JPH09110869A - カルバペネム化合物 - Google Patents
カルバペネム化合物Info
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- JPH09110869A JPH09110869A JP7297244A JP29724495A JPH09110869A JP H09110869 A JPH09110869 A JP H09110869A JP 7297244 A JP7297244 A JP 7297244A JP 29724495 A JP29724495 A JP 29724495A JP H09110869 A JPH09110869 A JP H09110869A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 経口吸収性の優れた新規カルバペネム化合
物、および当該化合物を有効成分として含有する経口投
与用抗菌剤の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるシクロヘキシルカルボキシメチル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート又はその薬理学的に許容される塩、当該化
合物の結晶、および当該化合物又はその結晶を有効成分
として含有する抗菌剤を提供する。
物、および当該化合物を有効成分として含有する経口投
与用抗菌剤の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるシクロヘキシルカルボキシメチル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート又はその薬理学的に許容される塩、当該化
合物の結晶、および当該化合物又はその結晶を有効成分
として含有する抗菌剤を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はカルバペネム化合物
に関し、更に詳細には、経口吸収性の優れた新規カルバ
ペネム化合物、その結晶、および当該化合物を有効成分
として含有する経口投与用抗菌剤に関する。
に関し、更に詳細には、経口吸収性の優れた新規カルバ
ペネム化合物、その結晶、および当該化合物を有効成分
として含有する経口投与用抗菌剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】これまでに、いわゆる
カルバペネム骨格を有する多くの化合物が見出されてお
り、その中から、優れた抗菌活性を有する化合物もいく
つか提案されてきている。例えば、特開昭６０−２０２
８８６号公報には、２位側鎖として、アゼチジン環の窒
素原子にＮ−メチルアセトイミドイル基が置換されたア
ゼチジン−３−イルチオ基を有する、下式（Ａ）：
カルバペネム骨格を有する多くの化合物が見出されてお
り、その中から、優れた抗菌活性を有する化合物もいく
つか提案されてきている。例えば、特開昭６０−２０２
８８６号公報には、２位側鎖として、アゼチジン環の窒
素原子にＮ−メチルアセトイミドイル基が置換されたア
ゼチジン−３−イルチオ基を有する、下式（Ａ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】で示されるカルバペネム−３−カルボン酸
誘導体が開示されている。また、先に本発明者らは、１
位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位側鎖とし
て（１−ヘテロシクリル置換−アゼチジン−３−イル）
チオ基を導入した、一般式（Ｂ）：
誘導体が開示されている。また、先に本発明者らは、１
位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位側鎖とし
て（１−ヘテロシクリル置換−アゼチジン−３−イル）
チオ基を導入した、一般式（Ｂ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】で示されるカルバペネム−３−カルボン酸
誘導体を見出し、該誘導体が強力な抗菌活性を示すこ
と、およびβ−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロ
ペプチダーゼに対する優れた耐性を有することを確認し
て、既に特許出願を完了している（平成６年３月２８
日）。
誘導体を見出し、該誘導体が強力な抗菌活性を示すこ
と、およびβ−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロ
ペプチダーゼに対する優れた耐性を有することを確認し
て、既に特許出願を完了している（平成６年３月２８
日）。
【０００７】しかしながら、上記一般式（Ａ）及び
（Ｂ）で示される化合物を含めて、これまでに提案され
たカルバペネム化合物のほとんどは消化管からの吸収性
が乏しいため、臨床上、いずれも注射剤として静脈投与
することが考えられているに過ぎない。これに対して臨
床の場においては、治療目的や患者の事情等から、薬物
投与に際していくつかの投与経路を選択し得ることが望
ましい。特に、経口剤は注射剤に比べて投与が容易かつ
簡便であり、在宅投与が可能であるという点で好まし
く、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、幅広い
抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口吸収
性に優れたカルバペネム化合物の開発が、臨床上強く望
まれている。
（Ｂ）で示される化合物を含めて、これまでに提案され
たカルバペネム化合物のほとんどは消化管からの吸収性
が乏しいため、臨床上、いずれも注射剤として静脈投与
することが考えられているに過ぎない。これに対して臨
床の場においては、治療目的や患者の事情等から、薬物
投与に際していくつかの投与経路を選択し得ることが望
ましい。特に、経口剤は注射剤に比べて投与が容易かつ
簡便であり、在宅投与が可能であるという点で好まし
く、臨床上の有用性は極めて高い。したがって、幅広い
抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口吸収
性に優れたカルバペネム化合物の開発が、臨床上強く望
まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の状
況に鑑みて、経口投与が可能なカルバペネム化合物につ
いて鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（Ｂ）の化合物
のうち特に置換基Ｒが水素原子であり、置換基Ｘが硫黄
原子である下式（ＩＩ）：
況に鑑みて、経口投与が可能なカルバペネム化合物につ
いて鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（Ｂ）の化合物
のうち特に置換基Ｒが水素原子であり、置換基Ｘが硫黄
原子である下式（ＩＩ）：
【０００９】
【化４】
【００１０】で示される化合物の、３位カルボキシル基
をシクロヘキシルカルボキシメチル基によってエステル
化した場合に、当該エステル誘導体が消化管からの吸収
性に優れ、かつ生体内において速やかに加水分解される
ことによって再び上記式（ＩＩ）の化合物に変換される
こと、すなわち、当該エステル誘導体が式（ＩＩ）の化
