JPS63255283A - (1r,5s,6s)−2−〔(3−置換イミダゾリニウム−1−イル)アルキル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト - Google Patents
(1r,5s,6s)−2−〔(3−置換イミダゾリニウム−1−イル)アルキル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−トInfo
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- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- YSCVYRUCAPMZFG-UHFFFAOYSA-K trichlorotin Chemical compound Cl[Sn](Cl)Cl YSCVYRUCAPMZFG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野1
本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の1位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ2位に第四級アンモニウム官能基であるイミ
ダゾリニウム−4−フルキルチオ基が導入された1β−
メチル−カルバペネム誘導体、該化合物を有効成分とし
て含有する抗菌剤ならびに該化合物の製造方法に関する
。
は、カルバペネム骨格の1位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ2位に第四級アンモニウム官能基であるイミ
ダゾリニウム−4−フルキルチオ基が導入された1β−
メチル−カルバペネム誘導体、該化合物を有効成分とし
て含有する抗菌剤ならびに該化合物の製造方法に関する
。
[従来の技術と問題点J
従来上り、種々の抗菌活性を目的として次式():
で示されるカルパー2−ベネム−3−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。
例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ(S treptomyees ca
ttleya)の発酵より得られる次式(B):で示さ
れるチェナマイシンのような天然白米のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるグフ
ム陽性醒、グフム陰性薗に対し、優れた抗菌スペクトツ
ムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化されるまでに
は至っていない。
セス・カトレヤ(S treptomyees ca
ttleya)の発酵より得られる次式(B):で示さ
れるチェナマイシンのような天然白米のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるグフ
ム陽性醒、グフム陰性薗に対し、優れた抗菌スペクトツ
ムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化されるまでに
は至っていない。
そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗繭活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの2位lIl鎖のアミ7基をホル
ムイミドイル化した次式(): で示されるイミペネム(imipenem; I N
N )が実用的抗菌剤としで登場するに至った。
シンの抗繭活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの2位lIl鎖のアミ7基をホル
ムイミドイル化した次式(): で示されるイミペネム(imipenem; I N
N )が実用的抗菌剤としで登場するに至った。
しかし、上記式(C)で示されるイミペネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎ヂヒド
ロベプチグーゼ(DHP)により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミベネムは単独で投与がすることがで訃ず、DHP
阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけ
ればならない。したがって、この化合物の実際的製剤は
DHP阻害剤の一種であるシラスフチン(cilasL
atin; I N N )と併用したイミベネム/シ
フスクチンの配合処方となっている。
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎ヂヒド
ロベプチグーゼ(DHP)により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミベネムは単独で投与がすることがで訃ず、DHP
阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけ
ればならない。したがって、この化合物の実際的製剤は
DHP阻害剤の一種であるシラスフチン(cilasL
atin; I N N )と併用したイミベネム/シ
フスクチンの配合処方となっている。
しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するDHP阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にD
HPに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するDHP阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にD
HPに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。
最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の1位にメチル基が導入され且つ2位に単環
式もしくは二環式の第四級へテロアリールフルキルチオ
置換基が導入された1−メチルカルバペネム化合物が提
案されており、例えば特開昭61−63679号公報(
対応アメリカ特許出[#4626822号、1984年
7月2日出願)には、下記一般式(D): で示される2−第四級へテロアリールアルキルチオ−1
−メチルカルバペネム類が開示されており、これら化合
物は抗菌活性が優れたものであるとともに、DHPによ
る分解不活性化に対する抵抗性が着しく改善され、有用
性が高いものであると報告されている。
ペネム骨格の1位にメチル基が導入され且つ2位に単環
式もしくは二環式の第四級へテロアリールフルキルチオ
置換基が導入された1−メチルカルバペネム化合物が提
案されており、例えば特開昭61−63679号公報(
対応アメリカ特許出[#4626822号、1984年
7月2日出願)には、下記一般式(D): で示される2−第四級へテロアリールアルキルチオ−1
−メチルカルバペネム類が開示されており、これら化合
物は抗菌活性が優れたものであるとともに、DHPによ
る分解不活性化に対する抵抗性が着しく改善され、有用
性が高いものであると報告されている。
しかしながら、上記公報には、これら1β−メチル−カ
ルバペネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は!無である。特に上記式に包含
されるカルバペネム化合物について上記公報には約30
0種の多数にわたる化合物が例示されているものの、実
施例においてその製造が確認されている化合物はわずか
16種にすぎず、本発明によって提供される化合物につ
いては何ら具体的な記載はなされていない。したがって
、上記公報は本明細書において開示しかつクレームする
薬理学的に優れた特性をもつ本発明の化合物について何
ら示唆を与えるものではない。
ルバペネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は!無である。特に上記式に包含
されるカルバペネム化合物について上記公報には約30
0種の多数にわたる化合物が例示されているものの、実
施例においてその製造が確認されている化合物はわずか
16種にすぎず、本発明によって提供される化合物につ
いては何ら具体的な記載はなされていない。したがって
、上記公報は本明細書において開示しかつクレームする
薬理学的に優れた特性をもつ本発明の化合物について何
ら示唆を与えるものではない。
[問題点を解決するための手Pi]
本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマーゼ阻
害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチグーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない1位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、2位側鎖としてイミグゾリニウム
ーフルキルチオ基が導入され且つこの11OI鎖が3位
のカルボキシレートと分子内四級アンモニウム化合物を
形成している化合物に関するものである。
害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチグーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない1位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、2位側鎖としてイミグゾリニウム
ーフルキルチオ基が導入され且つこの11OI鎖が3位
のカルボキシレートと分子内四級アンモニウム化合物を
形成している化合物に関するものである。
すなわち、本発明は次式(I):
式中、R1は低級フルキル基を表わし、R2は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Aは−CH,−1−C
Ht CH2−または−CH−CH,−CH。
または低級アルキル基を表わし、Aは−CH,−1−C
Ht CH2−または−CH−CH,−CH。
を表わす
で示される(J R,5S、65)−2−[(3−置換
イミダシリニウム−1−イル)アルキル1チオ−6−[
(R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバ
ペネム−3−カルボキシレートを提供するものである。
イミダシリニウム−1−イル)アルキル1チオ−6−[
(R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバ
ペネム−3−カルボキシレートを提供するものである。
しかして、本発明によれば、1つの好適!!!様におい
で次式(1−1): 式中、A′は−CH,または−CH2CH2−を表わし
、R1およびR2は前記の定義のとおりである、 で示される(I R,5S、6 S)−2−[(3−置
換イミダシリニウム−1−イル)アルキル[チオ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カル
バペネム−3−カルボキシレートが提供され、また他の
好適態様において次式(I−2):式中、R1およびR
2は前記定義のとおりである、 で示3れ7+(I R,58,6S)−2−[(3−!
換イミグゾリニウムー1−イル)アルキル1チオ−6−
L(R,)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カ
ルバペネム−3−カルボキシレートが提供される。
で次式(1−1): 式中、A′は−CH,または−CH2CH2−を表わし
、R1およびR2は前記の定義のとおりである、 で示される(I R,5S、6 S)−2−[(3−置
換イミダシリニウム−1−イル)アルキル[チオ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カル
バペネム−3−カルボキシレートが提供され、また他の
好適態様において次式(I−2):式中、R1およびR
2は前記定義のとおりである、 で示3れ7+(I R,58,6S)−2−[(3−!
換イミグゾリニウムー1−イル)アルキル1チオ−6−
L(R,)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カ
ルバペネム−3−カルボキシレートが提供される。
本発明はまた前記式(I)、好適には前記式(I−1)
または(1−2)で示されるカルバペネム化合物を有効
成分として含有する抗菌剤を提供するものである。
または(1−2)で示されるカルバペネム化合物を有効
成分として含有する抗菌剤を提供するものである。
本発明の前記式(1)、(1−1)または(I−2)で
示されるカルバペネム化合物の好適具体例には、次式(
1−1−a)、(I−1−b)および(1−2−1)で
示されるカルバペネム化合物が包含される。
示されるカルバペネム化合物の好適具体例には、次式(
1−1−a)、(I−1−b)および(1−2−1)で
示されるカルバペネム化合物が包含される。
チオ、本発明の前記各式で示されるカルバペネム化合物
において、2位側鎖のイミダゾリニウム−1−イル基は
次式: で示す如く表示されているが、これはその第四級アンモ
ニウム基を形成する部位が次式(1)または(2)の両
者の様式のいずれかの形態で存在することを意味する。
において、2位側鎖のイミダゾリニウム−1−イル基は
次式: で示す如く表示されているが、これはその第四級アンモ
ニウム基を形成する部位が次式(1)または(2)の両
者の様式のいずれかの形態で存在することを意味する。
上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行文献(例
えば特開昭61−63679号公報)の上位概念による
包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記載
されていない新規な化合物であり、その抗菌力ならびに
DHPに対する耐性が特異的に優れている息に顕著な特
徴を有するものである。
えば特開昭61−63679号公報)の上位概念による
包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記載
されていない新規な化合物であり、その抗菌力ならびに
DHPに対する耐性が特異的に優れている息に顕著な特
徴を有するものである。
本発明によれば、前記式(1)で示されるカルバペネム
化合物は、基本的には以下に述べる方法により製造する
ことができる。すなわち、次式(): 式中、R3はカルボキシ保護基を表わし、R11はアシ
ル基を表わす、 で示される化合物に、次式(■): 式中、R1は低級フルキル基を表わし、R2は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Aは−CH2−l−C
H2CH2−または−CH−CH2−CH。
化合物は、基本的には以下に述べる方法により製造する
ことができる。すなわち、次式(): 式中、R3はカルボキシ保護基を表わし、R11はアシ
ル基を表わす、 で示される化合物に、次式(■): 式中、R1は低級フルキル基を表わし、R2は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Aは−CH2−l−C
H2CH2−または−CH−CH2−CH。
8表わし、YO2よア、オ、、あ6、
で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式(■):式
中、R1,R2、R′およびAは前記定義のとおりであ
る、 で示される化合物となし、そして該化合物からカルボキ
シ保護基R3を除去することにより、式(I)で示され
るカルバペネム化合物を!l遣することができる。
中、R1,R2、R′およびAは前記定義のとおりであ
る、 で示される化合物となし、そして該化合物からカルボキ
シ保護基R3を除去することにより、式(I)で示され
るカルバペネム化合物を!l遣することができる。
以下、上記の式(1)で示されるカルバペネム化合物の
製造方法について更に詳細に説明する。
製造方法について更に詳細に説明する。
上記方法において出発原料として使用される前記式(I
I)で示される化合物は、それ自体既知のものであり、
例えば特開昭56−123985号公報に記載の方法に
よって製造することができ、或いは好適には、本発明者
らが既に提案した下記反応式Aに示す立体選択的方法(
例えば、特願昭61−315444号出願明細書参照)
に従って製造することができる。
I)で示される化合物は、それ自体既知のものであり、
例えば特開昭56−123985号公報に記載の方法に
よって製造することができ、或いは好適には、本発明者
らが既に提案した下記反応式Aに示す立体選択的方法(
例えば、特願昭61−315444号出願明細書参照)
に従って製造することができる。
父μs4し!
