mint az amorf formájú (I) képletű, vegyületeknél talált, feltehetően amiatt, hogy a találmány szerinti kristályok bomlástermékektől mentesek. Ennélfogva az (I) képletű vegyületek kristályai jelentős terápiás potenciállal rendelkeznek bakteriális fertőzések kezelésénél.
Továbbá a találmány szerinti kristályok több héten át 60 °C-on történő állást követően sem bomlanak, ami azt mutatja, hogy a kristályos forma lényegesen nagyobb stabilitással rendelkezik, mint az amorf forma ezt részletesebben bemutatjuk a következő példákban.
A találmány szerinti kristályokat orálisan adagolhatjuk emberben és más állatokban bekövetkezett mikroorganizmusok által okozott patogén betegségek kezelésére. A kristályokat tetszés szerinti adagolásra szánt szokásos kiszerelési formává alakíthatjuk. Például orális adagolás esetén a kristályokat egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze; a lehetséges hordozók felölelik a következőket is: keményítő, cukor, mint például laktóz vagy szukróz, alkálifém-karbonát, mint például kálcium-, kálium vagy magnézium-karbonát, előnyösen kálcium-karbonát, egy alkálifém-foszfát, mint például kalcium-, kálium- vagy magnézium-foszfát, előnyösen kálcium-foszfát, egy éter, mint például polietilén-glikol, egy kötőanyag, mint például arabmézga, karboximetil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, zselatin vagy polivinil-pirrolidin, egy kenőanyag, mint például a magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát vagy polietilén-glikol, egy dezintegrálószer, mint például alginsav, alginsav sók vagy karboximetil-cellulóz kálciumsója, színezőanyagok, ízesítőanyagok és édesítőszerek.A találmány szerinti kristályok előnyös orális adagolásra szánt kiszerelési formái magukba foglalják a tablettákat, granulátumokat, kapszulákat, porokat és szirupokat.
A találmány szerinti kristályok dózisa függ a kezelendő betegség természetétől, a szimptómáktól, a beteg korától, testsúlyától és állapotától, továbbá az adagolás időtartamától. Azonban általánosan azt lehet mondani, hogy egy felnőtt napi adagja 50 mg-2 g közötti, mely dózist adagolhatjuk egyben vagy naponta 2-4 alkalommal.
Az (I) képletű vegviilet kristályos formájának stabilitásvizsgálata
Az alábbi 1. példa szerint előállított kristályokat, illetve az amorf por formájú (I) képletű vegyületet melyet a 337 637 számú európai szabadalmi leírás 39. példája szerint (vagy pedig a Hei 2-49 783 számú japán szabadalmi leírás 16. példája szerinti eljárással alapvetően megegyező módon) állítunk elő - szilikagél deszikkátorban tárolunk 60 °C-on. A két fajta vegyület stabilitását 7 nap múlva, majd 28 nap elteltével vizsgáltuk, miközben a körülmények nem változtak, a megmaradt vegyület mennyiségének a meghatározásával. A vizsgálatot nagy felbontású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszenei végeztük az alábbi körülmények mellett; oszlop: Inertsil ODS-2 (4,6 mm-es átmérő x 150 mm); mozgó fázis: 20 mmol/1 3-(N-morfolino)propán-szulfonsav puffer (pH=7): CH,CN = 70:30 térfogatarány; detektálás: 322 nm-en mért ultraibolya abszorpció.
A kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 211 964 A9
1. táblázat
| Vegyület | Hőmérséklet | Vizsgált időszak (napok) | |
| 7 | 28 | ||
| kristályos por (1. példa szerint előállítva) | 60 ’C | 99,2% | 98,1% |
| nem-kristályos por | 60’C | 91,6% | 68,2% |
A találmány szerinti kristályok előállítását az alábbi példával és intermedier előállítási példákkal ismertetjük közelebbről. A példákban az NMR spektrumok felvétele során külső és belső standardként tetrametilszilánt alkalmaztunk, amennyiben ezt másképp nem jelöljük.
1. példa
4,76 g (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pirrolidiniltio]-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karbapen-2-em3-karbonsav nátriumsóját (a 6. intermedier példa szerint előállítva) 35 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldunk. 3.60 g pivaloiloxi-metil-jodidot adagolunk a kapott oldathoz jeges hűtés közben és a keveréket 30 percen át keverjük. Ez után a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Ezt követően az etil-acetátos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal dehidratáljuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással követően etanol és metilén-klorid 1.1 térfogatarányú keverékében oldjuk, majd kristályokat alakítunk ki a metilén-kloridnak csökkentett nyomáson végzett lepárlásával. A kapott kristályokat az etanol szűréssel történő eltávolítását követően összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 3,68 g színtelen kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 189 ’C.