合物のプロドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経
口投与用抗菌剤となり得ることを見出し、しかも当該エ
ステル誘導体が保存安定性に極めて優れた結晶形態とし
て得られるという特徴を有することを確認して、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明は、下記式
（Ｉ）：
をシクロヘキシルカルボキシメチル基によってエステル
化した場合に、当該エステル誘導体が消化管からの吸収
性に優れ、かつ生体内において速やかに加水分解される
ことによって再び上記式（ＩＩ）の化合物に変換される
こと、すなわち、当該エステル誘導体が式（ＩＩ）の化
合物のプロドラッグとして臨床上優れた抗菌剤、特に経
口投与用抗菌剤となり得ることを見出し、しかも当該エ
ステル誘導体が保存安定性に極めて優れた結晶形態とし
て得られるという特徴を有することを確認して、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明は、下記式
（Ｉ）：
【００１１】
【化５】
【００１２】で示されるシクロヘキシルカルボキシメチ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート又はその薬理学的に許容され
る塩、当該化合物の結晶、および当該化合物またはその
結晶を有効成分として含有する抗菌剤を提供するもので
ある。
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート又はその薬理学的に許容され
る塩、当該化合物の結晶、および当該化合物またはその
結晶を有効成分として含有する抗菌剤を提供するもので
ある。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の式（Ｉ）の化合物は、た
とえば模式的に示した下記反応式に従って合成すること
ができる。
とえば模式的に示した下記反応式に従って合成すること
ができる。
【００１４】
【化６】
【００１５】式中、Ｘはハロゲン原子を表す。上記反応
式中の式（ＩＩＩ）においてＸによって表される「ハロ
ゲン原子」としては、例えば塩素、ヨウ素、臭素、フッ
素等を挙げることができる。
式中の式（ＩＩＩ）においてＸによって表される「ハロ
ゲン原子」としては、例えば塩素、ヨウ素、臭素、フッ
素等を挙げることができる。
【００１６】上記反応式において、式（ＩＩ）の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、反応に不
活性な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等、好ましくはジメチルホルムアミド
中で、適当な塩基及び第四級アンモニウム塩の存在下
に、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを攪
拌することによって実施することができる。ここで用い
られる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のア
ルカリ金属アルキル；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミ
ンを例示することができる。また、第四級アンモニウム
塩としては、例えばトリエチルベンジルアンモニウムク
ロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブ
チルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウム
ブロミドを例示することができる。
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、反応に不
活性な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等、好ましくはジメチルホルムアミド
中で、適当な塩基及び第四級アンモニウム塩の存在下
に、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを攪
拌することによって実施することができる。ここで用い
られる塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のア
ルカリ金属アルキル；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミ
ンを例示することができる。また、第四級アンモニウム
塩としては、例えばトリエチルベンジルアンモニウムク
ロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブ
チルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウム
ブロミドを例示することができる。
【００１７】上記反応における式（ＩＩ）の化合物に対
する式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は特に限定されるも
のではなく、通常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して
約１〜約３モル、好ましくは約１〜約２モルの割合で使
用することができる。また、塩基及び第四級アンモニウ
ム塩の使用量は特に限定されずその塩基の種類によって
適宜変更することができるが、一般に式（ＩＩ）の化合
物１モルに対してそれぞれ約１〜約３モルの割合で使用
することができる。反応温度は厳密に制限されるもので
なく、一般に、約−２０℃〜約７５℃の比較的低温で行
うことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数
時間で終了させることができる。
する式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は特に限定されるも
のではなく、通常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して
約１〜約３モル、好ましくは約１〜約２モルの割合で使
用することができる。また、塩基及び第四級アンモニウ
ム塩の使用量は特に限定されずその塩基の種類によって
適宜変更することができるが、一般に式（ＩＩ）の化合
物１モルに対してそれぞれ約１〜約３モルの割合で使用
することができる。反応温度は厳密に制限されるもので
なく、一般に、約−２０℃〜約７５℃の比較的低温で行
うことができ、かかる条件下で、反応は約１０分間〜数
時間で終了させることができる。
【００１８】上記の反応により本発明の式（Ｉ）の化合
物を得ることができるが、必要に応じて通常行われる精
製手段、例えばろ過、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又
は薄層クロマトグラフィー等に付すことにより式（Ｉ）
の化合物を無晶形粉末として単離精製することができ
る。
物を得ることができるが、必要に応じて通常行われる精
製手段、例えばろ過、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又
は薄層クロマトグラフィー等に付すことにより式（Ｉ）
の化合物を無晶形粉末として単離精製することができ
る。