上記反応式中、R4は水素原子虫たは低級アルキル基を
表わし、Zはt−ブチル7メチルシリル基を表わし、R
3およびR11は前記定義のとおりである。
表わし、Zはt−ブチル7メチルシリル基を表わし、R
3およびR11は前記定義のとおりである。
なお、本明細書においで、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が1〜7個、好ま
しくは1〜4個であることを意味する。
付された基または化合物の炭素原子数が1〜7個、好ま
しくは1〜4個であることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する
ことができ、例示ばメチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、インブチル、5ea−ブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
あってもよく、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する
ことができ、例示ばメチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、インブチル、5ea−ブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
[カルボキシル保護基]としては、例示ばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−,1
so−、see −、tert−ブチル、n−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基;ベンジル、ρ
−ニトロペンシル、0−二トロペンシル、p−メトキシ
ベンジル等の7ラアルキルエステル残基:アセトキシメ
チル、ブ豐ピオニルオキシメチル、n−,1so−、プ
チリルオキンメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−,1
so−、see −、tert−ブチル、n−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基;ベンジル、ρ
−ニトロペンシル、0−二トロペンシル、p−メトキシ
ベンジル等の7ラアルキルエステル残基:アセトキシメ
チル、ブ豐ピオニルオキシメチル、n−,1so−、プ
チリルオキンメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
また、「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキ
シル基からOHを除いた残りの原子団のみならず、広義
に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される7シル
基をも包含され、例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル等の低級アルカノイル基;メタンスルホニル、トリ
プルオロメタンスルホニル基等の(ハロ)低級アルキル
スルホニル基;ベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼ
ンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、2,4.6−)リイソプロピルベンゼン
スルホニル等の置換もしくは未置換の7リールスルホニ
ル基;ノ7二二ルホスホリル基等が挙げられる。
シル基からOHを除いた残りの原子団のみならず、広義
に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される7シル
基をも包含され、例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル等の低級アルカノイル基;メタンスルホニル、トリ
プルオロメタンスルホニル基等の(ハロ)低級アルキル
スルホニル基;ベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼ
ンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、2,4.6−)リイソプロピルベンゼン
スルホニル等の置換もしくは未置換の7リールスルホニ
ル基;ノ7二二ルホスホリル基等が挙げられる。
以下、上記反応式Aで示される式(If)の化合物の高
立体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。
立体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。
工程(a)は、式(lのN−プロピオニル−1,3−チ
アゾリノン−2−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ
(II))+77レートと反応させてニアレートを生成
させ、次いでこれに式(V)の化合物を反応させて、式
(■)の7ゼチジンー2−オン誘導体を製造することか
らなる。
アゾリノン−2−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ
(II))+77レートと反応させてニアレートを生成
させ、次いでこれに式(V)の化合物を反応させて、式
(■)の7ゼチジンー2−オン誘導体を製造することか
らなる。
上記の式(■)のN−プロピオニル−1,3−fアゾリ
ジン−2−チオン誘導体のスズ(II))177レート
によるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ7ラン等のエ
ーテル類;トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素類;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類など、特にテトラヒドロ7ラン中で好適に
実施することができる。
ジン−2−チオン誘導体のスズ(II))177レート
によるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ7ラン等のエ
ーテル類;トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素類;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類など、特にテトラヒドロ7ラン中で好適に
実施することができる。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−100℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−7
8℃〜約0℃の比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−100℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−7
8℃〜約0℃の比較的低温が使用される。
式(■)の化合物に対するスズ(■)トリ7レートの使
用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合物1
モルに対するスズ(II)トリ7レートは約1〜約2モ
ル、好ましくは1〜1.5モルの割合で使用することが
できる。
用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合物1
モルに対するスズ(II)トリ7レートは約1〜約2モ
ル、好ましくは1〜1.5モルの割合で使用することが
できる。
上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2,
2,23オクタン、N−メチルモルホリン、N−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三M74ン等が挙げられ、
中でもN−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式(Vl)の化合物1モル当り約1.
0〜約3当量、好ましくは1.0〜2.0当量の割合で
使用することができる。
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2,
2,23オクタン、N−メチルモルホリン、N−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三M74ン等が挙げられ、
中でもN−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式(Vl)の化合物1モル当り約1.
0〜約3当量、好ましくは1.0〜2.0当量の割合で
使用することができる。
上記二ノール化反応は一般に約5分〜約4時間で終らせ
ることができ、これによってニアレートが得られる。
ることができ、これによってニアレートが得られる。
この二ノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式(V)の化合物を反応せしめることがで
きる。
レートに前記式(V)の化合物を反応せしめることがで
きる。
前記エルレートと式(V)の化合物との間のアルキル化
反応は一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好ましく
は約−78℃〜約10’Cの温度において実施すること
ができる。その際の式(Vl)の化合物の使用量は14
界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前記
エノール化反応に用いた式(Vl)の化合物1モル当り
約0.5〜約5モル、好ましくは0.5〜2モルの割合
で用いるのが適当である。
反応は一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好ましく
は約−78℃〜約10’Cの温度において実施すること
ができる。その際の式(Vl)の化合物の使用量は14
界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前記
エノール化反応に用いた式(Vl)の化合物1モル当り
約0.5〜約5モル、好ましくは0.5〜2モルの割合
で用いるのが適当である。
かかる条件下に反応は一般に約5分〜約5時間、より一
般には5分〜約2時間程度で終了させることができる。
般には5分〜約2時間程度で終了させることができる。
前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
最後に反応生成物は水で処理される0例えば、反応終了
後、pH7付近の燐1’+!緩衝液を加え攪拌し、不溶
物を炉別したのち、式(■)の化合物を常法により、例
えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精
製することができる。
後、pH7付近の燐1’+!緩衝液を加え攪拌し、不溶
物を炉別したのち、式(■)の化合物を常法により、例
えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精
製することができる。
この工程(b)は、前記工程(a)で製造される式(■
)で示されるアゼナノン−2−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に式(R’0OCCI12Co□LMgで
表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応させ、
式(■)で表わされる化合物を得る工程である。
)で示されるアゼナノン−2−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に式(R’0OCCI12Co□LMgで
表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応させ、
式(■)で表わされる化合物を得る工程である。
反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトフヒドロ7フン、ノオキサン等のエーテ
ルAIN;)ルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒:ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。
エーテル、テトフヒドロ7フン、ノオキサン等のエーテ
ルAIN;)ルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒:ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約0℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約0℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