Infraabszorpciós spektrum (KBr) v m,cm_l:
3336, 1764, 1751, 1717, 1691. 1542, 1347, 1213. 1160. 1114,995.
UV abszorpciós spektrum (CH?CN) λ max nm: 324.
NMR (400 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid, külső standard: tetrametil-szilán) δ ppm:
1.10-1,18 (15 H. multiplett):
2.11 (IH, dublettek dublettje, J= 17,0 és 4,3 Hz); 2.78 (IH. dublettek dublettje, J=17,0és 7,7 Hz); 3.09 (IH. dublettek dublettje, J=10,9 és 3.9 Hz);
3,25 (IH, dublettek dublettje, J=6,2 és 2,5 Hz); 3,44-3,48 ( IH, multiplett);
3,71 (IH, dublettek dublettje, J=10,9 és 7,6 Hz); 3,94-4,00 (IH, multiplett);
4,04-4,09 (IH, multiplett);
4,23 (IH. dublettek dublettje, J=9,5 és 2,5 Hz);
5,08 (IH. dublett, J=5.1 Ez);
5,73 (IH, dublett. J=5,9 Hz);
5.88 (IH. dublett, J=5,9 Hz);
7.84 (ΊΗ. szinglett).
Az 1. ábrán mutatjuk be a kapott kristályok röntgen por diffrakciós módszerrel felvett mintázatát réz Ka sugarat alkalmazva (λ = 1,54 angström).
1. intermedier példa (4R)-4-Acetil ti o-2-oxo-pirrol idi n
1-(1) (4S)-4-(Metán-szulfonil-oxi)-2-oxo-pirrolidin
1,90 g (4S)-4-hidroxi-2-oxo-pirrolidint 100 ml piridinben oldunk, majd 2,26 g metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk az oldathoz keverés és jeges hűtés mellett. A kapott keveréket ezt követően szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük. Nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának 9 ml-ét adagoljuk ezt követően a keverékhez, majd azt csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárazra pároljuk. Etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét adagoljuk a maradékhoz, majd az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a feloldott részt pedig csökkentett nyomáson bepárlással töményítjük. Az oldható részből kapott maradékot oszlopkromatográfiás (Merck 9385, 150 ml) tisztításnak vetjük alá szilikagélen gradiens eluens módszert alkalmazva, ahol eluensként etil-acetát és metanol 9:1-4:1 térfogatarányú keverékét alkalmazzuk. A találmány szerinti frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, és a kívánt vegyületet etil-acetát és metanol keverékéből átkristályosítjuk. így 2,44 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, melynek olvadáspontja 137,5-139 ’C.
Optikai forgatóképesség [a]24D = -35,5° (c = 1,09, MeOH);
Infraabszorpciós spektrum, (KBr) v^cm-1.
1719, 1697, 1659, 1305, 1177, 1171, 1159,963.
NMR spektrum (400 M Hz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ pm :
2,28 (IH, dublettek dublettje, J= 17,6, 1,8 Hz);
2,71 (IH, dublettek dublettje. J= 17,6, 6,3 Hz);
3,24 (3H, szinglett);
3,37 =1H, dublett, J= 11,9 Hz);
3,66 (IH, dublettek dublettje, J=11,9, 5,3 Hz); 5,31-5,34 (IH, multiplett);
7,85 (IH, széles szinglett).
-(2) 4(R)-4-acetiItio-2-oxo-pirrolidin A fenti 1. lépésben előállított 896 mg-ját 90 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, majd 857 mg kálium-tioacetátot adagolunk az oldathoz. Az oldatot ezt követően refluxáltatás mellett olajfurdőn 85 ’C-on hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezt követően az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk a reakciókeverékből, majd a szűrletet csökkentett nyomáson történő bepárlással töményítjük. Ezt követően etil-acetátot adagolunk a maradékhoz és minden oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítunk. Az oldott részt ezt követően gradiens eluens módszerrel végzett oszlopkromatografálásnak vetjük alá, ahol eluensként etil-acetátot alkalmazunk önmagában, vagy pedig etil-acetát és metanol 98:2-96:4-94:6 térfogatarányú elegyet alkalmazva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárlással töményítjük. így 593 mg kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot etil-acetát és ciklohexán keverékéből átkristályosítva 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, melyek olvadáspontja 59-60 ’C.