【００１９】また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要
に応じて有機酸又は無機酸で処理することにより任意の
酸付加塩として単離することもできる。ここで用いられ
る有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪
酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換
の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換
又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等
の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。
に応じて有機酸又は無機酸で処理することにより任意の
酸付加塩として単離することもできる。ここで用いられ
る有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪
酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未置換
の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換
又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等
の有機リン酸を挙げることができ、無機酸としては、例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ
化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。
【００２０】本発明で提供される式（Ｉ）で示される化
合物は、上記例示した方法により得られた無晶形の式
（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコー
ル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ペ
ンタン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチ
ルエステル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等の等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド等、好ましくは酢
酸エチル中で通常の結晶化手段に付すことによって結晶
形態として得ることができる。
合物は、上記例示した方法により得られた無晶形の式
（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコー
ル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ペ
ンタン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチ
ルエステル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等の等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド等、好ましくは酢
酸エチル中で通常の結晶化手段に付すことによって結晶
形態として得ることができる。
【００２１】上記の方法で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物は偏光顕微鏡による観察によって結晶
形態であることが示され、特に粉末Ｘ線回折図形におい
て面間隔（ｄ）１０．５２、７．５６、７．２５、６．
０３、５．７７、５．６９、５．２５、５．０６、４．
９８、４．７０、４．６１、４．４４、４．０６、３．
９６、３．７７、３．５３、３．４２、３．２９及び
３．０２オングストロームに特徴的ピークを有すること
により同定される。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形に
おける詳細なピークパターンは後記実施例４に示す。
で示される化合物は偏光顕微鏡による観察によって結晶
形態であることが示され、特に粉末Ｘ線回折図形におい
て面間隔（ｄ）１０．５２、７．５６、７．２５、６．
０３、５．７７、５．６９、５．２５、５．０６、４．
９８、４．７０、４．６１、４．４４、４．０６、３．
９６、３．７７、３．５３、３．４２、３．２９及び
３．０２オングストロームに特徴的ピークを有すること
により同定される。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形に
おける詳細なピークパターンは後記実施例４に示す。
【００２２】なお、上記反応式において合成原料として
用いられる式（ＩＩ）の化合物はそれ自体新規化合物で
あるが、たとえば後記実施例２に示す方法によって合成
することができる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は後記
実施例１に記載した方法により、既知の化合物から容易
に製造することができる。
用いられる式（ＩＩ）の化合物はそれ自体新規化合物で
あるが、たとえば後記実施例２に示す方法によって合成
することができる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は後記
実施例１に記載した方法により、既知の化合物から容易
に製造することができる。
【００２３】以上の方法で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物は、後記安定性試験例の結果から明ら
かなとおり、無晶形粉末に比較して極めて優れた物理的
安定性を示す。かかる特徴は、本発明の式（Ｉ）の化合
物を経口投与用製剤として製剤化する場合に特に好まし
く、また製品の長期保存に適している。しかも、結晶形
態であっても、消化管からの吸収性において無晶形態の
化合物と全く差がなく、良好に吸収される。そのため、
経口投与用抗菌剤の有効成分として用いる場合、本発明
の結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、無晶形態のものに比
較して有用性が極めて高いものである。消化管から吸収
された式（Ｉ）の化合物は、体内において直ちに式（Ｉ
Ｉ）の化合物に変換されるため、式（ＩＩ）の化合物が
有する強力な抗菌活性（後記抗菌試験参照）を十分に発
揮することができる。したがって、本発明の式（Ｉ）の
カルバペネム化合物は、式（ＩＩ）の化合物を経口投与
するためのプロドラッグとして、臨床上極めて有用であ
る。
で示される化合物は、後記安定性試験例の結果から明ら
かなとおり、無晶形粉末に比較して極めて優れた物理的
安定性を示す。かかる特徴は、本発明の式（Ｉ）の化合
物を経口投与用製剤として製剤化する場合に特に好まし
く、また製品の長期保存に適している。しかも、結晶形
態であっても、消化管からの吸収性において無晶形態の
化合物と全く差がなく、良好に吸収される。そのため、
経口投与用抗菌剤の有効成分として用いる場合、本発明
の結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、無晶形態のものに比
較して有用性が極めて高いものである。消化管から吸収