式(■)の化合物に対するマグネシウムマロネート化合
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間
程度、好ましくは20時間程度で完了する。
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間
程度、好ましくは20時間程度で完了する。
なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、パフニトロベンノルマグネシウムマロネート
、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパフ
ェトロペンシルマグ冬シウムマロネートを用いるのが好
ましい。
、例えば、パフニトロベンノルマグネシウムマロネート
、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパフ
ェトロペンシルマグ冬シウムマロネートを用いるのが好
ましい。
工程(e)は、工程(b)で得られる式(■)の化合物
において水酸基の保護基Zは脱離させる工程である。
において水酸基の保護基Zは脱離させる工程である。
t−ブチルツメチルシリル基Zの除去は、式(■)の化
合物をメタノール、エタノール、テトフヒドロフラン、
ノオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下に、0〜100℃の温度で0.5
〜18時間酸性加水分解することにより実施することが
できる。
合物をメタノール、エタノール、テトフヒドロフラン、
ノオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下に、0〜100℃の温度で0.5
〜18時間酸性加水分解することにより実施することが
できる。
かかる工程により、目的とする式([)で示される化合
物を定量的に得ることができる。
物を定量的に得ることができる。
工程(cl)では、工程(e)で得られる式([)で示
される化合物を、塩基の存在下に、前記工程(b)で述
べたと同様の不活性有機溶媒中でアット化合物で処理し
、目的とする式(X)のジアゾ化合物を得る。
される化合物を、塩基の存在下に、前記工程(b)で述
べたと同様の不活性有機溶媒中でアット化合物で処理し
、目的とする式(X)のジアゾ化合物を得る。
使用されるアクト化合物としては、例えば、p−カルボ
キシベンゼンスルホニルアシト、トルエンスルホニルア
ット、メタンスルホニルアット、ドデシルベンゼンスル
ホニルアノドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ノエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。
キシベンゼンスルホニルアシト、トルエンスルホニルア
ット、メタンスルホニルアット、ドデシルベンゼンスル
ホニルアノドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ノエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。
反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、p−)ルエンスルホニルアノドを加え、0
〜100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式(X)のジアゾ化合物を得ることができる。
トリル中で、p−)ルエンスルホニルアノドを加え、0
〜100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式(X)のジアゾ化合物を得ることができる。
工程(e)は工程(d)で得られる式(X)のジアゾ化
合物を環化し、式(XI)で示される化合物とする工程
である。該工程は好適には、例えば式(X)の化合物を
、ベンゼン、トルエン、テトフヒドロ7ラン、シクロヘ
キサン、酢酸二チル、ジクロルメタンなどのような不活
性溶媒中、好ましくはトルエン中で、25〜110℃の
温度において1〜5時間、ビス(アセチルアセトナ))
Cu(■)、Cu5O=、銅粉末、Rh 2(0COC
H3)いロジウムオクタノエートまたはpb (。
合物を環化し、式(XI)で示される化合物とする工程
である。該工程は好適には、例えば式(X)の化合物を
、ベンゼン、トルエン、テトフヒドロ7ラン、シクロヘ
キサン、酢酸二チル、ジクロルメタンなどのような不活
性溶媒中、好ましくはトルエン中で、25〜110℃の
温度において1〜5時間、ビス(アセチルアセトナ))
Cu(■)、Cu5O=、銅粉末、Rh 2(0COC
H3)いロジウムオクタノエートまたはpb (。
COCH))4のような金属カルボキシレート化合物な
どの金属触媒の存在下で処理することにより実施される
。一方別の方法として、上記環化工程はまた式(X)の
化合物を、ベンゼン、ノエチルエーテルなどのような溶
媒中で、0〜250℃の温度において0.5〜2時間、
バイレックスフィルター(波長は300nmより大)を
通して光を照射することにより実施することもできる。
どの金属触媒の存在下で処理することにより実施される
。一方別の方法として、上記環化工程はまた式(X)の
化合物を、ベンゼン、ノエチルエーテルなどのような溶
媒中で、0〜250℃の温度において0.5〜2時間、
バイレックスフィルター(波長は300nmより大)を
通して光を照射することにより実施することもできる。
最後に、工程(「)において、工程(C)で得られる式
(Xi)の化合物をR”OHで示される酸の反応性誘導
体(例えば、酸無水物、ハフイドなど)と反応させるこ
とにより、式(II)で示される化合物が得られる。
(Xi)の化合物をR”OHで示される酸の反応性誘導
体(例えば、酸無水物、ハフイドなど)と反応させるこ
とにより、式(II)で示される化合物が得られる。
かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、p−)ルエ
ンスルホン酸無水物、ρ−二トロベンゼンスルホン酸無
水物、2,4.6−)リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、)+7フルオロメ
タンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド、p−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸ク
ロリド(Ra =ジフェニルホスホリル基)が好適であ
る。
アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、p−)ルエ
ンスルホン酸無水物、ρ−二トロベンゼンスルホン酸無
水物、2,4.6−)リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、)+7フルオロメ
タンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド、p−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸ク
ロリド(Ra =ジフェニルホスホリル基)が好適であ
る。
式(XI)の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ、例
えば、メチンンクロリド、アセトニトリル、ツメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ツインプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミ/ピ
リジン等の塩基の存在下に、−20〜40℃の温度で約
30分〜約24時間処理することにより行なうことがで
きる。
、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ、例
えば、メチンンクロリド、アセトニトリル、ツメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ツインプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミ/ピ
リジン等の塩基の存在下に、−20〜40℃の温度で約
30分〜約24時間処理することにより行なうことがで
きる。
以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の1位が
R配置のメチル基で置換され、これらに5位ならびに6
位がそれぞれR及びS配置であり、また6位のヒドロキ
シルエチル基の水酸基がR配置を有する特定の立体配置
を有する式(I)で示される化合物を高立体選択的に製
造することができる。
R配置のメチル基で置換され、これらに5位ならびに6
位がそれぞれR及びS配置であり、また6位のヒドロキ
シルエチル基の水酸基がR配置を有する特定の立体配置
を有する式(I)で示される化合物を高立体選択的に製
造することができる。
次いで、得られる式(n)で示される化合物に、前記式
(II)で示されるメルカプト試薬を反応させ、式(I
V)で示される化合物を得る。
(II)で示されるメルカプト試薬を反応させ、式(I
V)で示される化合物を得る。
式(II)で示される化合物と式(lit)で示される
メルカプト試薬との反応は、例えば式(II)で示され
る化合物を、テトフヒドロ7ラン、ジクロルメタン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホフミドなど等
の適当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約1.5倍モル量
の過剰量の式(I[[)で示されるメルカプト試薬と、
好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ツインプロピルエチルアミンなどの塩基の
存在下に約−40〜約25℃の範囲内の温度で約30分
〜約24時間反応させることにより行なうことができる
。
メルカプト試薬との反応は、例えば式(II)で示され
る化合物を、テトフヒドロ7ラン、ジクロルメタン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホフミドなど等
の適当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約1.5倍モル量
の過剰量の式(I[[)で示されるメルカプト試薬と、
好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ツインプロピルエチルアミンなどの塩基の
存在下に約−40〜約25℃の範囲内の温度で約30分
〜約24時間反応させることにより行なうことができる
。
上記反応において用いられる式(III)で示されるメ
ルカプト試薬としては、次式(ff[−1>および(■
−2): 式中、R1、R・、9・およI/Yθ1よ前記定礒のと
おりである、 で示される化合物が包含され、より具体的には、○ 式中、Y l! 例工11 N O”、C1♀c10
9、等のアニオンである、 で示されるメルカプト試薬を例示することができる。
ルカプト試薬としては、次式(ff[−1>および(■
−2): 式中、R1、R・、9・およI/Yθ1よ前記定礒のと
おりである、 で示される化合物が包含され、より具体的には、○ 式中、Y l! 例工11 N O”、C1♀c10
9、等のアニオンである、 で示されるメルカプト試薬を例示することができる。
なお、上記式(in 1 a)、(III 2
a)及び(■−1−b)で示されるメルカプト試薬は
後記実施例1〜3に記載する方法で製造することができ
、他のメルカプト試薬もそれに準じて製造することがで
きる。
a)及び(■−1−b)で示されるメルカプト試薬は
後記実施例1〜3に記載する方法で製造することができ
、他のメルカプト試薬もそれに準じて製造することがで
きる。
以上の反応により、式(■)で示されるカルバペネム化
合物が得られるが、この式(IV)の化合物は3位のカ
ルボン酸がカルボキシ保護基R3で保護されている。こ
の保護基R3の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分
解のようなそれ自体既知の覗保w1基反応により行なう
ことができる。典型的には、式(IV)で示される化合
物を例えばpH7のモルホリノプロパンスルホン酸−水
酸化ナトリウム緩衝液、pH7のリン酸塩41衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトフヒ
ドロ7ランー水、テトラヒドロ7ランーエタノールー水
、ノオキサンー水、ノオキサンーエタノールー水、n−
ブタ/−ルー水などのような混合溶媒中で、1〜4気圧
の水素を用い、酸化白金、バラノウムー活性炭、水酸化
パフノウムー活性炭などの水添触媒の存在下に、約O〜
