JPS63255280A - （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基が導
入された１β−メチル−カルバペネム誘導体、該化合物
を有効成分として含有する抗菌剤ならびに該化合物の製
造方法に関する。

［従来の技術と問題点１ 従来より、種々の抗菌活性を目的として次式（）： で示されるカルパー２−ペネム−３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。

例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セスφカトレヤ（５ｔｒｅｐｔｏａ＋ｙｃｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：しＵＵ
Ｉ−１ で示されるチェナマイシンのような天然白米のカルバペ
ネム化合物である。このチェナマイシンは広範囲にわた
るダラム陽性薗、ダラム陰性薗に対し、優れた抗菌スペ
クトラムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が
期待されたものの、化学的安定性が悪く、実用化される
までには至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式（）： で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅ曽；ＩＮＮ）が
実用的抗菌剤として登場するに至った。

しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されてｔするものの、生体内において腎デヒ
ドロペプチダーゼ（Ｄ　ＨＰ　）により分解不活性化が
短時間のうちに生じてしまうという欠点を有している。

そのためイミベネムは単独で投与がすることができず、
ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してや
らなければならない、したがって、この化合物の実際的
製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｅｉｌ
ａｓＬａｔｉｎ；　Ｉ　Ｎ　Ｎ　）と併用したイミベネ
ム／シラスクチンの配合処方となっている。

しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましから′ざる副作用を発揮するおそれがあ
ることも身元られるので、配合処方は極力回避した方が
よいことはいうまでもない、そのため抗菌活性と同時に
ＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の
開発が強く要望されている。

最近に至り上述の目的を達成しうるちのとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−メチルカル
バペネム化合物が種々提案されており、例えば特開昭６
０−２０２８８６号公報（三共）には、カルバペネム骨
格の２位がシクロアルキルチオ基で置換された１β−メ
チル−カルレノずペネム化合物について開示されており
、これら化合物は抗菌活性が優れているとともに、ＤＨ
ＰＧこよる分解不活性化に対する抵抗性が着しく改善さ
れ、有用性が高いものであると報告されて１１する。

しかしながら、上記公報には、１β−メチ）レーカルバ
ベネム化合物について上位概念による広ν１記載はある
もののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れてい
るとの一般的記述はなされてしするが、具体的抗菌活性
データにつν１ての記載は皆無である。さらにそのうえ
本発明によって提供される化合物については何ら具体的
な記載はなされていない。したがって、上記公報は本明
細書において開示しかつクレームする薬理学的に優れた
特性をもつ本発明の化合物について何ら示唆を与えるも
のではない。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマーゼ阻
害作用等を有するとともに、腎デヒドロベプチグーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない１位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、２位ｇＡ鎖として特に３−７ゼチ
ジニルチオ基を導入した化合物に関するものである。

すなわち、本発明は次式（Ｉ）： 式中、Ｒ１は水素原子、ホルムイミドイル基またはアセ
トイミドイル基を表わす、で示される（ＩＲ，５Ｓ、６
Ｓ）−２−置換−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸または
その薬理学的に許容される塩を提供するものである。

本発明はまた前′記載（Ｉ）で示されるカルボン酸また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す
る抗ＭＭを提供するものである。

本発明の前記式（１）で示されるカルバペネム化合物の
具体例には、 （Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（３−７ゼチジニル）チ
オ−６−［（Ｒ）−１−ヒーロキシエチル１−１−メチ
ル−カルバペネム−３−カルボン酸、 （Ｉ　Ｒ，５Ｓ　、ＯＳ　）−２−［１−ホルムイミド
イル７ゼチノンー３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル１−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボン酸及び （Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［１−７セトイミドイル
アゼチノンー３−イル１千オー＆−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボン酸 が包含される。

上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行文献（例
えば特開昭６０−２０２８８６号公報）の上位概念によ
る包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記
載されていない新規な化合物であり、その抗菌力ならび
にＤ　ＨＰ　！：対する耐性カｖｆ異的に８１！れでい
る魚に顕著な特徴を有するものである。

本発明によれば、前記式〇）で示されるカルバペネム化
合物は、基本的には以下に述べる方法により製造するこ
とができる。すなわち、次式（）： 式中、Ｒ２はカルボキシ保護基を表わし、Ｒａは７シル
基を表わす、 で示される化合物に、次式（ＩＩＩ）：式中、Ｒｂはア
ミノ基の保護基を表わす、で示されるメルカプト試薬を
反応させ、次式（）： 式中、Ｒ２およびＲｂは前記定義のとおりである、 で示される化合物となし、次いで該化合物から保険基Ｒ
２およびＲｂを除去し、Ｒ’が水素原子である式（＋）
の化合物に導びき、そして必要に応じて、得られる化合
物をホルムイミドイル化またはアセトイミドイル化する
ことにより、式（１）で示されるカルバペネム化合物を
製造することができる。

以下、上記の式（１）で示されるカルバペネム化合物の
製造方法について更に詳細に説明する上記方法において
出発原料として使用される前記式（ＩＩ）で示される化
合物は、それ自体既知のものであり、例えば特開昭５６
−１２３９８５号公報に記載の方法によって製造するこ
とができ、或いは好適には、本発明者らが既に提案した
下記反応式Ａに示す文体選択的方法（例えば、特Ｎ昭６
１−３１５４４４号出願明＃Ｉ書参照）に従っテ製造す
ることができる。

上記反応式中、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｚはｔ−ブチルツメチルシリル基を表わし、Ｒ
２およびＲａは前記定機のとおりである。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ま
しくは１〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
ことができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅｅ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ　　ｒ
：ｓｏ　−菅Ｓｅｅ　　＝ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキ
シルエステル等の低級フルキルエステル残基；ベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル等の７ラアルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ、
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低
級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