された式（Ｉ）の化合物は、体内において直ちに式（Ｉ
Ｉ）の化合物に変換されるため、式（ＩＩ）の化合物が
有する強力な抗菌活性（後記抗菌試験参照）を十分に発
揮することができる。したがって、本発明の式（Ｉ）の
カルバペネム化合物は、式（ＩＩ）の化合物を経口投与
するためのプロドラッグとして、臨床上極めて有用であ
る。
【００２４】本発明の式（Ｉ）のカルバペネム化合物を
経口投与する場合には、その抗菌的有効量を含有する経
口投与用組成物の形態で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
経口投与する場合には、その抗菌的有効量を含有する経
口投与用組成物の形態で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
【００２５】しかして、上記の経口投与用組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の製剤用担体又は希釈剤、例えば、でんぷ
ん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウ
ム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の
結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊
剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の
溶解補助剤等と共に製剤化することができる。具体的な
経口投与用組成物の形態としては、錠剤、コーティング
剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等
の液体製剤が挙げられる。
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の製剤用担体又は希釈剤、例えば、でんぷ
ん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウ
ム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の
結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊
剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の
溶解補助剤等と共に製剤化することができる。具体的な
経口投与用組成物の形態としては、錠剤、コーティング
剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等
の液体製剤が挙げられる。
【００２６】
【実施例】次に、実施例、各種試験及び製剤例により、
本発明のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細
に説明するが、本発明が以下の記載によって何ら限定さ
れるものでないことはいうまでもない。なお、以下の記
載において、各略号はそれぞれ下記の意味を有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル
本発明のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細
に説明するが、本発明が以下の記載によって何ら限定さ
れるものでないことはいうまでもない。なお、以下の記
載において、各略号はそれぞれ下記の意味を有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル
【００２７】実施例１
【００２８】
【化７】
【００２９】シクロヘキサンカルボン酸３．８４ｇ、ジ
クロロメタン１００ｍｌ及び水１００ｍｌの混合物に炭
酸水素ナトリウム１０．０８ｇ及び硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム１．０３ｇを加える。氷冷下、この混合
物にクロロ硫酸クロロメチル６．０５ｇを加えて室温ま
で戻し、２時間撹拌する。反応液を静置して分離する有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−クロロホル
ム）に付して、シクロヘキサンカルボン酸クロロメチル
（１）４．１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１−１．３３
（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．
６３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．７９
（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．
３７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６３，７．２６Ｈｚ）、
５．７０７（ｓ，２Ｈ）実施例２
クロロメタン１００ｍｌ及び水１００ｍｌの混合物に炭
酸水素ナトリウム１０．０８ｇ及び硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム１．０３ｇを加える。氷冷下、この混合
物にクロロ硫酸クロロメチル６．０５ｇを加えて室温ま
で戻し、２時間撹拌する。反応液を静置して分離する有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−クロロホル
ム）に付して、シクロヘキサンカルボン酸クロロメチル
（１）４．１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２１−１．３３
（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．
６３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．７９
（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．
３７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６３，７．２６Ｈｚ）、
５．７０７（ｓ，２Ｈ）実施例２
【００３０】
【化８】
【００３１】（ａ）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩
（２）１０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２−メチル
チオチアゾリン（３）１３３ｍｇ及びナトリウムメトキ
シド（０．９モル当量）を加えて、８時間加熱還流す
る。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロ
ロホルムに溶解し、この溶液を飽和食塩水で洗浄する。
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジエチルエーテル
で洗浄して、３−ヒドロキシ−１−（チアゾリン−２−
イル）アゼチジン（４）を結晶として１１９ｍｇ（収