約50℃の範囲内の温度で約0.25〜約4時間処理す
ることにより行なうことができる。
合物が得られるが、この式(IV)の化合物は3位のカ
ルボン酸がカルボキシ保護基R3で保護されている。こ
の保護基R3の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分
解のようなそれ自体既知の覗保w1基反応により行なう
ことができる。典型的には、式(IV)で示される化合
物を例えばpH7のモルホリノプロパンスルホン酸−水
酸化ナトリウム緩衝液、pH7のリン酸塩41衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトフヒ
ドロ7ランー水、テトラヒドロ7ランーエタノールー水
、ノオキサンー水、ノオキサンーエタノールー水、n−
ブタ/−ルー水などのような混合溶媒中で、1〜4気圧
の水素を用い、酸化白金、バラノウムー活性炭、水酸化
パフノウムー活性炭などの水添触媒の存在下に、約O〜
約50℃の範囲内の温度で約0.25〜約4時間処理す
ることにより行なうことができる。
次いで前記処理で得られた生成物は、例えば、適当なイ
オン交換樹脂、好ましくはDowex50W−X4タイ
プのイオン交換樹脂カラムを通すことにより精製し、本
発明の分子内両性イオン化合物である式(1)で示され
るカルバペネム化合物を製造することができる。
オン交換樹脂、好ましくはDowex50W−X4タイ
プのイオン交換樹脂カラムを通すことにより精製し、本
発明の分子内両性イオン化合物である式(1)で示され
るカルバペネム化合物を製造することができる。
本発明の前記式(1)で示されるカルバペネム1ヒ合物
は、既に述べたとおり、従来の文献に具体的には開示さ
れていない新規な化合物であって、デヒドロベプチグー
ゼ(DHP)として知られている腎酵素による攻撃に対
して極めて安定であり、かつその抗菌作用も′優れてい
ることが判明した。
は、既に述べたとおり、従来の文献に具体的には開示さ
れていない新規な化合物であって、デヒドロベプチグー
ゼ(DHP)として知られている腎酵素による攻撃に対
して極めて安定であり、かつその抗菌作用も′優れてい
ることが判明した。
本発明により提供される式(1)で示される化合物の優
れた抗菌活性及び腎デヒドロベブチグーゼに対する商い
安定性は以下に示す生物活性試験によって立証すること
ができる。
れた抗菌活性及び腎デヒドロベブチグーゼに対する商い
安定性は以下に示す生物活性試験によって立証すること
ができる。
[:@iK風
試驚iiL:
日本化学療法学会標準法(Chemotherapy、
VOI29、76〜79 (1981)]に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のMue
l ler−Hinton(Mll)寒天液体培地37
℃、−夜培養液を約10’cells/+n1になるよ
うにBuffered 5aline He1atin
(B S G)溶液で希釈し、ミクロプランタ−を用い
試験化合物含有MH寒天培地に約5μl接種し、37℃
、18時間培1!後、被検菌の発育が認められないt少
濃度をもってMinimum 1nhibitory
concentration (M I C)とした。
VOI29、76〜79 (1981)]に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のMue
l ler−Hinton(Mll)寒天液体培地37
℃、−夜培養液を約10’cells/+n1になるよ
うにBuffered 5aline He1atin
(B S G)溶液で希釈し、ミクロプランタ−を用い
試験化合物含有MH寒天培地に約5μl接種し、37℃
、18時間培1!後、被検菌の発育が認められないt少
濃度をもってMinimum 1nhibitory
concentration (M I C)とした。
なお、使用菌株は標準菌株を用いた。
1胆:
下記@1表に示す。
なお、本発明の試験化合物としては後記実施例6.9お
よび10に記載の化合物(16)、(18)および(2
0)を用いた。また、対照化合物には、臨床的に広く使
用されているセファ0スポリン化合物であるセファゾリ
ン(CEZ)とカルバペネム化合物であるイミベネムを
用いた1、 以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。
よび10に記載の化合物(16)、(18)および(2
0)を用いた。また、対照化合物には、臨床的に広く使
用されているセファ0スポリン化合物であるセファゾリ
ン(CEZ)とカルバペネム化合物であるイミベネムを
用いた1、 以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。
日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、5ensitivity tes
tbrot、h (S T B−ニツスイ)で18時間
培養したユビゾーム研究所保存のセファロスポリナーゼ
産生菌液を新鮮なSTB溶液で約10 ’cells/
m1になるように希釈し、その菌浮″M液をミクロプラ
ンタ−を用いて試験薬剤含有5ensitivity
disk agar−N (、S D A rニツスイ
)平板上にスポットし、18〜20時間後の被検菌の発
育の認められない最少濃度をもってMICとした。
測定した。すなわち、5ensitivity tes
tbrot、h (S T B−ニツスイ)で18時間
培養したユビゾーム研究所保存のセファロスポリナーゼ
産生菌液を新鮮なSTB溶液で約10 ’cells/
m1になるように希釈し、その菌浮″M液をミクロプラ
ンタ−を用いて試験薬剤含有5ensitivity
disk agar−N (、S D A rニツスイ
)平板上にスポットし、18〜20時間後の被検菌の発
育の認められない最少濃度をもってMICとした。
荀1
一ド記12表に示す。
なお、本発明の試験化合物としては後記実施例6に記載
の化合物(16)を用いた。また、対照化合物には、被
検菌に対し抗菌カの優れでいるとされ、臨床的に使用さ
れるセファ0スポリン化合物であ−るセフクツツム(C
AZ)と、カルバペネム化合物であるイミベネムを用い
た。
の化合物(16)を用いた。また、対照化合物には、被
検菌に対し抗菌カの優れでいるとされ、臨床的に使用さ
れるセファ0スポリン化合物であ−るセフクツツム(C
AZ)と、カルバペネム化合物であるイミベネムを用い
た。
以上の結果から判断すると、Pseudoaonada
ceaeに属するP、ieruginosay P、e
epaciaに対する本発明のカルバペネム化合物の抗
菌力はイミベネムとほぼ同等であり、抗プセウドモナス
活性を有するCAZより特に強いものであった。
ceaeに属するP、ieruginosay P、e
epaciaに対する本発明のカルバペネム化合物の抗
菌力はイミベネムとほぼ同等であり、抗プセウドモナス
活性を有するCAZより特に強いものであった。
虫た、proteus属を除(腸内細菌科の菌種に対す
る抗菌活性はイミベネムと同様にCAZより優れていた
。
る抗菌活性はイミベネムと同様にCAZより優れていた
。
■、 デヒドロベブチグーゼに するパ 艷民11、L
!! (1) ブタ腎デヒドロペプチダーゼ−1(D Hp−
r) ブタ腎臓8に、をホモジナイズし、#索蛋白を沈殿させ
、結合脂質を7七トンで除去したのちブタ7−ルによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
75%硫安分画の精製により1)HF2 I酵素を得た
。
!! (1) ブタ腎デヒドロペプチダーゼ−1(D Hp−
r) ブタ腎臓8に、をホモジナイズし、#索蛋白を沈殿させ
、結合脂質を7七トンで除去したのちブタ7−ルによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
75%硫安分画の精製により1)HF2 I酵素を得た
。
なお、l’l#a1度は25mg/10m1 、pH=
7゜1、リンa緩衝液となるようにsqし、各11に小
分は後、使用時まで一40℃以下にて冷凍保存した。
7゜1、リンa緩衝液となるようにsqし、各11に小
分は後、使用時まで一40℃以下にて冷凍保存した。
(2)試験化合物
本発明試験化合物としては後記実施例6に記載の化合物
(16)を用いた。
(16)を用いた。
なお、該化合物は50ミリモル(論M)リン酸ナトリウ
ム緩衝液(pH=7.1)にて117μM濃度となるよ
う同時!11整した。
ム緩衝液(pH=7.1)にて117μM濃度となるよ
う同時!11整した。
対照化合物としては、グリシルデヒド07エ二ルアラニ
ン(G I−dh−Ph)ならびにイミベネムを用い、
上記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて117μM1
度となるよう用時調整した。
ン(G I−dh−Ph)ならびにイミベネムを用い、
上記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて117μM1
度となるよう用時調整した。
2.1f
(1) レイトアッセイによるDHP−1酵素の基質に
対する加水分解活性の測定 対照化合物であるGl−dh−Phならびにイミペネム
をそれぞれ117μM含有する50mMリン酸ナトリウ
ム緩衝液(基質)1.2Wlに、上記で得たDHP−r
酵素25 曽g/ 10 ml@wXf) 0 。
対する加水分解活性の測定 対照化合物であるGl−dh−Phならびにイミペネム
をそれぞれ117μM含有する50mMリン酸ナトリウ
ム緩衝液(基質)1.2Wlに、上記で得たDHP−r
酵素25 曽g/ 10 ml@wXf) 0 。
2Wlを加え(基質の最終濃度:100μM)、37℃
にて10分間インキュベーションを行ない、各基質に特
有のλn+axを用いて吸光度の減少がら基質の加水分
解の初期速度を求めた。
にて10分間インキュベーションを行ない、各基質に特
有のλn+axを用いて吸光度の減少がら基質の加水分
解の初期速度を求めた。
なお、ブランクとして上記晶質1,2m/、にpH7,
1リン酸ナトリウム41衝液0.2mAを加えて上記と
同様の実験を行ない、ブランク試験とした。
1リン酸ナトリウム41衝液0.2mAを加えて上記と
同様の実験を行ない、ブランク試験とした。
(2)高速液体クロマトグラフィ(HPLC)法による
各試験化合物のDHP−Iに対する安定性の測定 本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミベネ
ムについて上記(1)と同様の扱作を行なうが、インキ
ュベーションは37℃にて4.5時間ならびに24時間
行ない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をHP
L C法により測定した。
各試験化合物のDHP−Iに対する安定性の測定 本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミベネ
ムについて上記(1)と同様の扱作を行なうが、インキ
ュベーションは37℃にて4.5時間ならびに24時間
行ない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をHP
L C法により測定した。
3、紋末−:
レイトアッセイにより、DHP−Iに対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、Gl−dh−Ph=
17.4μM/分 イミベネム=0.56μM/分 であった。
水分解の初期速度を求めたところ、Gl−dh−Ph=
17.4μM/分 イミベネム=0.56μM/分 であった。
DHP−Iに対するイミベネムならびに本発明の試験化
合物の安定性の測定結果を第3表に示す。
合物の安定性の測定結果を第3表に示す。
1影L
DHP−Iによる加水分解の程度
(方法:HPLC,基質濃度:100μM、単位=μM
) イミベネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。
) イミベネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。
以上のDHP−Iに対する安定性試験の結果から明らか
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミベネムに比
較し、7〜43倍の安定性を示す■、11隨1 マウスはCrjCD (S D )系雄性、体重20〜
23gを一群10匹で使用し、後記実施例6.9および
10に記載の本発明のカルバペネム化合物(16)、(
18)および(20)を含む溶液を皮下投与し、1週問
にわたる観察を行なった。
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミベネムに比
較し、7〜43倍の安定性を示す■、11隨1 マウスはCrjCD (S D )系雄性、体重20〜
23gを一群10匹で使用し、後記実施例6.9および