また、「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキ
シル基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず、広義
に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される７シル
基をも包含さヰ、例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリ
プルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキル
スルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、２，４．６−）リイソブロビルベンゼン
スルホニル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニ
ル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる。

以下、上記反応式Ａで示される式（ｎ）の化合物の高立
体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。

工程（ａ）は、式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３
−チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下に
スズ（■）トリ７レートと反応させて二ル−トを生成さ
せ、次いでこれに式（Ｖ）の化合物を反応させで、式（
■）の７ゼチジンー２−オン誘導体を製造することから
なる。

上記の式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３−チアゾ
リジン−２−チオン誘導体のスズ（■）トリ７レートに
よるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン等のエー
テル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化
水素類；ククロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類など、特にテトラヒドロ７ラン中で好適に実
施することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約θ℃の比較的低温が使用される。

式（Ｖｌ）の化合物に対するスズ（ＩＩ）１７レートの
使用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合物
１モルに対するスズ（ＩＩ）１７７レートは約１〜約２
モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用すること
ができる。

上記二ノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ノイソ
プロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリノン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式ＤＩ）の化合物１モル当り約１．０
〜約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で使
用することができる。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成する二／
レートに前記式（Ｖ）の化合物を反応せしめることがで
きる。

前記二ル−トと式（Ｖ）の化合物との間のアルキル化反
応は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは
約−７８°Ｃ〜約１０℃の温度において実施することが
できる。その際の式（ＶＩ）の化合物の使用量は臨界的
ではなく適宜変更することができるが、通常、前記エノ
ール化反応に用いた式（Ｖｌ）の化合物１モル当り約０
．５〜約５モル、好ましくは０．５〜２モルの割合で用
いるのが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素〃ス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される０例えば、反応終了
後、ｐＨ７付近の燐酸緩衝液を加え攪拌し、不溶物を炉
別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製する
ことができる。

この工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で製造される式（■
）で示されるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に式（Ｒ”００ＣＣＨｚＣＯｚ）ｚＭｇで
表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応させ、
式（■）で表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約０℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。

式（■）の化合物に対するマグネシウムマロネート化合
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間
程度、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、パラニトロベンノルマグネシウムマロネート
、ベンノルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもバラ
ニトロベンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。

工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られる式（■）の化合物
において水酸基の保護基Ｚを脱離させる工程である。ｔ
−ブチルジメチルシリル基Ｚの除去は、式（■）の化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に、０〜１００℃の温度で０．５〜
１８時間酸性加水分解することにより実施することがで
きる。

かかる工程により、目的とする式（ＩＭ）で示される化
合物を定量的に得ることができる。

工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られる式（ＩＸ）で示
される化合物を、塩基の存在下に、前記工程（ｂ）で述
べたと同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し
、目的とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得る。

使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジト、トルエンスルホニルア
ジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスル
ホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は工程（ｄ）で得られる式（Ｘ）のジアゾ化
合物を環化し、式（ＸＩ）で示される化合物とする工程
である。該工程は好適には、例えば式（Ｘ）の化合物を
、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活
性溶媒中、好ましくはトルエン中で、２５〜１１０℃の
温度において１〜５時間、ビス（アセチルアセトナｔ・
）　ＣＩＩ（ＩＩ　）　、　Ｃｕ　Ｓ　Ｏ４、銅粉末、
Ｒｈ　２　（ＯＣＯＣＨ３）４、ロジウムオクタノエー
トまたはｐｂ　（。

Ｃ０ＣＨ５）４のような金属カルボキシレート化合物な
どの金属触媒の存在下で処理することにより実施される
。一方別の方法として、上記環化工程はまた式（Ｘ）の
化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような溶
媒中で、０〜２５０℃の温度において０．５〜２時間、
パイレックスフィルター（波長は３００　ｎｍより大）
を通して光を照射することにより実施することもできる
。

最後に、工程（ｆ）において、工程（ｃ）で得られる式
（ＸＩ）の化合物をＲ”Ｏ）１で示される酸の反応性誘
導体（例えば、酸無水物、ハライドなど）と反応させる
ことにより、式（ＩＩ）で示される化合物が得られる。

かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物、２．４．６−　）リイソプロビルベンゼンスルホ
ン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル々ｒｉｌｌ　　ドｆｒ　ｌ／イ米Ｌしムｈ　　鶴り
啼２ノア〒　−Ｉし１１　＼ノ馳クロリド（Ｒ１＝ジフ
ェニルホスホリル基）が好適である。

゛　式（ＸＩ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反
応は、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ
、例えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下に、−２０〜４０℃の温度
で約３０分〜約２４時間処理することにより行なうこと
ができる。

以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
Ｒ配置のメチル基でｒａｍされ、これらに５位ならびに
６位がそれぞれＲ及びＳ配置であり、また６位のヒドロ
キシルエチル基の水酸基がＲ配置を有する特定の立体配
置を有する式（ＩＩ）で示される化合物を高立体選択的
に製造することができる。

次いで、得られる式（ｎ）で示される化合物に、前記式
（Ｉ［［）で示されるメルカプト試薬を反応させ、式（
ＩＶ）で示される化合物を得る。

上記メルカプト試薬におけるアミノ基の保護基Ｒｂは、
ペプチド化学の分野においてアミノ基の保護基として既
知の任意の保護基であることができ、例えば、フタロイ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げら
れる。