HU 211 964 A9
Optikai forgatóképesség [oc]24D = +47,3° (c = 1,33, MeOH);
Infraabszorpciós spektrum, (KBr)
1689, 1125.
NMR spektrum (400 MHz, CDC13) δ pm:
2.30 (1H, dublettek dublettje, J= 17,4, 6,0 Hz);
2,35 (3H, szinglett);
2,80 (1H, dublettek dublettje, J= 17,4, 9,1 Hz);
3.31 (1H, dublettek dublettje, J=10,2, 5,1 Hz);
3,89 (1H, dublettek dublettje, J=10,2, 7,2 Hz);
4,15-4,23 (1H, multiplett);
7,27 (1H, széles szinglett).
2. intermedier példa (4R)-4-Acetiltio-2-oxo-pirrolidin
380 mg (4S)-4-hidroxi-2-oxo-pirrolidint 21 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1,18 g trifenil-foszfint adagolunk szobahőmérsékleten a szuszpenzióhoz. Ezt követően 783 mg dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk az oldathoz, miközben a hőmérsékletet -30 °C-on tartjuk. Ezt követően a keveréket fokozatosan 4 °C-ra melegítjük, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. így egy homogén keveréket kapunk. Ezt követően a reakciókeveréket -20 °C-ra hűtjük. majd 320 μΐ tioecetsavat csepegtetünk. A kapott keveréket fokozatosan egy jégfürdő hőmérsékletére melegítjük és a keveréket 1,5 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, majd oszlopkromatográfiás (Merck 9385. 60 ml) tisztításnak vetjük alá. melyet szilikagélen végzünk gradiens eluens módszerrel, eluensként 2:1-1:1 térfogatarányú benzol/ /acetonítril keveréket alkalmazva. A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítve 69 mg kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot etil-acetát és ciklohexán keverékéből átkristályosítva 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.
A kapott vegyület olvadáspontja, optikai forgatóképessége. infraabszorpciós spektruma és NMR spektruma megegyezett az 1. intermedier előállítási példa 2. lépésében kapott termék megfelelő értékeivel.
3. intermedier példa (4R)-4-Acetiltio-2-oxo-pirrolidin 3-(l) (4S)-4[(1S)-10-kámfor-szulfoniloxi]-2-oxo-pirrolidin
1011 mg 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidint oldunk 50 ml piridinben és 2,63 mg (lS)-lO-kámfor-szulfonsav-kloridot adagolunk a keverékhez jeges hűtés mellett. A keveréket ezt követően 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepárlással töményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, majd a keveréket nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Ezután az etil-acetátos réteget csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, majd a maradékot oszlopkromatográfiás (Merck 9385. 100 ml) tisztításnak vetjük alá, amelyet szilikagélen gradiens eluens módszerrel végzünk, eluensként 95:5-9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet alkalmazva. A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, majd 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot állni hagyjuk. A keverékből kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 262 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 114-116 °C közötti érték. NMR-spektrum: (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0, 89 ( 3H, szinglett);
1,10 (3H, szinglett);
1,47 (1H, dublettek dupla dublettjei, J=12,5, 9,2, 3,3 Hz);
1,70 (1H, dublettek dupla dublettjei, J=13,8, 9,2, 4,6 Hz);
1,97 (1H, dublett, J=17,5 Hz);
2,02-2,17 (2H, multiplett);
2,35-2,49 (2H, multiplett);
2,63 (1H, dublettek dublettje, J= 17,8, 2.6 Hz);
2,79 (1H, dublettek dublettje, J=17,8, 6,6 Hz);
3,05 (1H, dublett, J=15,0 Hz);
3,61 (1H, dublett, J=15,0Hz);
3,66 (1H, dublett, J=11,9 Hz);
3,82 (1H, dublettek dublettje, J=11,9, 6,0 Hz);
5,43-5,48 (1H,multiplett);
6,01 (1H, széles szinglett).
3-(2) (4R)-4-Acetiltio-2-oxo-pirrolidin
A fenti 1. lépésben kapott vegyület 160 mg-ját oldjuk 16 ml száraz acetonitrilben és 90 mg kálium-tioacetátot adagolunk a kapott oldathoz. A keveréket ezt követően 90 °C-os olajfürdőn refluxáltatás mellett 5 órán át hevítjük. Ezt követően az 1. intermedier példa
2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan eljárva 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.
