JPS63255281A

JPS63255281A - （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−〔（ピラジニウム−２−イル）メチル〕チオ−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−ト

Info

Publication number: JPS63255281A
Application number: JP62089011A
Authority: JP
Inventors: Sei Tamai; 聖玉井; Shigeaki Kobayashi; 小林　重昭; Yasuhiro Kuramoto; 康弘倉本; Yuunosuke Nagase; 長瀬　祐之助; Muneo Hikita; 宗生疋田; Yoshimitsu Nagao; 長尾　善光
Original assignee: NIPPON REDARII KK; Lederle Japan Ltd
Current assignee: NIPPON REDARII KK; Pfizer Japan Inc
Priority date: 1987-04-11
Filing date: 1987-04-11
Publication date: 1988-10-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ２位に第四級アンモニウム官能基である（ピ
ラジニウム−２−イル）メチルチオ基が導入された１β
−メチル−カルバペネム誘導体、該化合物を有効成分と
して含有する抗菌剤ならびに該化合物の製造方法に関す
る。

［従来の技術と問題点］従来上り、種々の抗菌活性を目的として次式（）：で示されるカルパー２−べ冬ムー３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。

例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：で示さ
れるチェナマイシンのような天然白米のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるダラ
ム陽性薗、ダラム陰性薗に対し、優れた抗菌スペクトラ
ムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化されるまでに
は至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミ７基をホルムイ
ミドイル化した次式（）：で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ；Ｉ　Ｎ　Ｎ
　）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチグーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミベネムは単独で投与がすることができず、ＤＨＰ
阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけ
ればならない。したがって、この化合物の実際的製剤は
ＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスフチン（ｃｉｌａｓｔ
ａｔｉｎ；　ｒ　Ｎ　Ｎ　）と併用したイミベネム／シ
ラスタチンの配合処方となっている。

しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にＤ
ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。

最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−メチルカル
バペネム化合物が種々提案されており、またごく最近に
は、カルバペネム骨格の２位の置換基として第四級アン
モニウムチオ基を導入したカルバペネム化合物も提案さ
れている。例えば特開昭６１−８３１８３号公報（メル
ク社）には、下記一般式（Ｄ）：で示される２位にアルキル化されたモノ−またはビーサ
イクリックｔＪＩＪ４級へテロアリールアルキルチオ置
換基を持つ１−メチルカルバペネム化合物が開示されて
おり、これら化合物は抗菌活性が優れたものであるとと
もにＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が着しく
改善され、有用性が高いものであると報告されている。

しかしながら、上記公報には、これら１β−メチル−カ
ルバペネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少な（、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は皆無である。特に上記一般式に
包含されるカルバペネム化合物について上記公報には約
４７０種以上にわたる多数の化合物が例示されているも
のの、実施例においてその製造が確認されている化合物
はわずか１０種にすぎず、本発明によって提供される化
合物については何ら具体的な記載はなされていない。し
たがって、上記公報は本明繕書において開示しかつクレ
ームする薬理字的に優れた特性をもつ本発明の化合物に
ついて何ら示唆を与えるものではない。

Ｅ問題点を解決するための手段］本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマーゼ阻
害作用等を有するとともに、腎デヒドロベプチグーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない１位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、２位ｇＡ鎖として（ピラノニウム
−２−イル）メチルチオ基が導入され且つこの側鎖が３
位のカルボキシレートと分子内四級アンモニウム化合物
を形成している化合物に関するものである。

すなわち、本発明は次式（Ｉ）：Ｒ電式中、Ｒ’は低級アルキル基を表わす、で示される（Ｉ
　Ｒ，５Ｓ、６５）−２−［（ピラジニウム−２−イル
）メチル１チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート
を提供するものである。

本発明はまた前記式（１）で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−２−［（ピラノニウム−２−イル）メチル１千
オー６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル１−１−メチ
ル−カルバペネム−３−カルボキシレートを有効成分と
する抗菌剤を提供するものである。

本発明の前記式（１）で示されるカルバペネム化合物の
好適具体例には、次式（１−１）：で示される（Ｉ　Ｒ
，５Ｓ、６　Ｓ）−２−［（４−メチルピラジニウム−
２−イル）メチル１チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル１−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキ
シレートが包含される。

上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行技術（例
えば特開昭６１−８３１８３号公報）の上位慨念による
包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記載
されていない新規な化合物であり、特に２位に（ピラジ
ニウム−２−イル）メチルチオ基を有する点に構造的特
長を有し、さらにその抗菌力ならびにＤＨＰに対する耐
性が特異的に優れている点に顕者な特徴を有するもので
ある。

