JPH0717977A - （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−［（４−置換−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチルチオ］−６−［（ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬理
学的に許容し得る塩、それらの製造方法ならびに当該化
合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とし
て含有する抗菌剤。 〔式中、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ^２は
基−ＯＨ、基−ＮＨ_２、低級アルコキシ基又はモノ
（ジ）低級アルキルアミノ基を、表す〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は強力な抗菌活性を示し、し
かも、β−ラクタマーゼ阻害作用及び腎デヒドロペプチ
ダーゼに対する優れた耐性を有するため、抗菌剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、更に詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−
配位のメチル基を有し、かつ、２位に４−置換−１，３
−チアゾール−２−イルアミノカルボニルメチルチオ基
を有するカルバペネム化合物、該化合物を有効成分とす
る抗菌剤、並びに、該化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、種々の抗菌活性を目的として
次式（Ａ）

【０００３】

【化６】

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質が多数
提案されている。

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の発酵により得られる次式
（Ｂ）

【０００６】

【化７】

【０００７】で示されるチエナマイシンのような天然由
来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシンは
広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優
れた抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物とし
てその開発が期待されたものの、化学的安定性が悪く、
実用化されるまでには至っていない。

【０００８】そのため多くの研究者は、上記式で示され
るチエナマイシンの抗菌活性を保有しかつその化学的安
定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するために
努力し、その結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミノ
基をホルムイミドイル化した次式（Ｃ）

【０００９】

【化８】

【００１０】で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅ
ｍ；ＩＮＮ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのためイミペネムは単独で投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがって、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃ
ｉｌａｓｔａｔｉｎ；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／
シラスタチンの配合処方となっている。

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生
体内の他の組織において好ましからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避したほうが良いことはいうまでもない。そのため、
抗菌活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカル
バペネム化合物の開発が強く要望されている。

【０００３】最近に至り上述の目的を達成させるものと
して、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入されか
つ２位にヘテロアラルキル基が導入された１−メチルカ
ルバペネム化合物が提案されている。例えば特開昭５５
−８９２８５号公報には、下記一般式（Ｄ）

【００１４】

【化９】

【００１５】で示される１−メチルカルバペネム類が記
載されている。該公報には、置換基Ｒ^８の定義から１−
メチル−２−ヘテロアラルキルチオ−カルバペネム化合
物が開示されているものと考えられるが、これらの化合
物は広範囲の病原菌に対して活性であると報告されてい
る。

【００１６】しかしながら、上記公報には、これら１−
メチルカルバペネム化合物について上位概念による広い
記載はあるもののその具体例は少なく、特に２位にヘテ
ロアラルキルチオ基が置換する化台物は例示すらなされ
ていない。さらに、抗菌活性が優れているとの一般的記
述はなされているが具体的抗菌活性データについての記
載は皆無である。したがって、該公報には、本明細書に
おいてクレームする、特定の２位置換基を有し、かつ薬
理学的に優れた特性を持つ本発明の化合物について、な
んら示唆を与えるものではない。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、１
位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位側鎖とし
て４−置換−１，３−チアゾール−２−イルアミノカル
ボニルメチルチオ基が導入されたカルバペネム化合物
が、強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタマーゼ
阻害作用並びに腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた
耐性を有することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。かくして、本発明は式（Ｉ）

【００１８】

【化１０】

【００１９】式中、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル基
を表し、Ｒ^２はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、またはモノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミ
ノ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（４−置換−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ
カルボニルメチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートおよびその薬理学的に許容し得る塩を
提供するものである。

【００２０】本発明はまた、式（ＩＩ）

【００２１】

【化１１】

【００２２】式中、Ｒ^３はカルボキシル保護基を表し、
Ｒ^ａはアシル基を表す、で示される化合物を式（ＩＩ
Ｉ）

【００２３】

【化１２】

【００２４】式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義のとおりで
ある、で示される（４−置換−１，３−チアゾール−２
−イル）アミノカルボニルメチルチオールと反応させ、
次いで得られる式（ＩＶ）

【００２５】

【化１３】

【００２６】式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義のと
おりである、で示される化合物から保護基Ｒ^３を脱離せ
しめることを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるカルバ
ペネム化合物またはその塩の製造方法をも提供するもの
である。

【００２７】本発明のカルバペネム化合物は、先行文献
にはその具体的な製造方法や化学的・薬理学的データが
何ら記載されていない新規な化合物であり、その抗菌力
が特異的に優れている点に特徴を有するものである。

【００２８】なお、本明細書中において、「低級」なる
語はこの語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。ま
た、「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいず
れでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプ
チル等が挙げられる。

【００２９】「低級アルコキシ基」は、抵級アルキル基
が上記の意昧を有する低級アルキル置換オキシ基を意味
し、例えばメチトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシ
ルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等
が挙げられる。