10に記載の本発明のカルバペネム化合物(16)、(
18)および(20)を含む溶液を皮下投与し、1週問
にわたる観察を行なった。
その結果、本発明のカルバペネム化合物(16)、(1
8)およ(/(20)l!500+mg/kg投与量テ
もすべて異常投与量弁したことが観察された。
8)およ(/(20)l!500+mg/kg投与量テ
もすべて異常投与量弁したことが観察された。
上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、従来の
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミベネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミベネムと比較しD HPに対す
る耐性がはるかに優れでいる。更に、臨床分離病原菌に
対しても優れた杭萌効果を有しており、しかもマウスに
おける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好
な効果を示すことが観察された。
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミベネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミベネムと比較しD HPに対す
る耐性がはるかに優れでいる。更に、臨床分離病原菌に
対しても優れた杭萌効果を有しており、しかもマウスに
おける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好
な効果を示すことが観察された。
したがって、本発明の式(1)で示されるカルバペネム
化合物は、従来のイミベネムがD HP阻害剤であるシ
フスタチンと組介せることによってはじめて実用的な抗
菌剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対
照的に、単独での使用が可能となり、DHP阻害剤との
併用にょる刷作用の心配なく、種々の病原菌による細菌
感染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用
である。
化合物は、従来のイミベネムがD HP阻害剤であるシ
フスタチンと組介せることによってはじめて実用的な抗
菌剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対
照的に、単独での使用が可能となり、DHP阻害剤との
併用にょる刷作用の心配なく、種々の病原菌による細菌
感染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用
である。
式(1)で示されるカルバペネム化合物は、それを抗菌
剤として使用するに際しで、その抗菌的有効量を含有す
る薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては一日当り約200〜約3.000*gの
範囲内の用量が楳準的であり、通常これを1日1回また
は数回に分けて経口的、゛−俳経ロ的または局所的に投
与することができる。
剤として使用するに際しで、その抗菌的有効量を含有す
る薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては一日当り約200〜約3.000*gの
範囲内の用量が楳準的であり、通常これを1日1回また
は数回に分けて経口的、゛−俳経ロ的または局所的に投
与することができる。
しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤においで慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤;アカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼフチン、ポリビニルピロリドン等
の48 合剤;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の
滑沢剤;加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセ
ルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩
壊剤;非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等
の溶解補助M等とともに、経口的、非経口的または局所
的投与に適した態形に’i1M化することができる。経
口投与に適した態形には、錠剤、コーティング剤、カプ
セル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシ
ロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製
剤が挙げられ、非経口投与に適した態形としては、例え
ば注射剤、点滴剤、生態等が包含される。
質の製剤においで慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤;アカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼフチン、ポリビニルピロリドン等
の48 合剤;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の
滑沢剤;加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセ
ルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩
壊剤;非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等
の溶解補助M等とともに、経口的、非経口的または局所
的投与に適した態形に’i1M化することができる。経
口投与に適した態形には、錠剤、コーティング剤、カプ
セル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシ
ロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製
剤が挙げられ、非経口投与に適した態形としては、例え
ば注射剤、点滴剤、生態等が包含される。
また、局所投与に適した態形には軟膏、チンキ、クリー
ム、デル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法でI!l*することができる。
ム、デル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法でI!l*することができる。
本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤の形態で非経
口的に投与するのが好適である。
口的に投与するのが好適である。
[実施例]
次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。
について更に詳細に説明する。
なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。
ph:フェニル基
P N l:l :バラニトロベンノル基PNZ:バラ
ニトロベンノルオキシ力ルボニル基+−8i:t−プチ
ルクメチルシリル基ACニアセチル基 Et:エチル基 実施例1: N−メチルイミグゾール410mgおよび硝酸銀850
I1gのアセトニトリル30論1溶液に、水冷下エチレ
ンスルフィド300mgのアセトニトリル10!111
溶液を滴下し、同温で1.5時間、さらに室温で12時
間攪拌する0次いで反応液に硫化水素がスを30分間通
じ、生成する黒色沈澱を炉別し、炉液を減圧留去すると
、黄色油状物として化合物(1)を900mg(87,
8%)得た。
ニトロベンノルオキシ力ルボニル基+−8i:t−プチ
ルクメチルシリル基ACニアセチル基 Et:エチル基 実施例1: N−メチルイミグゾール410mgおよび硝酸銀850
I1gのアセトニトリル30論1溶液に、水冷下エチレ
ンスルフィド300mgのアセトニトリル10!111
溶液を滴下し、同温で1.5時間、さらに室温で12時
間攪拌する0次いで反応液に硫化水素がスを30分間通
じ、生成する黒色沈澱を炉別し、炉液を減圧留去すると
、黄色油状物として化合物(1)を900mg(87,
8%)得た。
NMH(CDCI、+CD5OD)δ:2.77 (I
H,b!1)t2.!3 −3.1 2(2Hts+
)、3.9 7(3H,s)w4゜34〜4.52(2
Hya)w7.46(I H,bs)、7.59(I
H,bs)、9.21(I H,bs)。
H,b!1)t2.!3 −3.1 2(2Hts+
)、3.9 7(3H,s)w4゜34〜4.52(2
Hya)w7.46(I H,bs)、7.59(I
H,bs)、9.21(I H,bs)。
実施例2
N−メチルイミダゾール410B、硝酸銀850Bおよ
びプロピレンスルフィド:(70Bを用い、実施例1と
同様の反応を行ない、化合物(2)を黄色油状物として
1.Ig(9,9,5%)得た。
びプロピレンスルフィド:(70Bを用い、実施例1と
同様の反応を行ない、化合物(2)を黄色油状物として
1.Ig(9,9,5%)得た。
NMI((CDCI、+Cr)、1OD)δ:1,37
,1.44(各sv3 H)*3.19−3.46(I
H−m)e3.98(3H,’;)、4.20−4.
40(2H,s)、7.45(1H,d、J = 1.
5 H2)、7.54 (I H,t、J = 1.8
Hz)、実施例3 (a) アセチルチオクロルメタン1.8gの無水ニ
ーチル15曽1溶液に1.2−ノメチルイミグゾール1
.4gを加え、室温にて18時間攪拌する。析出した結
晶を枦取し、化合物(3)を2.07g(67%)を得
た。
,1.44(各sv3 H)*3.19−3.46(I
H−m)e3.98(3H,’;)、4.20−4.
40(2H,s)、7.45(1H,d、J = 1.
5 H2)、7.54 (I H,t、J = 1.8
Hz)、実施例3 (a) アセチルチオクロルメタン1.8gの無水ニ
ーチル15曽1溶液に1.2−ノメチルイミグゾール1
.4gを加え、室温にて18時間攪拌する。析出した結
晶を枦取し、化合物(3)を2.07g(67%)を得
た。
NMR(D、O)δ:2.50(3H,s)、2.73
(3M。
(3M。
s)、3.85 (3H,s)、5 、 63 (2H
,s)。
,s)。
(b) 次いで上記(、)で得た化合物(3)220
.5mgのメタノール2−1溶液に、70%HCl0.
溶液0゜43m1を加え、室温で18時間攪拌する。次
いで反応液にエーテルを加えると、白色結晶として化合
物(4)を240+g(定量的)得た。
.5mgのメタノール2−1溶液に、70%HCl0.
溶液0゜43m1を加え、室温で18時間攪拌する。次
いで反応液にエーテルを加えると、白色結晶として化合
物(4)を240+g(定量的)得た。
NMR(CO30D)δ:2,70(3H,s)、3.
84(3[(,5)s5,30(2H,s)、7.45
(I H,d、J=3゜0Hz)、7.60(IH,d
、J=3,0Hz)。
84(3[(,5)s5,30(2H,s)、7.45
(I H,d、J=3゜0Hz)、7.60(IH,d
、J=3,0Hz)。
実施例 4
(^)
■
スズトリ7レー) 3,712gを窒素ガス気流下、無
水テトラヒドロフラン1011に溶解し、0℃に冷却し
たのち、N−エチルピペリノン1.31および化合eJ
(6)t、2gの無水テシラヒドロ7フン7ml溶液を
加え、同温度にて2時間攪拌した6次いで化合物(5)
1.42.の無水テトラヒドロ7フン2ml溶液を加え
、1時間攪拌する0反応終了後、クロロホルム1001
を加え、10%クエン酸水!#液で洗浄し、有機層をM
g5O,にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゾ
ルクロマトグラフィ(溶出g:n−ヘキサンー酢酸エチ
ル=2−1:1)により精製し、黄色固体物として化合
物(7)を1゜93g(97%)得た。
水テトラヒドロフラン1011に溶解し、0℃に冷却し
たのち、N−エチルピペリノン1.31および化合eJ
(6)t、2gの無水テシラヒドロ7フン7ml溶液を
加え、同温度にて2時間攪拌した6次いで化合物(5)
1.42.の無水テトラヒドロ7フン2ml溶液を加え
、1時間攪拌する0反応終了後、クロロホルム1001
を加え、10%クエン酸水!#液で洗浄し、有機層をM
g5O,にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゾ
ルクロマトグラフィ(溶出g:n−ヘキサンー酢酸エチ
ル=2−1:1)により精製し、黄色固体物として化合
物(7)を1゜93g(97%)得た。
NMR(δ、CDCI=):0.0 ? (6H,s)
、0.88(9HSs)、1.21(3H,d)、1.
26(3H。
、0.88(9HSs)、1.21(3H,d)、1.