式（ＩＩ）で示される化合物と式（Ｉ［［）で示される
メルカプト試薬との反応は、例えば式（ｎ）で示される
化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドなど等の
適当な溶媒中で、はぼ等モル景乃至約１．５倍モル量の
過剰量の式（Ｉ［［）で示されるメルカプト試薬と、好
ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存
在下に約−４０〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分〜
約２４時間反応させることにより行なうことができる。

以上の反応により、式（ＩＶ）で示されるカルバペネム
化合物が得られるが、この式（■）の化合物は２位側開
中にアミノ基の保護基Ｒｂを有し且つ３位のカルボン酸
がカルボキシ保護基Ｒ２で保護されている。これら保護
基Ｒ２ならびにＲｂの除去は、ソルボリシスまたは水素
添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行
なうことができる。典型的には、式（Ｉｔ／）で示され
る化合物を例えばｐＨ７のモルホリノプロパンスルホン
酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液
、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテト
ラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール
−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、
ｎ−ブタノール−水などのような混合溶媒中で、１〜４
気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水
酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約
Ｏ〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５〜約４時間処
理することにより行なうことができる。

かくして、Ｒ１が水素原子である場合の前記式（１）で
示される（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−置換−６−［（Ｒ
）　−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペ
ネム−３−カルボン酸が製造される。

次いで、上記の如くして製造されるＲ１が水素原子であ
る場合の式（１）で示される化合物は、弱塩基性の条件
下（例えば、ｐＨ７，０のリン酸Ｈａ液とＩＮ＝水酸化
ナトリウム溶液にてｐＨ８゜５程度に調製された反応媒
体中）で、ホルムイミド酸エチル塩酸塩あるいはアセト
イミド酸エチル塩酸塩などのホルムイミドイル化剤ある
いはアセトイミドイル化剤を作用させることにより、Ｒ
１がホルムイミドイル基あるいはアセトイミドイル基で
ある場合の式（１）で示される化合物が得られる。

上記反応において、式（ｎＩ）で示されるメルカプト試
薬は従来の文献に未載の新規化合物であり、このものは
例えば下記反応式Ｂに従って得ることができる。

スル」に−も ＜ＸＷ）　　　　　　　　　　　　　　　（１）上記反
応式中、Ｒｂは前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン
原子、例えば塩素原子を表わし、Ｒｃは低級アルカノイ
ル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル基を表
わす。

上記反応式において、式（ＸＩ［）で示されるアゼチジ
ン−３−オールは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジオキサン等の不活性溶媒中で前記した如き塩基、
好ましくはトリエチルアミンの存在下に式：　Ｒ’Ｘで
示されるアシル化剤と反応させ、式（ＸＩ［Ｉ）で示さ
れる化合物とする。次いでこの式（ＸＩ）で示される化
合物を、式：Ｒ’ＳＨで示される化合物、例えばチオー
ル酢酸、チオールプロピオン酸と反応させたのち、ナト
リウムアルコキサイド、例えばナトリウムメトキサイド
、ナトリウムエトキサイド等の塩基で処理すれば、式（
ＩＩＩ）で示されるメルカプト試薬を得ることができる
。

両速の如くして製造される３位のカルボキシル基が遊離
の形態にある式（１）で示される（ＩＲ１５Ｓ、６Ｓ）
−２−置換−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メヂルー力ルバペネム−３−カルボン酸誘導体は必
要により、それ自体既知の方法に従い、薬理学的に許容
される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩；アルギニン塩、オルニチン塩、リジン塩等の
塩基性アミノ酸塩ニジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩等のアミン塩などに変えることができる。

特に好ましい塩はナトリウム塩およびカリウム塩である
。

本発明の前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム゛化合物
またはその薬理学的に許容される塩は、既に述べたとお
り、従来の文献に具体的には開示されていない新規な化
合物であって、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として
知られている腎酵素による攻撃に対して極めて安定であ
り、かつその抗菌作用も優れていることが判明した。本
発明により提供される式（Ｉ）で示される化合物または
その塩の優れた抗菌活性及び腎デヒドロペプチダーゼに
対する高い安定性は以下に示す生物活性試験によって立
証することができる。

１：ｌＬｆｌＬ ｍえ： 日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、
　ｖｏ１２９、７６〜７９　（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＭｕｅ
ｌ　Ｉｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（８１１）寒天液体培地３７
℃、−夜培養液を約１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｆになるよう
にＢｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ　ｇｃｌａｔｉｎ（
Ｂ　Ｓ　Ｇ）溶液で希釈し、ミクロプランタ−を用い試
験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５．１接種し、３７℃、
１８時間培！！後、被検菌の発育が認められない最少濃
度をもってＭｉｎｉｍｕ＋＋　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

髭及： 下記第１表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例５に記載
の化合物（１４）を用いた。また、対照化合物には、臨
床的に広く使用されているセファロスポリン化合物であ
るセファゾリン（ＣＥＺ）とカルバペネム化合物である
イミベネムを用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。

日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｅｓ
ｔｂｒｏｔｈ　　（ＳＴＢ、ニツスイ）で１８時間培養
したユビゾーム研究所保存のセファロスポリナーゼ産生
菌液を新鮮なＳＴＢ溶液で約１０　’ｃｅｌｌｓ／ｍｊ
！になるように希釈し、その菌浮遊液をミクロプランタ
−を用いて試験薬剤含有５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｄｉ
ｓｋ　ａｇａｒ−Ｈ（ＳＤＡ、ニツスイ）平板上にスポ
ットし、１８〜２０時間後の被検菌の発育の認められな
い最少濃度をもってＭＩＣとした。