【００３０】「カルボキシル保護基」としては、例え
ば、エステル残基を例示することができ、かかるエステ
ル残基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニ
トロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロ
ベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル
等のアラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセ
トキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓ
ｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００３１】「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカ
ルボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団のみなら
ず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導され
るアシル基をも包含し、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級
アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリー
ルスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられ
る。

【００３２】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例は、下記第１表に示す通りである。

【００３３】

【表１】

【００３４】本発明の式（Ｉ）の化台物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。

【００３５】

【化１４】

【００３６】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^ａは前記定
義のとおりである。

【００３７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）で示さ
れる４−置換−１，３−チアゾール−２−イルアミノカ
ルボニルメチルチオールとの反応は、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメタ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド
等の適当な溶媒中で、約０．５〜約５倍モル量、好まし
くは約０．８〜約３倍モル量の式（ＩＩＩ）のチオール
化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下に、約−４０〜約２５℃の範囲内の温
度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行うこ
とができる。

【００３８】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３９】この反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、場合によっては、反応液を通常の精製手段に付すこ
とにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製することもで
きる。

【００４０】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いで、カルボキシル保護基Ｒ^３を脱離せしめ
ることにより式（Ｉ）の化合物を生成せしめることがで
きる。

【００４１】カルボキシル保護基Ｒ^３の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行うことができる。

【００４２】具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノ
プロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ
５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナ
トリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒド
ロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサ
ン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒
中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒
の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２
５〜約５時間処理することにより行うことができる。

【００４３】また、保護基Ｒ^３の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とするこ
とができる。また、本脱離反応においては、必要に応
じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ
る。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室
温〜約３０℃の温度で、０．１ないし５時間程度処理す
ることにより完了させることができる。

【００４４】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−置換−
１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム３−カルボキシレート
を高収率で得ることができるが、該化合物は、必要に応
じて有機酸又は無機酸で処理すれば、式（Ｉ）の化合物
の任意の酸付加塩として単離することもできる。ここで
用いられる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級
脂肪酸；安息香酸、Ｐ−ニトロ安息香酸等の置換又は未
置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の
置換又は未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン
酸等の有機リン酸を挙げることができ、無機酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホ
ウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。

【００４５】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することができる。

【００４６】また、上記式（ＩＩＩ）の４−置換−１，
３−チアゾール−２−イルアミノカルボニルメチルチオ
ールは、例えば、下記反応式Ｂに示す方法によって製造
することができる。

【００４７】

【化１５】

【００４８】式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義のとおりで
ある。

【００４９】上記反応式Ｂにおいて、まず、式（Ｖ）で
示される化合物にチオ酢酸カリウムを反応させて式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物となし、これを加水分解すること
により式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができ
る。

【００５０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に具体的
には開示されていない新規な化合物であって、抗菌力が
特異的に優れている。本発明の化合物の優れた抗菌力
は、以下の抗菌試験の結果により証明することができ
る。

【００５１】［抗菌試験］ １．試験方法 日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｒａｐｙ，ｖ
ｏｌ２９，７６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板
希釈法による。すなわち、被検菌のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ
ｉｎｔｏｎ（ＭＨ）寒天液体培地上での３７℃、一夜培
養液を約１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるようにＢｕｆｆ
ｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｇｅｌａｔｉｎ（ＢＳＧ）溶
液で希釈し、ミクロプランターを用い試験化合物含有Ｍ
Ｈ寒天培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養
後、被検菌の発育が認められない最小濃度をもってＭｉ
ｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ（ＭＩＣ）とした。

【００５２】ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。

【００５３】なお、試験化合物としては後記実施例２に
記載の化合物（６）を用いた。

【００５４】２．結果 結果を下記第２表に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は優れた抗菌力を有することが明らかである。

【００５７】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位に側鎖と
してユニークな４−置換−１，３−チアゾール−２−イ
ルアミノカルボニルメチルチオ基を有していること等の
構造上の特徴のために、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）による攻撃に対して極めて安定であり、かつ化学的
および物理的安定性も高いことが予測される。

【００５８】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例２
に記載の本発明のカルバペネム化合物（６）を含む溶液
を皮下投与し、１週間にわたる観察を行った。その結
果、本発明のカルバペネム化合物（６）は５００ｍｇ／
ｋｇの投与でもすべて異常なく生存したことが観察され
た。

【００５９】したがって、式（Ｉ）で示される化合物
は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用が必要でなく単独で使用す
ることができ、しかも、種々の病原菌による細菌感染症
の治療や予防に極めて有用な抗菌剤となることが期待さ
れる。