26(3H。
d)、3.30 (I HSdd)、3.28(2H,
t)、3゜94(I HSdd)、4.55(28%t
)、6.24(IH,bs)。
t)、3゜94(I HSdd)、4.55(28%t
)、6.24(IH,bs)。
スズド177レー) 57,0.を窒素〃ス気流下、無
水テトラヒドロフラン1.64m1に溶解し゛、0℃に
冷却したのち、N−エチルピペリノン19.9鴎1およ
び化合物(8)21.71gの無水テトラヒドロ7ラン
123s+l溶液を加え、同温度iこで1.5時間攪拌
した0次いで化合物(5)1,42.の無水テトラヒド
ロ7ラン123slflI浪を加え、1時間攪件する。
水テトラヒドロフラン1.64m1に溶解し゛、0℃に
冷却したのち、N−エチルピペリノン19.9鴎1およ
び化合物(8)21.71gの無水テトラヒドロ7ラン
123s+l溶液を加え、同温度iこで1.5時間攪拌
した0次いで化合物(5)1,42.の無水テトラヒド
ロ7ラン123slflI浪を加え、1時間攪件する。
反応終了後、クロロホルムを加え、10%クエン酸水溶
液、食塩水にて洗浄し、有機J―をM g S O4に
て乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゾルクロマト
グラフィ(溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1
)により精製し、融点85.5〜86.5℃の黄色固形
物として化合*(9)を33.57s(98%)得た。
液、食塩水にて洗浄し、有機J―をM g S O4に
て乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゾルクロマト
グラフィ(溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1
)により精製し、融点85.5〜86.5℃の黄色固形
物として化合*(9)を33.57s(98%)得た。
NMR(δ、CDC1,):0.0 ?(6H%S)、
0.90(9H%S)、1.00(3H,t)、1.2
3(3H。
0.90(9H%S)、1.00(3H,t)、1.2
3(3H。
d)、1.26(3H,cl)、2.90(I H,d
d)、3゜50(IH,dd)、6.10(I HSb
s)。
d)、3゜50(IH,dd)、6.10(I HSb
s)。
[(15=+233.9’(C=0.77、CHC1,
)上記(B)で得た化合物(9)30.66gの無水ア
セトニトリル740m1l液に、イミダゾール12゜1
3gを加え、窒素が大気流、室温下に5.5時間攪拌し
た0次いでMg(O□CCH,GO,PNB)。
)上記(B)で得た化合物(9)30.66gの無水ア
セトニトリル740m1l液に、イミダゾール12゜1
3gを加え、窒素が大気流、室温下に5.5時間攪拌し
た0次いでMg(O□CCH,GO,PNB)。
53.39gを加え、60℃にて一夜攪拌した1反応液
を200m1*でに減圧濃縮し、酢酸エチル1!を加え
、有機層をlN−HCl水溶液、5%NaHCO,水溶
液ならびに食塩水にて順次洗浄し、M g S O4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル800g
を用いたカフムクロマトグラフイにて精製し、無色油状
物として化合物(10)37.47.を得た。
を200m1*でに減圧濃縮し、酢酸エチル1!を加え
、有機層をlN−HCl水溶液、5%NaHCO,水溶
液ならびに食塩水にて順次洗浄し、M g S O4で
乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル800g
を用いたカフムクロマトグラフイにて精製し、無色油状
物として化合物(10)37.47.を得た。
NMR(δ、CHCla):0.06(6H,s)、0
.87(981s)、1.16(38%d)、1.20
(3H。
.87(981s)、1.16(38%d)、1.20
(3H。
d)、3.63(2H,s)、5.27(2H,s)、
5゜92 (I HSI3s)、7.56.8.24(
4H芳香環プロトン)。
5゜92 (I HSI3s)、7.56.8.24(
4H芳香環プロトン)。
水晶は更に精製することなく、次の(D)に使用した。
上記(C)で得た化合物(10)37.47gのメタノ
ール392m1溶液に、濃HCI 19.6mlを加
え、室温にて1.5時間攪件した。次いで反応液を約1
(1(1mlまで減圧濃縮し、酢酸エチル8001を加
え、水、食塩水にて洗浄し、MgSO4乾燥した。
ール392m1溶液に、濃HCI 19.6mlを加
え、室温にて1.5時間攪件した。次いで反応液を約1
(1(1mlまで減圧濃縮し、酢酸エチル8001を加
え、水、食塩水にて洗浄し、MgSO4乾燥した。
溶媒を減圧留去し、無色油状物として化合物(11)を
得た。
得た。
NMR(δ、CHC!s):1.25 (3HSd)、
1.30(3)(1d) 、 2.90(2H,m)
、 3.65(2H。
1.30(3)(1d) 、 2.90(2H,m)
、 3.65(2H。
S)、3.83(I HS m)、4.i 5(I H
,m)、5゜27(2H,s)、6.03(I H,b
s)、7.55.8.27(4H芳香環プロトン)ゆ 次いで上記化合物(11)をそのまま無水アセトニトリ
ル408慎1に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニルア
ノド:(6,31gおよびトリエチルアミン13.81
111を加え、室温にて20分間攪押し、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲル800gを用いたカラムクロマ
トグラフィ(溶出B:クロロホルムーアセトン=2:1
)にて精製し、無色油状物として化合物(12)21.
57g(上記(B)、(C)および(D)の全収率とし
て69.4%)を得た。
,m)、5゜27(2H,s)、6.03(I H,b
s)、7.55.8.27(4H芳香環プロトン)ゆ 次いで上記化合物(11)をそのまま無水アセトニトリ
ル408慎1に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニルア
ノド:(6,31gおよびトリエチルアミン13.81
111を加え、室温にて20分間攪押し、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲル800gを用いたカラムクロマ
トグラフィ(溶出B:クロロホルムーアセトン=2:1
)にて精製し、無色油状物として化合物(12)21.
57g(上記(B)、(C)および(D)の全収率とし
て69.4%)を得た。
I R(CHCIz)am−’:2150. 1750
.1720.1650、 NMR(δ、CDCl、):1.23(3H,d)、1
.30(3H,d)、2.92(I H,m)、3.5
0〜4゜30(38%m)、5.38(2H,s)、6
.40(IHSbs)、7.57.8.30(4H,芳
香環プロトン) [αJB =−41,6@(C=3.1、CHt Cl
t )上記(D)で得た化合物(12)21.57g
を酢酸エチル134m1に溶解し、ロジウムオクタノニ
ー)0.065gを加え、80℃にて0.5時間攪拌し
た。次いで溶媒を留去し、乾燥し、化合物(13)を固
形物として得た。
.1720.1650、 NMR(δ、CDCl、):1.23(3H,d)、1
.30(3H,d)、2.92(I H,m)、3.5
0〜4゜30(38%m)、5.38(2H,s)、6
.40(IHSbs)、7.57.8.30(4H,芳
香環プロトン) [αJB =−41,6@(C=3.1、CHt Cl
t )上記(D)で得た化合物(12)21.57g
を酢酸エチル134m1に溶解し、ロジウムオクタノニ
ー)0.065gを加え、80℃にて0.5時間攪拌し
た。次いで溶媒を留去し、乾燥し、化合物(13)を固
形物として得た。
I R(CHCl、)cm−’:2950.2925.