A kapott vegyület olvadáspontja, optikai forgatóképessége, infraabszorpciós spektruma és NMR spektruma megegyezik az 1. intermedier példa szerint kapott vegyület értékeivel.
4. intermedier példa (4R)-4-Merkapto-2-oxo-pirroIidin
375 mg (4R)-4-acetiltio-2-oxo-pirroIidint (a fenti 1-3. intermedier példák bármelyike szerint előállítva) 5 ml metanolban oldunk, majd 2,35 ml metanolban készült 1 mol/literes nátrium-metilát oldatot adagolunk a keverékhez jeges hűtés mellett. A keveréket 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 2,35 ml 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid oldatot adagolunk, majd a keveréket csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárazra pároljuk. Etil-acetátot adagolunk a maradékhoz és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az etil-acetátban oldódó részt ezt követően csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük és így 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában, melyek olvadáspontja 69,5-70 ’C.
Optikai forgatóképesség (α]24υ = +36,5° (c = 1,18, MeOH);
Infraabszorpciós spektrum, (KBr) vmaxcrn’:
2539, 1699, 1683.
NMR spektrum (400 MHz, CDC13) δ pm:
1,96 (1H, dublett, J=7,2 Hz);
HU 211 964 A9
2.32 (IH, dublettek dublettje, J=27,2, 6,8 Hz);
2.80 (IH, dublettek dublettje, J= 17,2, 8,2 Hz);
3.32 (IH, dublettek dublettje, J=10,2, 5,6 Hz);
3,62-3,70 (IH, multiplett);
3.81 (IH, dublettek dublettje, J=10,2, 7,2 Hz);
7,27 (IH, széles szinglett).
5. intermedier példa
4-Nitro-benzil-(lR,5S,6S)-2[(4R)-2-oxo-4-pirrolid ini 1-ti o)-6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilát
1000 mg 4-nitro-benzil-(lR,5S,6S)-2-difenil-foszfoni 1 -oxi-6- [ (ÍR)-1 -hidroxi-etil)-1 -netil-1 -karbapen-2 -em-3-karboxilátot (a Hei 4-330085 publikációs számú japán szabadalmi leírás szerint előállítva) 10 ml acetonitrilben oldunk. 200 mg (4R)-4-merkapto-2-oxo-pirrolidin (a 4. intermedier példa szerint előállítva) 3 ml acetonitrilben készült oldatát és 296 ml diizopropiletil-amint adagolunk a reakciókeverékhez jeges hűtés mellett. A keveréket 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 4 ’C-on egész éjen át állni hagyjuk. A reakciókeverékből kivált kristályos vegyületet szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így 672 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 219— 221 ’C.
NMR spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm:
1.16 ;3H. dublett, J=6,3 Hz);
1.17 (3H, dublett. J=7,3 Hz);
2,13 (IH. dublettek dublettje. J= 17.1 és 4,4 Hz);
2,79 (1H. dublettek dublettje, J= 17,1 és 7,8 Hz);
3,10 (IH. dublettek dublettje, J= 10,8 és 3.4 Hz);
3.16-3.35 (IH. multiplett);
3.40-3.51 (IH. multiplett);
3.70 (IH. dublettek dublettje. J= 10.7 és 7.3 Hz);
3.95-4.12 (2H. multiplett);
4.25 (IH. dublettek dublettje. J=9,3 és 2,5 Hz);
5.07 (IH. dublett. J=5,4 Hz);
5.30. 5,46 (2H. AB. J= 14.2 Hz);
7.71 (2H. dublett, J=8,8 Hz);
8.23 (2H. dublett. J=8,8 Hz).
6. intermedier példa
Nátrium-(lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pirrolidmiI-tio]6-[( 1 Rl-1 -hidrox i-etil J-1 -metil-1 -karbapen-2-em-3-karboxilát
390 mg fenti 5. intermedier példa szerint kapott vegyületet 19 ml tetrahidrofurán és 18 ml 1 mol/literes vizes foszfát puffer oldat keverékében oldunk. 300 mg 10 tömeg%-os szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk a reakciókeverékhez, majd azt hidrogén atmoszférában erőteljesen keverjük 2,5 órán át. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk a reakciókeverékből, majd a szűrletet kétszer dietiléterrel mossuk. Ezt követően a vizes réteget csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, majd a kapott maradékot MCI GÉL CHP-20P tölteten (A Mitsubishi Kaséi Corporation védjegyezett terméke, 75-150 pm, 50 ml) végzett kromatografálásnak vetjük alá eluensként vizet alkalmazva. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson végzett bepárlással töményítjük, majd a maradékot fagyasztva szárítva 225 mg cím szerinti tennéket kapunk színtelen por formájában.