【００６０】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００６１】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００６２】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００６３】本発明のカルバペネム化合物は特に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である

【００６４】次に、製造例および実施例により、本発明
のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明
するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるも
のでないことはいうまでもない。

【００６５】なお、以下の記載中の各記号は、下記の意
昧を有する。

【００６６】Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ｐｈ ：フェニル Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル製造例

【００６７】

【化１６】

【００６８】エチル ２−（２−クロロアセトアミド−
１，３−チアゾール−４−イル）−（ｚ）−２−メトキ
シイミノアセテート（１）４５７．５ｍｇのジクロルメ
タン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２１ｍｌ及び
チオ酢酸０．１１ｍｌを加え、室温にて３０分間撹拌す
る。反応液を５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥した後，溶媒を減圧化留去して、エ
チル ２−（２−アセチルチオアセトアミド−１，３−
チアゾール−４−イル）−（ｚ）−２−メトキシイミノ
アセテート（２）を淡黄褐色の固体として５１６ｍｇ
（収率：定量的）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８
（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）実施例１

【００６９】

【化１７】

【００７０】（ａ）上記製造例２で得られた化合物
（２）の無水エタノール５ｍｌ溶液を、窒素気流中氷冷
下にて、５５％水素化ナトリウム４３．６ｍｇのエタノ
ール１０ｍｌ溶液に加える。同温度にて２時間撹拌した
後、酢酸エチル及び１規定塩酸を加えて抽出し、得られ
る有機層を飽和食塩水で洗浄する。この有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、エチル
２−（２−メルカプトアセトアミド−１，３−チアゾ
ール−４−イル）−（ｚ）−２−メトキシイミノアセテ
ート（３）を淡黄色油状物として得た。 （ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（３）を無水アセト
ニトリル１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル−（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオ
キシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（４）５９４ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流中氷
冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍｌを
加えて、同温度にて２時間撹拌し、さらに室温にて１時
間撹拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝３：１）に付して、ｐ−ニトロベンジ
ル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（エトキシカル
ボニル−（ｚ）−メトキシイミノメチル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］アミノカルボニルメチルチオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（５）を淡
黄色固体として２２０ｍｇ（化合物（２）からの収率：
３４％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈ
ｚ）、３．４２〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ
（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．８２（ｄ
（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．００（ｓ，
３Ｈｚ）、４．２０〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．４２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．２６（ｄ（Ａ
Ｂ），１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）５．５１（ｄ（Ａ
Ｂ），１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、７．２１（ｓ，１
Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）実施例２

【００７１】

【化１８】

【００７２】上記実施例１で得られた化合物（５）２０
０ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液にｎ−ブタノー
ル５ｍｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５ｍ
ｌ、及び１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて、水
素雰囲気下（４ｋｇ／ｃｍ^２）に２時間激しく撹拌す
る。反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、得ら
れた溶液を減圧下濃縮する。濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｓ
Ｐ−２０７▲Ｒ▼（三菱化成工業株式会社製）によるカ
ラムクロマトグラフィー（３０％イソプロピルアルコー
ル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［４−（エトキシカルボニル−（ｚ）−メトキシイミノ
メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノカル
ボニルメチルチオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（６）を淡黄色固体として５０ｍｇ（収率：３１．
６％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３
０〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｍ，
１Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜
３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９
５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、８．３７（ｓ，１Ｈ） 次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。

【００７３】 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【００７４】（２）凍結乾燥する場合 化合物（６）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００
ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌまた
は５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１０００
ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留
水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【００７５】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に化合物（６）２５０ｍｇを粉末のまま充
填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤と
する。

【００７６】 上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコー
ティングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠と
する。

【００７７】 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【００７８】 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。

【００７９】 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

【００８０】 上記の成分を混合して散剤とする。

【００８１】 上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−置換−１，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニル メチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム− ３−カルボキシレート

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ^２
   はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、または
   モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基を表す、
   で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−置換−
   １，３−チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチ
   ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
   トおよびその薬理学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
   バペネム化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有
   効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 式中、Ｒ^３はカルボキシル保護基を表し、Ｒ^ａはアシル
   基を表す、で示される化合物を式（ＩＩＩ） 【化３】 式中、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ^２
   はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、または
   モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミノ基を表す、
   で示される４−置換−１，３−チアゾール−２−イルア
   ミノカルボニルメチルチオールと反応させ、次いで得ら
   れる式（ＩＶ） 【化４】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義のとおりである、
   で示される化合物から保護基Ｒ^３を脱離せしめることを
   特徴とする式（Ｉ） 【化５】 式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義のとおりである、で示さ
   れる（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−置換−１，３
   −チアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチルチ
   オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
   チル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートお
   よびその塩の製造方法。