1860.183O NMR(δ、CDCl、):1,22(3H,dS J
=8゜0Hz)、1.37 (3HSd、 J = 6
.0’Hz)、2゜40(IH,bs)、2.83 (
I H,qSJ = 8.OH2)、3.28 (I
H,d、 d>、4.00−4.50(2H,+s)、
4.75(I H%s)、5.28及び5.39(2H
,ABq、J=12Hz)、7.58.8.24(4H
1芳香環プロトン)。
1860.183O NMR(δ、CDCl、):1,22(3H,dS J
=8゜0Hz)、1.37 (3HSd、 J = 6
.0’Hz)、2゜40(IH,bs)、2.83 (
I H,qSJ = 8.OH2)、3.28 (I
H,d、 d>、4.00−4.50(2H,+s)、
4.75(I H%s)、5.28及び5.39(2H
,ABq、J=12Hz)、7.58.8.24(4H
1芳香環プロトン)。
上記(E)で得た化合物(13)186Bの無水アセト
ニトリル21溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロライ
ド0.111およびノイソプロピルエチルアミン0.0
9m1を加え、同温にて0.5時間攪件する0次いで反
応液を濃縮後、残渣をシリヵデルカラムにより精製し、
化合物(14)を白色固体とじて252IIgを得た。
ニトリル21溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロライ
ド0.111およびノイソプロピルエチルアミン0.0
9m1を加え、同温にて0.5時間攪件する0次いで反
応液を濃縮後、残渣をシリヵデルカラムにより精製し、
化合物(14)を白色固体とじて252IIgを得た。
NMR(δ、CHCl、):1.24(3H,d)、1
.34(3H%d)、3.30(I H%q)、3.5
2(IH%、)、4.10〜4.40(2H,s)、5
.20及び5.35(2H1q)、7.2 9 (IO
H,繭)、7.58及1/8.1 8 (4H,cl)
。
.34(3H%d)、3.30(I H%q)、3.5
2(IH%、)、4.10〜4.40(2H,s)、5
.20及び5.35(2H1q)、7.2 9 (IO
H,繭)、7.58及1/8.1 8 (4H,cl)
。
実施例 5
実施例4で得た化合物(14)594+ogのアセトニ
トリル溶液に、水冷、窒素〃ス気流下、実施例1で得た
化合@(1) 205 Bのアセトニトリル1働I溶液
を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン0.174
+nlを加え、同温にて0.5時間、室温にて1時間攪
拌する。反応終了後、エーテル30−1にて洗浄し、残
液を精製し、黄色油状物として化合物(15)を325
B(59,2%)を得た。
トリル溶液に、水冷、窒素〃ス気流下、実施例1で得た
化合@(1) 205 Bのアセトニトリル1働I溶液
を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン0.174
+nlを加え、同温にて0.5時間、室温にて1時間攪
拌する。反応終了後、エーテル30−1にて洗浄し、残
液を精製し、黄色油状物として化合物(15)を325
B(59,2%)を得た。
NMR(CI)、OD)δ:1,16 1.32(6H
,l11)。
,l11)。
3.03−3.8(4H,m)、3.89(,3H,5
)−4,05〜4.6(4H,論)、5.25,5.4
8(2HtABqtJ = 15 Hz)、7.5−7
.85 (4H,m)、8.22(2H、d、 、I
= 9 、、OHz)。
)−4,05〜4.6(4H,論)、5.25,5.4
8(2HtABqtJ = 15 Hz)、7.5−7
.85 (4H,m)、8.22(2H、d、 、I
= 9 、、OHz)。
実施例 6
実施例5で得た化合物(15)250mgを0.5M−
N−メチルモルホリン緩衝液(pH=6.8)141、
n−ブタノール2ml、酢酸エチル6mlおよびテトラ
ヒドロフラン5mlの混合液に溶解させ、これに水酸化
パフノウムー炭素を110mg加え、1.5時間水素転
化を行なう。触媒を炉別し、有機層を分取し、水層を減
圧濃縮する。残渣をDowex50W−X 4(Na”
)#フムクtyvトグラフイにて精製し、凍結乾燥を
行ない、化合物(16)を8論g(5%)得た。
N−メチルモルホリン緩衝液(pH=6.8)141、
n−ブタノール2ml、酢酸エチル6mlおよびテトラ
ヒドロフラン5mlの混合液に溶解させ、これに水酸化
パフノウムー炭素を110mg加え、1.5時間水素転
化を行なう。触媒を炉別し、有機層を分取し、水層を減
圧濃縮する。残渣をDowex50W−X 4(Na”
)#フムクtyvトグラフイにて精製し、凍結乾燥を
行ない、化合物(16)を8論g(5%)得た。
IR(KBr)e−″″’:1735,1585実施例
7:ワンポット製法 実施例4で得た化合物(14)594mgのアセトニト
リル6a+l溶液に、0°Cにて窒素〃ス気流下実施例
1で得た化合物(1)205+sgのアセトニトリル1
論1溶液およびクイソブロピルエチルアミン0゜174
m1を加える。同温にて10分ならびに室温で20分間
攪件後、反応液をエーテルにて洗浄し、油状物を得、減
圧乾燥し黄色粉末として化合物(15)532mgを得
る。次いでこの化合物をテトラヒドロフラン20m1、
エーテル201および0゜1M1jン酸緩衝a(pH=
7 、0 )30 mlノfi液に溶解し、更に10
%パラジウム−炭素600s+gを加え、1.5時間水
素添加を行なう、触媒を炉別し、炉液を酢酸エチル−エ
ーテル2:1混液90曽1で洗浄し、水層を凍結乾燥す
る0次いでこのものをDowex50 W X 4カ
ラムクロマトにて精製後凍結乾燥し、化合物(16)を
固形物として178mg(50,7%)得た6 水晶のIRスペクトルは実施例6で得た化合物(16)
と完全に一致した。
7:ワンポット製法 実施例4で得た化合物(14)594mgのアセトニト
リル6a+l溶液に、0°Cにて窒素〃ス気流下実施例
1で得た化合物(1)205+sgのアセトニトリル1
論1溶液およびクイソブロピルエチルアミン0゜174
m1を加える。同温にて10分ならびに室温で20分間
攪件後、反応液をエーテルにて洗浄し、油状物を得、減
圧乾燥し黄色粉末として化合物(15)532mgを得
る。次いでこの化合物をテトラヒドロフラン20m1、
エーテル201および0゜1M1jン酸緩衝a(pH=
7 、0 )30 mlノfi液に溶解し、更に10
%パラジウム−炭素600s+gを加え、1.5時間水
素添加を行なう、触媒を炉別し、炉液を酢酸エチル−エ
ーテル2:1混液90曽1で洗浄し、水層を凍結乾燥す
る0次いでこのものをDowex50 W X 4カ
ラムクロマトにて精製後凍結乾燥し、化合物(16)を
固形物として178mg(50,7%)得た6 水晶のIRスペクトルは実施例6で得た化合物(16)
と完全に一致した。
実施例 8
実施例4で得た化合物(14)594mgのアセトニト
リル6働I溶液を水冷、窒素ブス気流下、実施例2で得
た化合物(2)219mgのアセトニトリル1働I溶液
を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン0.174
m1を加える。同温にて0.5時間ならびに室温で1時
間反応させ、エーテルにて洗浄する6残留物を真空乾燥
し、化合物(17)を固形物として405+ag(71
,9%)を得た。
リル6働I溶液を水冷、窒素ブス気流下、実施例2で得
た化合物(2)219mgのアセトニトリル1働I溶液
を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン0.174
m1を加える。同温にて0.5時間ならびに室温で1時
間反応させ、エーテルにて洗浄する6残留物を真空乾燥
し、化合物(17)を固形物として405+ag(71
,9%)を得た。
NMR(CD、OD)δ:1,05〜1 、46 (9
HyllL3.2〜3.7(4H,m)、3.86,3
.93(3H,各5)=4.0 3 ”4.5(3H
,m)、5.2 8,5.5 2(IH,ABq、J=
15Hz)、5,25t5.48(IHtABa、J=
15Hz)t7,53 7.76(4Htm)e8.2
2(2H,cl、J=9Hz)。
HyllL3.2〜3.7(4H,m)、3.86,3
.93(3H,各5)=4.0 3 ”4.5(3H
,m)、5.2 8,5.5 2(IH,ABq、J=
15Hz)、5,25t5.48(IHtABa、J=
15Hz)t7,53 7.76(4Htm)e8.2
2(2H,cl、J=9Hz)。
実施例 9
実施例8で得た化合物(17)40 (lagを用い、
実施例6と同様の処理を行ない、Dowex50W−X
4(Na”)イオン交1tA樹脂カラムで精製後凍結乾
燥を行ない、化合物(18)を固形物として110@[
1(42%)得た。
実施例6と同様の処理を行ない、Dowex50W−X
4(Na”)イオン交1tA樹脂カラムで精製後凍結乾
燥を行ない、化合物(18)を固形物として110@[
1(42%)得た。
I R(K Br)am−’:175 ONMR(CD
30D)δ:1.05 〜1 、4 2 (9H,m
)−3,2−3,79(4H,m)、3.92,3.9
5(各S。
30D)δ:1.05 〜1 、4 2 (9H,m
)−3,2−3,79(4H,m)、3.92,3.9
5(各S。
3H)、4.01〜4.58(3H1m)、7.55(
IH)。
IH)。
7.69(I H)、9.0(i Hebs)一実施例
10: 実施例4で得た化合物(14)550mgの無水アセト
ニトリル61溶液を0℃に冷却し、これに実施例3で得
た化合物(4)240mgおよびノイソブロビルエチル
アミン0.175ealを加゛え、同温にて0.5時間
、室温にて2時間攪拌する。次いで上記の如き処理した
結果、化合物(19)を含む反応液に、テトラヒドロ7
ラン10箇1、n−ブタノール201および0.1Mリ
ン酸緩衝液(pH=7゜0)30mlを加え、更に20
%水酸化パラジウム−炭素500mgを加え、3気圧で
1時間水素添加を行なう。触媒を炉別し、炉液をエーテ
ルにて洗浄後水層を濃縮する0次いでこれをDowex
50WX4(Na十)のイオン交換カラムクロマトグラ
フィで精製し、凍結乾燥を行ない、化合物(20)を固
形物として50a+g(15%)得た。
10: 実施例4で得た化合物(14)550mgの無水アセト
ニトリル61溶液を0℃に冷却し、これに実施例3で得
た化合物(4)240mgおよびノイソブロビルエチル
アミン0.175ealを加゛え、同温にて0.5時間
、室温にて2時間攪拌する。次いで上記の如き処理した
結果、化合物(19)を含む反応液に、テトラヒドロ7
ラン10箇1、n−ブタノール201および0.1Mリ
ン酸緩衝液(pH=7゜0)30mlを加え、更に20
%水酸化パラジウム−炭素500mgを加え、3気圧で
1時間水素添加を行なう。触媒を炉別し、炉液をエーテ
ルにて洗浄後水層を濃縮する0次いでこれをDowex
50WX4(Na十)のイオン交換カラムクロマトグラ
フィで精製し、凍結乾燥を行ない、化合物(20)を固
形物として50a+g(15%)得た。
NMR(DzO)δ:1,20(3H,d、J=7,0
Hz)−1、、’(0(3H,dtJ=8,0Hz)t
2,70(3H,s)。
Hz)−1、、’(0(3H,dtJ=8,0Hz)t
2,70(3H,s)。
:Ll 0−3.40(2H,w)、3.80(3Hl
s)t3゜90−4.30(2Htw)−5,45(2
H,g)7.40(2H,s)。
s)t3゜90−4.30(2Htw)−5,45(2
H,g)7.40(2H,s)。
次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。
すと以下のとおりである。
製剤例1(注射剤)
(1)懸濁注射剤
化合物(16) 25,0g
メチルセルロース 0.5gポリ
ビニルピロリドン 0,05gパラオ
キシ安息香酸メチル 0.1gポリソルベー
ト80 0.1゜塩酸リドカイン
0,5゜蒸留水
適(i/総容積100m1上記成5上を混合し、総
容積100■lの懸濁注射剤とする。
メチルセルロース 0.5gポリ
ビニルピロリドン 0,05gパラオ
キシ安息香酸メチル 0.1gポリソルベー
ト80 0.1゜塩酸リドカイン
0,5゜蒸留水
適(i/総容積100m1上記成5上を混合し、総
容積100■lの懸濁注射剤とする。
(2)凍結乾燥する場合
化合物(16)、(18)*たは(20)20.に蒸留
水適樅を加えて容積100+lとする。
水適樅を加えて容積100+lとする。
1バイアル中に上記水溶液2.5ml*たは51(それ
ぞれの化合物500mg*たけ1000mgを含有する
)を充てんし、凍結乾燥する。同時、蒸留水約3〜4−
2を添加して注射剤とする。
ぞれの化合物500mg*たけ1000mgを含有する
)を充てんし、凍結乾燥する。同時、蒸留水約3〜4−
2を添加して注射剤とする。
(3) 粉末光てんする場合
1バイアル中に化合物(16)250mgを粉末のまま
充てんする。同時、蒸留水約3〜41を添加して注射剤
とする。
充てんする。同時、蒸留水約3〜41を添加して注射剤
とする。
製剤例2(錠剤)
(1)化合物(16) 250m
g乳糖 250a+gヒド
ロキシプロピルセルロース 1mgステアリン酸マ
グネシウム −一−l■L1錠:511鎗ビ (2)化合物(18) 250艶
g乳糖 250■ヒドロキ