下記第２表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例５に記載
の化合物（１４）を用いた。また、対照化合物には、被
検菌に対し抗菌力の優れているとされ、臨床的に使用さ
れるセファロスポリン化合物であるセフタジジム（ＣＡ
Ｚ）と、カルノくベネム化合物であるイミベネムを用い
た。

以上の結果からｌ！ＩＪ＠すると、Ｐｓｅｕｄｏｒａｏ
ｎａｄａｃｅｎｅに属するＰ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
、　Ｐ、　ｃｅｐａｃｉａに対する本発明のカルバペネ
ム化合物の抗菌力はイミベネムとほぼ同等であり、抗ブ
セウドモナス活性を有するＣＡＺより特に強いものであ
った。

また、ｐｒｏｔｅｕｓ属を除く腸内細菌科の菌種に対す
る抗菌活性はイミベネムと同様にＣＡＺより優れていた
。

（１）被検菌株： 下記薬剤に対しカッコ内の濃度で耐性を示すＰ。

ａｃｒｕｇｉｎｏｓａ　　５４株（注：薬剤間で重複す
る菌株が存在する結果５４株が選択された。）を用いた
６ セフタキシム（ＣＡＺ）　　（２５〜１１００ｕ／ｍｆ
）　　２１株セ７スＣ７ジン（ＣＦＳ）　　（２５〜＞
１１００ｐ／ｍｉ’）　２３　ｎピペラジリン（ＰＩＰ
Ｃ）　（ｔ）　　　）　１５ノＩゲンタマイシン（ＣＭ
）（１１）２１ツノアミカシン（ＡＭＫ）　　　（）ｌ
　　　　）　２６ノノオフロキサシ’／（ＯＦＬＸ＞＜
　　　１１　　　　）　　　４　ｒｔ（２）試験方法： 日本化学療法学会凛準法に準じた寒天平板希釈法による
。すなわち抗緑膿菌剤耐性Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
　　５４株を用い試験■と同様に行ない、ＭＩＣを求め
た。

（３）結果： この試験で本発明の後記実施例５に記載の化合物（１４
）は３．１３μｇ／社でその約９８％の菌株の発育を阻
止する抗菌活性を有し、６．２５μｇ／ｗｒ１ですべて
の菌の発育を阻止した。

これに対しイミベネムでは６　、２５　Ｂ７ｍｌで約９
８％の菌株が、１２　、５１１ｇ／ｒａ１ですべての菌
の発育が阻止された。

２、　セフェム　　Ｃ，ｆｒｅｕｎｄｉｉに・して：（
１）　　被検菌株： ｌと同様下記の薬剤耐性Ｃ，ｆｒｅｕｎｄｉｉ　２７株
を用いた。

ＣＦＩＸおよびセフタキシム（ＣＴＸ）（５０〜＞　１
１００ｕ／ａｉ） （２）試験方法： 前記に準じた。

（３）結果： 本発明の後記実施例５に記載の化合物（１４）は０゜２
１Ｊｇ／ｍｅでその約８７％の菌株の発育を阻止し、０
　、３９１１ｇ／ｍｌですべての菌の発育を阻止した。

これに対しイミベネムは０　、７８　ｕｇｈｆｌで約９
５％の菌株が、１　、５６１１１？／＋１１１のすべて
の菌の発育が阻止された。

３、セフェム耐　Ｓ、　ｍａｒｅｅｓｃｅｎｓに対して
；（１）被検菌株： １と同様下記の薬剤耐性Ｓ、　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　
２７株を用いた。

ＣＦＩＸおよびＣＴＸ　（５０〜＞　１００１１ｇ／ｍ
Ａ’）（２）試験方法： 前記１に準じた。

（３）結果： 本発明の後記実施例５に記載の化合物（１４）は１２　
、５　ｕｇ７ｍｌですべての菌の発育を阻止した。

これに対しイミベネムは１２　、５　ｐｇ／ｊ！で約８
゜％の菌の発育を阻止しただけであった。

以上の結果からみると、本発明の化合物はイミベネムに
比敬しその効果は優れたものであることが明らかである
。

■、　　−ロベ　　　−　〜　　　　　　　。

−Ｌｕ （１）ブタ腎デヒドロペプチグーゼーＩ（ＤＨＰ−１） ブタ腎臓８に、をホモジナイズし、酵素蛋白を沈殿させ
、結合脂質を７七トンで除去したのちブタノールによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
７５％硫安分画の精製によりＤＨＰ−Ｉ酵素を得た。

なお、酵素濃度は２５ＩＩｇ７１０ｖｉ　、ｐＨ＝　７
゜１、リン酸緩衝液となるように調整し、各１ｍｊ２に
小分は後、使用時まで一４０℃以下にて冷凍保存した。

（２）試験化合物 本発明試験化合物としては後記実施例５に記載の化合物
（１４）を用いた。

なお、該化合物は５０ミリモル（ｍＭ）リン酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ＝７．１）にて１１７μＭ濃度となるよ
う用時ｌｌ！整した。

対照化合物としては、グリシルデヒドａ７二二ルアラニ
ン（Ｇｌ−ｄｈ−Ｐｈ）ならびにイミベネムを用い、上
記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて１１７μＭ２１
１度となるよう用時調整した。