NMR spektrum (270 MHz, deuterált víz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J=7,3 Hz);
1,10 (3H, dublett, J=6,6 Hz);
2,22 (IH, dublettek dublettje, J=17,6 és 4,4 Hz);
2,77 (IH, dublettek dublettje, J= 17,6 és 8,4 Hz);
3,08-3,25 (2H, multiplett);
3,25 (IH, dublettek dublettje, J=5,9 és 2,6 Hz);
3,68 (IH, dublettek dublettje, J=11,4 és 6,4 Hz);
3,84-3,96 (IH, multiplett);
4,00-4,12 (2H, multiplett).
Claims (9)
1. Az (I) képlet G pivaloiloxi-metil-(lR,5S,6S)-2((4R)- 2-oxo-4-pirrol idi ni 1-tio]-6-((1R)-1 -hidroxi-etil] -l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát kristályos formája.
2. Az 1. igénypont szerinti kristályok, melyek 189 ’C-on olvadnak.
3. Az 1. igénypont szerinti kristályok, melyek réz Ka sugárzással (λ = 1,54 angström) végzett por-röntgendiffrakciós módszerrel meghatározott fő csúcsai 18,41. 9,21, 6,24, 5.28, 5,04 és 4,72 angström síktávolságoknál jelentkeznek.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület kristályos formában, ahogy az a példákban van leírva.
5. Gyógyászati készítmény, mely egy antibiotikumot tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítószerrel összekeverve, ahol az antibiotikum az 1—4. igénypontok bármelyike szerint meghatározott kristályos formájú (I) képletű vegyület.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formájú (I) képletű vegyület alkalmazása bakteriális fertőzés emlősökben való kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
7. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy az (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pirrolidinil-tio]-6-[(lR)1 -hidroxi-etil]-1-metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav pivaloiloxi-metil-észteréhez egy oldószert adagolunk, majd ezt az oldószert aktív vagy passzív módon eltávolítjuk, a kapott anyagot mossuk, szárítjuk és a kapott kristályokat elkülönítjük.
8. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos formában való előállítására, ahogy az a példákban van leírva.
9. Kristályos vegyület, amely a 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárással van előállítva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30688492 | 1992-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211964A9 true HU211964A9 (hu) | 1996-01-29 |
Family
ID=17962415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00571P HU211964A9 (hu) | 1992-11-17 | 1995-06-29 | Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211964A9 (hu) |
| RU (1) | RU2090567C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA938438B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ531174A (en) * | 2001-09-26 | 2005-09-30 | Merck & Co Inc | Process for reducing the levels of organic solvents in carbapenem compounds |
| PT2156824E (pt) | 2004-03-25 | 2013-01-04 | Astellas Pharma Inc | Uma composição de solifenacina, ou um seu sal, utilizada sob a forma de formulações sólidas |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| JP5715339B2 (ja) * | 2007-01-12 | 2015-05-07 | ノバルティス アーゲー | ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法 |
-
1993
- 1993-11-11 ZA ZA938438A patent/ZA938438B/xx unknown
- 1993-11-16 RU RU9393051177A patent/RU2090567C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00571P patent/HU211964A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2090567C1 (ru) | 1997-09-20 |
| ZA938438B (en) | 1994-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2214411C2 (ru) | Кристаллические производные 1-метилкарбапенема | |
| EP1784407B1 (en) | 2-arylmethylazetidine carbapenem derivatives and preparation thereof | |
| KR100472842B1 (ko) | 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정 | |
| HU219582B (hu) | Kristályos karbapenemszármazék, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| DE68923913T2 (de) | Neplanocinderivate. | |
| JPS60233077A (ja) | １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| HU211964A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. | |
| DE3750842T2 (de) | Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| CH640236A5 (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation | |
| CZ342098A3 (cs) | 1-Methylkarbapenemové deriváty | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| US7041660B2 (en) | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JPH09110869A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP2999216B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JP3045518B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| CA1202617A (en) | Bacampicillin napsylate | |
| JPH04235188A (ja) | ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤 | |
| JPH0551389A (ja) | ペネム化合物の結晶、その製造方法および剤 | |
| HU181535B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| JPH0770139A (ja) | ２−（モノ又はジ置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体 | |
| JPH07109278A (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 | |
| JPH07267958A (ja) | ２−［１−（置換チオ）ビニルチオ−カルバペネム化合物 | |
| JPH07109279A (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 |