シプロピルセルロース 1mgステアリン酸マグネ
シウム −一一月■L1錠:511B (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
今し、常法により打錠して錠剤とした後、必要に応じて
常法により糖衣もしくはフィルムコーティングして糖衣
錠もしくはフィルムコーティング錠とする。
g乳糖 250a+gヒド
ロキシプロピルセルロース 1mgステアリン酸マ
グネシウム −一−l■L1錠:511鎗ビ (2)化合物(18) 250艶
g乳糖 250■ヒドロキ
シプロピルセルロース 1mgステアリン酸マグネ
シウム −一一月■L1錠:511B (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
今し、常法により打錠して錠剤とした後、必要に応じて
常法により糖衣もしくはフィルムコーティングして糖衣
錠もしくはフィルムコーティング錠とする。
製剤例3(トローチ剤)
化合物(16) 200B白糖
77Q+mgヒド
ロキシプロピルセルロース 5mgステアリン
酸マグネシウム ZOvaH香料
□−シ■−1錠:1000mg 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。
77Q+mgヒド
ロキシプロピルセルロース 5mgステアリン
酸マグネシウム ZOvaH香料
□−シ■−1錠:1000mg 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。
製剤例4(カプセル剤)
化合物(16) 、 500涌g
ステアリン酸マグネシウム 10m1カプセ
ル:510I1g 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充てんしてカプセル剤とする。
ステアリン酸マグネシウム 10m1カプセ
ル:510I1g 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充てんしてカプセル剤とする。
製剤例5(ドライシロップ剤)
化合物(16) 220e+g
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg白糖
793+g香料
5−g計:1000mg 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg白糖
793+g香料
5−g計:1000mg 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。
製剤例6(散剤)
化合1!f(16) 2001
1g乳糖 800+e計
:1000mg 上記の成分を混合して散剤とする。
1g乳糖 800+e計
:1000mg 上記の成分を混合して散剤とする。
製剤例7(生態)
化合物(1B ) 500I
lff1坐剤:2200mg 上記の成分を混合し、これを常法により生態とする。
lff1坐剤:2200mg 上記の成分を混合し、これを常法により生態とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1は低級アルキル基を表わし、R^2は水素
原子または低級アルキル基を表わし、Aは−CH_2−
、−CH_2CH_2−または▲数式、化学式、表等が
あります▼を表わす で示される(1R,5S,6S)−2−[(3−置換イ
ミダゾリニウム−1−イル)アルキル]チオ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペ
ネム−3−カルボキシレート。 2、次式( I −1): ▲数式、化学式、表等があります▼( I −1) 式中、A′は−CH_2または−CH_2CH_2−を
表わし、R^1およびR^2は特許請求の範囲第1項記
載の定義のとおりである、 で示される(1R,5S,6S)−2−[(3−置換イ
ミダゾリニウム−1−イル)アルキル]チオ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペ
ネム−3−カルボキシレートである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3、R^1がメチル基を表わし、R^2が水素原子を表
わし、A′が−CH_2CH_2−である特許請求の範
囲第2項記載の化合物。 4、R^1およびR^2がメチル基を表わし、A′が−
CH_2−である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 5、次式( I −2): ▲数式、化学式、表等があります▼( I −2) 式中、R^1およびR^2は特許請求の範囲第1項記載
の定義のとおりである、 で示される(1R,5S,6S)−2−[(3−置換イ
ミダゾリニウム−1−イル)アルキル]チオ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペ
ネム−3−カルボキシレートである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 6、R^1がメチル基を表わし、R^2が水素原子を表
わす特許請求の範囲第5項記載の化合物。 7、次式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1は低級アルキル基を表わし、R^2は水素
原子または低級アルキル基を表わし、Aは−CH_2−
、−CH_2CH_2−または▲数式、化学式、表等が
あります▼を表わす で示される(1R,5S,6S)−2−[(3−置換イ
ミダゾリニウム−1−イル)アルキル]チオ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペ
ネム−3−カルボキシレートを有効成分として含有する
ことを特徴とする抗菌剤。 8、有効成分が次式( I −1)または( I −2): ▲数式、化学式、表等があります▼( I −1) ▲数式、化学式、表等があります▼( I −2) 式中、A′は−CH_2または−CH_2CH_2−を
表わし、R^1およびR^2は特許請求の範囲第7項記
載の定義のとおりである、 で示される化合物である特許請求の範囲第7項記載の抗
菌剤。 9、式( I −1)中、R^1がメチル基を表わし、R
^2が水素原子を表わし、A′が−CH_2CH_2−
であるか、R^1およびR^2がメチル基を表わし、A
′が−CH_2である化合物、または式( I −2)中
、R^1がメチル基を表わし、R^2が水素原子を表わ
す化合物を有効成分とする特許請求の範囲第8項記載の
抗菌剤。 10、次式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、R^3はカルボキシ保護基を表わし、R^aはア
シル基を表わす で示される化合物に、次式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1は低級アルキル基を表わし、R^2は水素
原子または低級アルキル基を表わし、Aは−CH_2−
、−CH_2CH_2−または▲数式、化学式、表等が
あります▼を表わし、Y^■はアニオンである、 で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 式中、R^1、R^2、R^3およびAは前記定義のと
おりである、 で示される化合物となし、そして該化合物からカルボキ
シ保護基R^3を除去する特徴とする次式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1、R^2およびAは前記定義のとおりであ
る、 で示される(1R,5S,6S)−2−[(3−置換イ
ミダゾリニウム−1−イル)アルキル]チオ−6−[(
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペ
ネム−3−カルボキシレートの製造方法。 11、式(III)で示される化合物として次式(III−1
): ▲数式、化学式、表等があります▼(III−1) 式中、A′は−CH_2−または−CH_2CH_2−
を表わし、R^1、R^2およびY^■は特許請求の範
囲第10項記載の定義のとおりである、 で示されるメルカプト試薬を用いる特許請求の範囲第1
0項記載の方法。 12、式(III)で示される化合物として次式(III−2
) ▲数式、化学式、表等があります▼(III−2) 式中、R^1、R^2およびY^■は特許請求の範囲第
10項記載の定義のとおりである、 で示されるメルカプト試薬を用いる特許請求の範囲第1
0項記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62089014A JPS63255283A (ja) | 1987-04-11 | 1987-04-11 | (1r,5s,6s)−2−〔(3−置換イミダゾリニウム−1−イル)アルキル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62089014A JPS63255283A (ja) | 1987-04-11 | 1987-04-11 | (1r,5s,6s)−2−〔(3−置換イミダゾリニウム−1−イル)アルキル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63255283A true JPS63255283A (ja) | 1988-10-21 |
Family
ID=13959059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62089014A Pending JPS63255283A (ja) | 1987-04-11 | 1987-04-11 | (1r,5s,6s)−2−〔(3−置換イミダゾリニウム−1−イル)アルキル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63255283A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0635488A2 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor |
WO2000006574A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Hans Rudolf Pfaendler | NOVEL C-2 S/O- AND S/N FORMALDEHYDE ACETAL DERIVATIVES OF CARBAPENEM-3-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR USE AS ANTIBIOTICS AND β-LACTAMASE INHIBITORS |
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JPS6183184A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-26 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 2−第四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有するカルバペネム類 |
JPS61151191A (ja) * | 1984-12-13 | 1986-07-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 2‐ヘテロアリーリウム脂肪族置換基を有するカルバペネムおよび1‐メチルカルバペネム類 |
JPS61155387A (ja) * | 1984-12-13 | 1986-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 内部又は外部アルキル化された単環又は2環式4級ヘテロアリール・アルキル・ヘテロメチル置換基を2位に有するカルパペネム類 |
-
1987
- 1987-04-11 JP JP62089014A patent/JPS63255283A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS6163679A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-01 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 2−四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有する1−メチルカルバペネム類 |
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JPS61155387A (ja) * | 1984-12-13 | 1986-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 内部又は外部アルキル化された単環又は2環式4級ヘテロアリール・アルキル・ヘテロメチル置換基を2位に有するカルパペネム類 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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