２．１Ｌ （１）　レイトアッセイによるＤＨＰ−ＩＢ素の基質に
対する加水分解活性の測定 対照化合物であるＧｌ−ｄｈ−Ｐｈならびにイミベネム
をそれぞれ１１７μＭ含有する５０−Ｍリン酸ナトリウ
ム緩衝Ｂ（基質＞１．２ｍｊ！に、上記で得たＤＨＰ−
Ｉ　＃１２５ｍｇ／ｌ　０＋Ａｔｆｊ液ｆ３０゜２−２
を加え（基質の最終濃度：１００μＭ）、３７℃にて１
０分間インキュベーションを行ない、各基質に特有のλ
ｗａｘを用いて吸光度の減少から基質の加水分解の初期
速度を求めた。

なお、ブランクとして上記基質１．２ｖｉにｐＨ７，１
リン酸ナトリウム緩衝液０．２ｖｉを加えて上記と同様
の実験を行ない、ブランク試験とした。

（２）　高速液体クロマトグラフィ（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）法
による各試験化合物のＤＨＰ−Ｉに対する安定性の測定 本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミベネ
ムについて上記（１）と同様の操作を行なうが、インキ
ュベーションは３７℃にて４．５時間ならびに２４時間
行ない、それぞれの時開の経過後の化合物の分解をＨＰ
ＬＣ法により測定した。

３、縫釆ニ レイトアッセイにより、ＤＨＰ−Ｉに対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、Ｇｌ−ｃｌｈ−Ｐｈ
＝１７．４μＭ／分イミベネム＝０．５６μＭ／分 であった。

ＤＨＰ−Ｉに対するイミベネムならびに本発明の試験化
合物の安定性の測定結果を第３表に示す。

電１゛ 三り 第」」（ ＤＨＰ−Ｉによる加水分解の程度 （方法：ＨＰＬＣ，基質濃度：１００μＭ１単位：μＭ
） イミペネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。

以上のＤＨＰ−Ｉに対する安定性試験の結果から明らか
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミベネムに比
較し、約２０倍の安定性を示す。

Ｖ、ＩｎＬＬ マウスはＣｒｊＣＤ　（Ｓ　Ｄ　）系雄性、体重２０〜
２３ｇを一群１０匹で使用し、後記実施例５に記載の本
発明のカルバペネム化合物（１４）を含む溶液を皮下投
与し、１週間にわたる観察を行なった。

その結果、本発明のカルバペネム化合物（１４）は５０
０　ｍｇ／　ｋｇ投与量でもすべて異常なく生存したこ
とが観察された。

上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、従来の
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミベネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミペネムと比較しＤＨＰに対する
耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌に対
しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにお
ける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な
効果を示すことが観察された。

したがって、本発明の式（１）で示されるカルバペネム
化合物およびその薬理学的に許容される塩は、従来のイ
ミペネムがＤＨＰ阻害剤であるシラスタチンと組合せる
ことによってはじめて実用的な抗菌剤として臨床治療に
用いられるようになったのとは対照的に、単独での使用
が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併用による８１作用の
心配なく、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防
等のための抗菌剤としで極めて有用である。

式（１）で示されるカルバペネム化合物およびその薬理
学的に許容される塩は、それを抗菌剤として使用するに
際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の
形で人間をはじめとする哺乳動物に投与することができ
る。その投与量は処置すべき患者の年令、体重、症状、
薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広いＩ＠囲にわ
たり変えることができるが、一般に、成人に対しては一
日当り約２００〜約３，０００＊ｇの範囲内の用量が標
準的であり、通常これを１日１回または数回に分けて経
口的、非経口的または局所的に投与することができる。

しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等
の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルンワム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤
；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶
解補助剤等とともに、経口的、非経口的または局所的投
与に適した剤形に製剤化することができる。経口投与に
適した剤形には、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、
トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤
等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が挙げ
られ、非経口投与に適した剤形としては、例えば注射剤
、点滴剤、坐剤等が包含される。

また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、クリー
ム、デル等が挙げられる。これらの８２剤は製剤学の分
野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

本発明のカルバペネム化合物およびその塩は殊に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である。

［実施例］ 次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。

なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。

ｐｈ：フェニル基 ＰＮＢ：バラニトロベンクル基 ＰＮＺ：パラニトロベンノルオキシカルボニル基−）−
３ｉ：ｔ−ブチルツメチルシリル基Ａｃニアセチル基 Ｅｔ：エチル基 （ａ）７ゼチクンー３−オール塩酸塩１．０８ｇをジク
ロロメタン２０ａ＋Ｊとテトラヒドロ７ラン１０ｍＡの
混合物中に懸濁し、トリエチルアミン３．２論！を加え
、−５℃に冷却した０次にクロｔｌＦＦＩ！パフェトロ
ベンノル２，５５ｇのテトラヒト１１７７ラン溶液１０
ｍｊ！を少量ずつ滴加し、−５−０℃で１時間、さらに
室温で１時間攪拌復水を加えクロロホルムで抽出した。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留
去した。残渣をクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−７七トン（４：１）で溶出し、１−パラニトロベン
ノルオキシカルボニルアゼチジン− ７１ｇ（６８．８％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）δ：３．０１（ＩＨ
，ｓ）、３．８９（２　Ｈ，ｑ）、４．　　２　５　（
２　Ｈ，ｑ）、５．　　１　７　（２　Ｈ，ｓ）。