率：８１．５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０−４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２−４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
（２）１０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２−メチル
チオチアゾリン（３）１３３ｍｇ及びナトリウムメトキ
シド（０．９モル当量）を加えて、８時間加熱還流す
る。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロ
ロホルムに溶解し、この溶液を飽和食塩水で洗浄する。
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジエチルエーテル
で洗浄して、３−ヒドロキシ−１−（チアゾリン−２−
イル）アゼチジン（４）を結晶として１１９ｍｇ（収
率：８１．５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０−４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２−４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
【００３２】（ｂ）上記反応（ａ）で得られた化合物
（４）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、
トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシ
レートそれぞれ２モル当量のテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液に加えて、同温度にて１時間、更に室温にて１時
間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：エタノール＝１９：１）に付して、３−アセチル
チオ−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（５）
を１０７ｍｇ（収率：６５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０−４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
（４）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、
トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシ
レートそれぞれ２モル当量のテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液に加えて、同温度にて１時間、更に室温にて１時
間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：エタノール＝１９：１）に付して、３−アセチル
チオ−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（５）
を１０７ｍｇ（収率：６５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０−４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
【００３３】（ｃ）上記反応（ｂ）で得られた化合物
（５）８６２ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液に、窒
素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液７７０ｍｇを加える。同温度にて１０分間
攪拌した後、２規定塩酸４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去
して、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）
アゼチジン（６）の粗生成物を得た。次に、得られた化
合物（６）を無水アセトニトリル及びクロロホルムの混
合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオ
キシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（７）２４３０ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流中
氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍｌを
加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢酸エチ
ルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、溶
媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：
２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン
−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（８）を１３３９ｍｇ（化合物（５）からの収
率：６５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８−４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１−４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２−４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
（５）８６２ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液に、窒
素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液７７０ｍｇを加える。同温度にて１０分間
攪拌した後、２規定塩酸４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去
して、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）
アゼチジン（６）の粗生成物を得た。次に、得られた化
合物（６）を無水アセトニトリル及びクロロホルムの混
合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオ
キシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（７）２４３０ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流中
氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍｌを
加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢酸エチ
ルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、溶
媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：
２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン
−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（８）を１３３９ｍｇ（化合物（５）からの収
率：６５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８−４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１−４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２−４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
【００３４】（ｄ）上記反応（ｃ）で得られた化合物
（８）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チ
アゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（９）を６３０ｍｇ
（収率：６４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００−４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０−４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
（８）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チ
アゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（９）を６３０ｍｇ
（収率：６４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００−４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０−４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【００３５】実施例３
【００３６】
【化９】
【００３７】上記実施例２で得られた化合物（９）１．
９１７ｇ、前記実施例１で得られた化合物（１）１．８
ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド２．２７
８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍｌをジ
メチルホルムアミド４．８ｍｌに溶解し、約４５℃で４
時間撹拌する。反応液を氷冷し、酢酸エチルで希釈後、
１Ｍクエン酸水溶液でｐＨを４に調整する。水層を分取
してこれに酢酸エチルを加え、炭酸水素カリウムでｐＨ
を７．６に調整する。分離した有機層を分取して水洗し
た後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセ
トン）に付して、本発明の化合物（１０）を無晶形粉末
として１．８８３ｇ（収率：７１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３１０（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．４１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、１．３１−１．７３（ｍ，６Ｈ）、
１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１３
（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．
９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ，１
Ｈ）、３．４６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、
４．０３−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１６−４．３４
（ｍ，３Ｈ）、４．５０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈ
ｚ）、５．９３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）、
６．０２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）
９１７ｇ、前記実施例１で得られた化合物（１）１．８
ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド２．２７
８ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍｌをジ
メチルホルムアミド４．８ｍｌに溶解し、約４５℃で４
時間撹拌する。反応液を氷冷し、酢酸エチルで希釈後、
１Ｍクエン酸水溶液でｐＨを４に調整する。水層を分取
してこれに酢酸エチルを加え、炭酸水素カリウムでｐＨ
を７．６に調整する。分離した有機層を分取して水洗し
た後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセ
トン）に付して、本発明の化合物（１０）を無晶形粉末
として１．８８３ｇ（収率：７１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３１０（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．４１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、１．３１−１．７３（ｍ，６Ｈ）、
１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１３
（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．
９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ，１
Ｈ）、３．４６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、
４．０３−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１６−４．３４
（ｍ，３Ｈ）、４．５０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈ
ｚ）、５．９３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）、
６．０２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）
【００３８】実施例４ 上記実施例３で得られた無晶形態の化合物（１０）１．
５８３ｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、室温で２時間撹