７、４８（２Ｈ，ｄ）９８．１９（２Ｈ，ｄ）（ｂ）　
　次いで上記で得た１−パラニトロベンノルオキシカル
ボニルアゼチジン−３−オール５００ｍｇとトリフェニ
ルホスフィン６７６Ｂをテトラ、ヒドロ７ラン２０−１
に溶かし、−１５℃に冷却後、ノエチルアゾジカルポキ
シレート４４９論ｇのテトラヒドロ７ラン溶液２■ｌを
滴加し、次にチオール酢酸０．１８４ｍＡを加えた．−
１５〜１０℃で４５分間さらに室温にて１時間攪拌後溶
媒を減圧下留去した．残渣をクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン−酢酸エチル（２０：１）で溶出し、３−７
セチルチオー１−パラニトロベンノルオキシカルボニル
アゼチジン４　７　２＋ｅｇ（７　６．　７％）を得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｆｆ）δ：２，３　３（
３Ｈｔｓ）ｔ３．８〜４、６（５Ｈ．＋＊）−５．１　
７（２Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、８．１９（２
Ｈ，ｄ） （ｃ）　　上記（ｂ）で得た化合物４５０ｍｇをテトラ
ヒドロフラン５ｍｌとメタノール３１に溶かし、−１０
℃に冷却後ナトリウムメトキシドのメタノール溶＠２．
８−ｌ（ナトリフムメトキシドとして７８、４ｍｇを含
む）を少量ずつ滴加し、さらに２０分間攪拌した．エタ
ノール性塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧下留去して得
られた残渣にベンゼンを加え、不溶物を枦去し、炉液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する
と、１−パラニトロベンノルオキシカルボニルアゼチジ
ン−３−チオール（１）が微黄白色粉末として３８５Ｂ
（９９．０％）得られた。

ＮＭＲ（δ，ＣＤＣＩり：２．０５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ）−３，６４，１（Ｊ　８ｇ論）、４．４６（Ｉ　
ＨｔｔｔＪ＝８Ｈｚ）、５．１　７（２Ｈ−ｓ）＋７．
４８（２Ｈ−ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施
例　２ （Ａ） スズトリ７し一ト３．７１２ｇを窒素が人気流下、無水
テトラヒドロフラン１０１１に溶解し、０℃に冷却した
のち、Ｎ−エチルピペリノン１．３ｍｌおよゾ化合物（
３）１．２ｇの無水テトラヒドロ７ラン７ｍ１溶液を加
え、同温度にて２時間攪拌した０次いで化合物（２）１
．４２．の無水テトラヒドロ７ラン２１溶液を加え１．
１時間攪拌する０反応終了後、クロロホルム１００ｍ１
を加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層をＭｇ
ＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２〜１：１）により精製し、黄色固体物として化合
物（４）を１゜９３ｇ（９７％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ　Ｃ＋３）：０　、０７　（６ＨＳｓ
）、０．８８（９ＨＳｓ）、１．２１　（３Ｈ，ｄ）、
１．２６（３Ｈ。

ｄ）、３．３０（Ｉ　Ｈ％ｄｄ）、３．２８（２８％ｔ
）、３゜９４（ＩＨｌｄｄ）、４．５５　（２Ｈｌｔ）
、６．２４（ＩＨ％ｂｓ）。

（Ｂ） スズトリ７レー）　５７．Ｏｇを窒素〃人気流下、無水
テトラヒドロ７ラン１６４１に溶解し、０℃に冷却した
のち、Ｎ−エチルピペリノン１９．９ｍｌおよび化合物
（５）２Ｌ、７１ｇの無水テトラヒドロフラン１２３ｍ
１溶液を加え、同温度にて１．５時間攪拌した。次いで
化合物（２）１．４２ｇの無水テトラヒドロ７フン１２
３ｍ１溶液を加え、１時間攪拌する。反応終了後、クロ
ロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液、食塩水にて洗
浄し、有機層をＭ　ＨＳ　０４にて乾燥し溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液二
〇−ヘキサンー酢酸エチル＝２：１）により精製し、融
点８５．５〜８６．５℃の黄色固形物として化合物（６
）を３３．５７Ｋ（９８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ　Ｃ１３）：０　、０７　（６Ｈｌｓ
）、０．９０（９Ｈ，９）、１　、ｔ’＞　０　（３Ｈ
Ｓｔ）、１．２３（３Ｈ。

ｄ）、１．２６（３Ｈ，ｄ）、２．９０（Ｉ　ＨＳｄｄ
）、３゜５０　（Ｉ　ＨＳｄｃｌ）、６．１０（Ｉ　Ｈ
，ｂｓ）。

［ＩＷ＝＋２３３，９°（Ｃ＝０．７７、ＣＨＣＩ、）
上記（Ｂ）で得た化合物（６）３０．６６ｇの無水アセ
トニトリル７４０論１ｍ液に、イミダゾール１２゜１３
ｇを加え、窒素〃人気流、室温下に５．５時間攪拌した
０次いでＭｇ（０□ＣＣＨｔ　ＣＯ２Ｐ　Ｎ　Ｂ　）　
２５３．３９．を加え、６０℃にて一夜攪拌した。反応
液を２００１までに減圧濃縮し、酢酸エチル１！を加え
、有機層をｌＮ−ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ，水溶
液ならびに食塩水にて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゾル８００ｇを用い
たカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物と
して化合物（７）３７．４７ｇを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣＬ）：０，０６（６Ｈ，ｓ）、０．
８７（９ＨＳｓ）、１．１６（３ＨＳｄ）、１．２０（
３Ｈ。

ｄ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、
５゜９２　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、７．５６．８．２４（４
Ｈ芳香環プロＦン）。

本市は更に精製することなく、次の（Ｄ）に使用した。

上記（Ｃ，）で得た化合物（７）３７．４７ｇのメタ／
−ル３９２＋ｓｌ溶液１こ、濃ＨＣＩ　　１９．６ｍｌ
を加え、室温にて１．５時間攪拌した。次いで反応液を
約１００ｍ１まで減圧濃縮し、酢酸エチル８００ｖｌｌ
を加え、水、食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥した。