拌する。析出する結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗
浄した後真空乾燥して、結晶形態の化合物（１０）を
１．４８７ｇ得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡により
結晶形態で存在することが確認された。また、粉末Ｘ−
線回折図形において、下記表１に示すような特徴的なピ
ークパターンを示した。
５８３ｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、室温で２時間撹
拌する。析出する結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗
浄した後真空乾燥して、結晶形態の化合物（１０）を
１．４８７ｇ得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡により
結晶形態で存在することが確認された。また、粉末Ｘ−
線回折図形において、下記表１に示すような特徴的なピ
ークパターンを示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】なお、上記粉末Ｘ−線回折においてＸ−線
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式により求めた。
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式により求めた。
【００４１】
【数１】
【００４２】本発明の式（Ｉ）の化合物の前述した特徴
は、以下の安定性試験、抗菌試験及び薬理試験等によっ
て立証することができる。 ［安定性試験］上記実施例３で得られた無晶形態の化合
物（１０）及び実施例４で得られた結晶形態の化合物
（１０）を各々２０ｍｇ採取し、ガラス瓶に入れて、こ
れを４０℃の恒温室にて１４日間放置した。各化合物の
放置７日目、及び１４日目の外観変化を観察し、また残
存量をＨＰＬＣにて測定した。結果は、試験開始時点の
量を１００％とした残存率で表し、下記表２に示す。
は、以下の安定性試験、抗菌試験及び薬理試験等によっ
て立証することができる。 ［安定性試験］上記実施例３で得られた無晶形態の化合
物（１０）及び実施例４で得られた結晶形態の化合物
（１０）を各々２０ｍｇ採取し、ガラス瓶に入れて、こ
れを４０℃の恒温室にて１４日間放置した。各化合物の
放置７日目、及び１４日目の外観変化を観察し、また残
存量をＨＰＬＣにて測定した。結果は、試験開始時点の
量を１００％とした残存率で表し、下記表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】この結果から明らかなごとく、本発明の結
晶形態の式（１０）で示される化合物は、保存安定性が
極めて優れていることが判明した。
晶形態の式（１０）で示される化合物は、保存安定性が
極めて優れていることが判明した。
【００４５】［抗菌試験］ １．試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。
【００４６】試験化合物としては上記実施例２で得られ
た化合物（９）、すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物の
活性代謝物である式（ＩＩ）の化合物を用いた。
た化合物（９）、すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物の
活性代謝物である式（ＩＩ）の化合物を用いた。
【００４７】２．結果 結果を下記表３に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】上記の結果から、本発明の式（Ｉ）の化合
物の活性代謝物である式（ＩＩ）の化合物は優れた抗菌
力を有すること、特にStaphylococcus属、 Streptococc
us属、Klebsiella属及び Proteus属の菌に対して極めて
強力な抗菌活性を示すことが確認された。
物の活性代謝物である式（ＩＩ）の化合物は優れた抗菌
力を有すること、特にStaphylococcus属、 Streptococc
us属、Klebsiella属及び Proteus属の菌に対して極めて
強力な抗菌活性を示すことが確認された。
【００５０】［薬理試験］ １．試験方法 一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用い
て経口投与する。試験化合物投与後０．２５、０．５、
１及び２時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血し
て上記試験と同様の方法で試験化合物の濃度を測定し
た。また、この測定値から、投与後一定時間の試験化合
物のＡＵＣを求めた。被験動物としてはＷｉｓｔａｒ系
８週齢雄性ラットを各試験化合物毎に２匹用い、上記実
施例４で製造された結晶形態の本発明の化合物（１０）
を投与した。投与は、活性代謝物（ＩＩ）に換算して２
０ｍｇ／ｋｇの化合物（１０）を２％アラビアゴム懸濁
液として行った。
て経口投与する。試験化合物投与後０．２５、０．５、
１及び２時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血し
て上記試験と同様の方法で試験化合物の濃度を測定し
た。また、この測定値から、投与後一定時間の試験化合
物のＡＵＣを求めた。被験動物としてはＷｉｓｔａｒ系
８週齢雄性ラットを各試験化合物毎に２匹用い、上記実
施例４で製造された結晶形態の本発明の化合物（１０）
を投与した。投与は、活性代謝物（ＩＩ）に換算して２
０ｍｇ／ｋｇの化合物（１０）を２％アラビアゴム懸濁
液として行った。
【００５１】２．結果 本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを
下記表４に示す。なお、試験化合物（１０）を投与した
いずれのマウスの血液からも当該試験化合物は一切認め
られず、式（ＩＩ）の化合物のみが検出されたため、表
には式（ＩＩ）の化合物の血中濃度を示すこととする。
下記表４に示す。なお、試験化合物（１０）を投与した
いずれのマウスの血液からも当該試験化合物は一切認め
られず、式（ＩＩ）の化合物のみが検出されたため、表
には式（ＩＩ）の化合物の血中濃度を示すこととする。
【００５２】
【表４】
【００５３】以上の結果から、ｉｎ ｖｉｖｏの経口投
与において、本発明の化合物の消化管からの吸収が良好
であることが確認された。
与において、本発明の化合物の消化管からの吸収が良好
であることが確認された。
【００５４】［毒性試験］Ｗｉｓｔａｒ系の７週齢雄性
ラットを一群３匹使用して、上記実施例に記載の本発明
の化合物（１０）を経口投与して１週間にわたる観察を
行った。その結果、１ｇ／ｋｇの投与ですべて異常なく
生存したことが観察された。
ラットを一群３匹使用して、上記実施例に記載の本発明
の化合物（１０）を経口投与して１週間にわたる観察を
行った。その結果、１ｇ／ｋｇの投与ですべて異常なく
生存したことが観察された。
【００５５】以上のとおり、本発明によって提供される
式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、経口投与により消化
管から良好に吸収されて、直ちに式（ＩＩ）の化合物に
変換される。変換された式（ＩＩ）の化合物が優れた抗
菌活性を示すことは上記試験結果から明らかである。し
たがって、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物を投与
するためのプロドラッグとして使用することができ、種
々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗
菌剤、特に経口投与用抗菌剤として極めて有用である。
式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、経口投与により消化
管から良好に吸収されて、直ちに式（ＩＩ）の化合物に
変換される。変換された式（ＩＩ）の化合物が優れた抗
菌活性を示すことは上記試験結果から明らかである。し
たがって、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物を投与
するためのプロドラッグとして使用することができ、種
々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗
菌剤、特に経口投与用抗菌剤として極めて有用である。
【００５６】次に、上記実施例４で得られた本発明の結
晶形態のカルバペネム化合物（１０）を用いた製剤例を
示す。
晶形態のカルバペネム化合物（１０）を用いた製剤例を
示す。
【００５７】製剤例１（錠剤） 化合物（１０） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（１０）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。
し澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。
【００５８】製剤例２ （カプセル剤） 化合物（１０） ２５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
【００５９】製剤例３（錠剤） 化合物（１０） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（１０）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。
し澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。
【００６０】製剤例４（ドライシロップ剤） 化合物（１０） ２００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 白糖 ７９３ｍｇ 香料 ５ｍｇ 上記成分を混合してドライシロップ剤を得た。
【００６１】製剤例５（散剤） 化合物（１０） ２００ｍｇ 乳糖 ８００ｍｇ 上記成分を混合して散剤を得た。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるシクロヘキシルカルボキシメチル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート。 - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）１０．５２、７．５６、７．２５、６．０３、
５．７７、５．６９、５．２５、５．０６、４．９８、
４．７０、４．６１、４．４４、４．０６、３．９６、
３．７７、３．５３、３．４２、３．２９及び３．０２
オングストロームに特徴的ピークを有する上記式（Ｉ）
で示される化合物の結晶。 - 【請求項３】 請求項１ないし２のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する経口投与用抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7297244A JPH09110869A (ja) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | カルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7297244A JPH09110869A (ja) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | カルバペネム化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110869A true JPH09110869A (ja) | 1997-04-28 |
Family
ID=17844036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7297244A Pending JPH09110869A (ja) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | カルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09110869A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
| US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| US7157576B2 (en) * | 2001-06-05 | 2007-01-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline acid salts of cefdinir and process for preparing cefdinir using same |
| JP2008074803A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 経口投与用カルバペネム |
-
1995
- 1995-10-23 JP JP7297244A patent/JPH09110869A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
| US6924279B2 (en) | 1999-07-06 | 2005-08-02 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| US7157576B2 (en) * | 2001-06-05 | 2007-01-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline acid salts of cefdinir and process for preparing cefdinir using same |
| JP2008074803A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 経口投与用カルバペネム |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050524 |
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| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050524 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060110 |