溶媒を減圧留去し、無色油状物として化合物（８）を得
た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ３）：１．２５　（３Ｈ，ｄ）、
１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６
５（２Ｈ１Ｓ）、３．８３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　４．１５
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５゜２７（２Ｈ１ｓ）、　６．０３　
（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、７．５５．８．２７（４Ｈ芳香環プ
ロトン）。

次いで上記化合物（８）をそのまま無水アセトニトリル
４０８ｍ１に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニルアジ
ド３６．３１ｇおよびトリエチルアミン１３．８ｍｌを
加え、室温にて２０分間攪拌し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゾル８００ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム−７セトン＝２：１）にて
精製し、無色油状物として化合物（９）２１．５７ｇ（
上記（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の全収率として６９．
４％）を得た。

Ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＩ：＋）ｅｍ−Ｉ：２　１　５　０　
、１７５０、１７２０．１６５０゜ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：１，２３（３ＨＳｄ）、１
．３０（３Ｈ，ｄ）、２．９２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．５
０−４゜３０（３ＨＳｍｅ）、５．３８（２ＨＳｓ）、
６．４０（ＩＨ，ｂｓ）、７．５７．８．３０（４Ｈ，
芳香環プロトン） ［α］台＝−４１，６＠（Ｃ＝３．１、ＣＨ、ＣＬ）上
記（Ｄ）で得た化合物（９）２１．５７ｇを酢酸エチル
１３４１に溶解し、ロジウムオクタノエート０．０６５
ｇを加え、８０℃にて０．５時間攪拌した。次いで溶媒
を留去し、乾燥し、化合物（１０）を固形物として得た
。

Ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’：２　９　５　０　、
２９２５、１８６０．１８３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ、）：１．２２（３Ｈ，ｄＳ
　Ｊ＝８゜０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６，０
Ｈｚ）、２゜４０（ＩＨ，ｂｓ）、２．８３（Ｉ　ＨＳ
ｑ％　Ｊ＝８．０Ｈ２）、３．２８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ｄ
）、４．００−４．５０　（２Ｈ１論）、４．７５（１
ＨＳｓ）、５．２８及び５．３９（２Ｈ，ＡＢｑ％　Ｊ
＝１２Ｈｚ）、７．５８．８．２４（４Ｈ１芳香環プロ
トン）。

（ｌＯ） 上記（Ｅ）で得た化合物（１０）１８６ｍｇの無水アセ
トニトリル２−１溶液に、水冷下ノフェニルリン酸クロ
ライド０，１１ｍ１およびノイソプロビルエチルアミン
０．０９醜１を加え、同温にて０．５時間攪拌する。次
いで反応液を濃縮後、残渣をシリカゾルカラムにより精
製し、化合物（１１）を白色固体として２５２ｍｇを得
た。

ＮＭＲ（１５′、ＣＨＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｄ）
、１．３４（３Ｈ１ｄ）、３．３０（Ｉ　Ｈ，ｑ）、３
．５２（Ｉ　ＨＳ瞳）、４．１０〜４．４０　（２Ｈ，
ｍ）、５．２０及び５．３５（２Ｈ。

ｑ）、７．２９（１０、ｍ）、７．５８及び８．１８（
４Ｈ，ｄ）実施例３：　　　５　　　−パーニ　ロベン
ジキシレート　　Ａ　　１２　のＡ成 前記実施例２で得たリン酸エステル体（１１）１７３＋
ａｇを乾燥アセトニトリルに溶かし窒素気流中、−２０
℃で実施例１で得た１−パラニトロベンノルオキシカル
ボニルアゼチノン−３−チオール（１）９７ｍｇを加え
、次にジイソプロピルエチルアミン４７ｍｇを加え、−
２０〜−５℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下留去
し、残渣をクロマトグラフィーに付し、り四ロホルムー
アセトン（３：１）で溶出し、標記化合物（１２）１７
０ｍｇ（９２゜６％）を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：１，２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．　３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．
０−３゜４（２Ｈ，ｍ）、３．９　　４．６（７Ｈ，ｍ
）＝５．１８（２Ｈ，ｓ）、５．　２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ，ｄ−Ｊ＝１４Ｈｚ）＊
７．４８（２Ｈ９ｄ−Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） −カルボン　　　Ａ　　１３　のＡ成 前記実施例３で得た化合物（１２）１７０＋ｇをテトラ
ヒドロフラン２ｃａｌと水２−！の混液に溶かし、酸化
白金３０ｍｇを加え３．５気圧の水素圧下１時間室温で
水素添加した。触媒を濾過した後、炉液をノエチルエー
テルで洗い凍結し乾燥することにより、標記化合物（１
３）７７ｍｇ（９３％）を得た。

ＮＭＲ（δ、Ｄ２０）：１　、２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８　Ｈｚ）。

１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１５〜３．６
０（２Ｈ，ａｉ）、４．０−４．７（７Ｈ，ｍ）１は１
田匝査棗 上記実施例５で得た化合物（１３）７７ｍｇを水冷下、
リンａ緩衝液（ｐＨ７，Ｏ）９＋／！に懸濁させ、１規
定水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを８゜５とした０
次にホルムイミド酸エチル塩酸塩１５３ｍｇを２回に分
けて加え、その度１規定水酸化ナトリ９ム溶液でｐＨを
８．５に維持し３０分間攪神ＬＴｈ−ｆｆ虞妨を０−１
祖♀憶膀でｎ）Ｔｌ＞７−（１とし凍結、乾燥した。残
渣をポリマークロマトグラフィー（ＨＰ−４０，３０論
ｌ）に付し、水、３％アセトン水で溶出し凍結、乾燥さ
せることにより、標記化合物（１４）を白色粉末として
４０Ｂ（４４゜６％）得た。

ＮＭＲ（δ、Ｄ２０）：１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

１．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１−３．７（
２Ｈ４■）、４．１〜４．７（７Ｈ，ｍ）、７．８８（
ＩＨ。

ｓ）。

上記実施例において、ホルムイミド酸エチル塩酸塩１５
３Ｂの代りに、アセトイミド酸エチル塩酸塩１７０Ｉｓ
ｇを用い、（ＩＲ，５Ｓ、６９）−２−［１−アセトイ
ミドイルアセチノン−３−イル］チ第１−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸を得た。

ＮＭＲ（δ＝Ｄ２０）：１．２６（３Ｈ−ｄ−Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

１．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１５（３Ｈ，
ｓ）。

次に、本発明のカルバペネム化合物またはその塩を用い
た製剤例を示すと以下のとおりである。

製剤例１（注射剤） （１）＠濁注射剤 化合物（１４）　　　　　　　　　　　　　２５，０ｇ
メチルセルロース　　　　　　　　　　　０．５ｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　０．０５ｇパラオ
キシ安息香酸メチル　　　　　　０．１ｇポリンルベー
）　８０　　　　　　　　　　０．１ｇ塩酸リドカイン
　　　　　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　　　
　　　適量／総容積１００＋＋＋ｊ！上記成分を混合し
、総容積１００ｍ１の懸濁注射剤とする。

（２）凍結乾燥する場合 化合物（１４）のナトリウム塩２０ｇに蒸留水適量を加
えて容積１００＋ｊ２とする。

１バイアル中に上記水溶液２．５＋１，２（化合物（１
４）のナトリウム塩５００ｍｇを含有する）を充てんし
、凍結乾燥する。同時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して
注射剤とする。

（３）粉末光てんする場合 １バイアル中に化合物（１４）のナトリウム塩２５０Ｂ
を粉末の＊ま充てんする。同時、蒸習水約３〜「ｉを添
加して注射剤とする。

製剤例２（錠剤） 化合物（１４）のナトリウム塩　　　　２５０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　２５０鎮ｇヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　ＩＢステアリン酸マグネシ
ウム　−匹ムー １錠：５１１砿ｇ 上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした後
、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコーテ
ィングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠とす
る。

製謂例３（トローチ剤） 化合物（１４）のナトリウム塩　　　　２００ｎ＋ｇ白
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７７０ｍｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　５Ｂステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２０Ｂ香料　　　　　　　　　
　　　　　　　５鵠１錠：１１０００ｉ 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

製剤例４（カプセル剤） （１）化合物（１４）　　　　　　　　　　５００＋ｅ
ｇステアリン酸マグネシウム−１０ｍ。

１カプセル：５１０ｍｇ （２）化合物（１４）のナトリウム塩　　２５０ｍｇス
テアリン酸マグネシウム−５ｍ。

１カプセル：２５５ｍｇ （１）および（２）のそれぞれにつき、上記の成分を混
合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充てんしてカ
プセル剤とする。

製剤例５（ドライシロップ剤） 化合物（１４）　　　　　　　　　　　　２２０ｍｇｇ
ヒドロキシブａビルセルロース　　　　　２醜ｇ白Ｍ１
　　　　　　　　　　　　　　　　　７９３　ｍ　ｇ香
料　　　　　　　　　　　　　−一一一譚り計：１００
０＋＊ｇ 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

製剤例６（散剤） （１）化合物（１４）　　　　　　　　　２００鴫ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　−一一眩垣り計：１０００
＋＋＋ｇ （２）化合＊（１４）のナトリウム塩　２５０信ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　−ｍ−、。。

計：１０００Ｂ （１）および（２）のそれぞれにつき、上記の成分を混
合して散剤とする。

製剤例７（坐剤） 化合物（１４）５００ｍｇ ウイテツブソールＨ−１２７００１１Ｉｇ（ダイナマイ
ト・ノーベル社製） １坐剤：２２００＋ｇ 上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素原子、ホルムイミドイル基またはア
   セトイミドイル基を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−置換−６− I
   （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバ
   ペネム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容され
   る塩。 ２、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−アゼチジニル）
   チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
   チル−カルバペネム−３−カルボン酸またはその薬理学
   的に許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−ホルムイミドイ
   ルアゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カ
   ルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−アセトイミドイ
   ルアゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カ
   ルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素原子、ホルムイミドイル基またはア
   セトイミドイル基を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−置換−６−［（
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される
   塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 ６、有効成分が、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−アゼチジニル）チオ
   −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
   −カルバペネム−３−カルボン酸またはその薬理学的に
   許容される塩、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−ホルムイミドイルア
   ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボ
   ン酸またはその薬理学的に許容される塩、及び （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−アセトイミドイルア
   ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボ
   ン酸またはその薬理学的に許容される塩； から選択される１つである特許請求の範囲第５項記載の
   抗菌剤。 ７、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ＾ａはア
   シル基を表わす、 で示される化合物に次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾ｂはアミノ基の保護基を表わす、で示される
   メルカプト試薬を反応させ、次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾ｂは前記定義のとおりである、 で示される化合物となし、次いで該化合物から保護基Ｒ
   ＾２およびＲ＾ｂを除去し、そして必要に応じて、得ら
   れる化合物をホルムイミドイル化またはアセトイミドイ
   ル化することを特徴とする次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素原子、ホルムイミドイル基またはア
   セトイミドイル基を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−置換−６−［（
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬理学的に許容される
   塩の製造方法。