本発明によれば、前記式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、基本的には以下に述べる方法により製造する
ことができる。すなわち、次式（）：式中、Ｒ２はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ１はアシル
基を表わす、で示される化合物に、次式（■）：で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（■）二式
中、Ｒ２は前記定義のとおりである、で示される化合物
となし、そして得られる化合物に対して、保護基Ｒ２の
除去およびジアルキル硫酸もしくはアルキル）＋７７レ
ートによる第四級化をこの順序またはこの逆の順序で行
なうことにより、式（１）で示されるカルバペネム化合
物を製造することができる。

以下、上記の式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の
製造方法について更に詳細に説明する上記方法において
出発原料として使用される前記式（ＩＩ）で示される化
合物は、それ自体既知のものであり、例えば特開昭５６
−１２３９８５号公報に記載の方法によって製造するこ
とができ、或いは好適には、本発明者らが既に提案した
下記反応式Ａに示す立体選択的方法（例えば、特願昭６
１−３１５４４４号出願明細書参照）に従って製造する
ことができる。

上記反応式中、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｚはｔ−プチルゾメチルシリル基を表わし、Ｒ
２およびＲａは前記定義のとおりである。

なお、本明ｌａ書において、「低級」なる語は、この語
が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好
ましくは１〜４個であることを意味する。

「低級フルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
ことができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｆｌｅｅ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

［カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
な例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ　　１
！８０　　＊８ｅ６−＊ｔｅｒｔ−ブチルｓｎ−ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル残基：ベンジル、
ｐ−ニトロペンシル、０−ニトロベンジル、ｐ−メト斗
シベンノル等の７ラアルキルエステル残基；アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ｙｉＳＯ−ｒ
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低
級脂肪族７シルオキシメチル残基等が挙げられる。

また、「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキ
シル基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず、広義
に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される７シル
基をも包含され、例えば７セチル、プロピオニル、ブチ
リル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリ
フルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキル
スルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−二トロベンゼ
ンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエ
：／　スルｌ’にニル、２，４，６−）リイソプロビル
ベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換の７リール
スルホ羊ル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる
。

以下、上記反応式Ａｔ’示される式（ｒｌ）の化合物の
高立体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。

工程（ａ）は、式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３
−チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下に
スズ（■）トリ７レートと反応させてエルレートを生成
させ、次いでこれに式（Ｖ）の化合物を反応させて、式
（■）の７ゼチジンー２−オン誘導体を製造することが
らなろ。

上記の式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３−チアゾ
リジン−２−チオン誘導体のスズ（■）トリ７レートに
よるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン等のエー
テル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化
水素類；ノクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実
施することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約Ｏ℃の比較的低温が使用される。

式（Ｖｌ）の化合物に対するスズ（■）トリ７レートの
使用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合物
１モルに対するスズ（ＩＩ））＋７７レートは約１〜約
２モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用するこ
とができる。

上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１，４−ノアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式（ＶＩ）の化合物１モル当り約１．
０〜約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で
使用することができる。

上記二ノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによって工／レートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成する二／
レートに前記式（Ｖ）の化合物を反応せしめることがで
きる。

前記二／レートと式（Ｖ）の化合物との間のアルキル化
反応は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましく
は約−７８℃〜約１０℃の温度において実施することが
で慇る。その際の式（Ｖｌ）の化合物の使用量は臨界的
ではなく適宜変更することができるが、通常、前記エノ
ール化反応に用いた式（Ｖｌ）の化合物１モル当り約０
．５〜約５モル、好ましくは０．５〜２モルの割合で用
いるのが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素〃ス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、ｐＨ７付近の燐酸緩衝液を加え攪拌し、不溶物を炉
別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製する
ことができる。

この工程（ｂ）は、前記工程（、）で製造される式（■
）で示されるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に式（Ｒ”０ＯＣＣＨ２ＣＯ２）ｚ　Ｍ　
ｇで表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応さ
せ、式（■）で表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることがで与るが、一般に
約０℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。

式（■）の化合物に対するマグネシウムマロネート化合
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間
程度、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、パラニトロベンノルマグネシウムマロネート
、ベンノルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマａ′−ネート等を挙げることができるが、なかでも
バラニトロベンノルマグネシウムマロネートを用いるの
が好ましい。

工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られる式（■）の化合物
において水酸基の保護基Ｚを脱離させる工程である。ｔ
−ブチルジメチルシリル基Ｚの除去は、式（■）の化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ノ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に、０〜１００℃の温度で０．５〜
１８時間酸性加水分解することにより実施することがで
きる。

かかる工程により、目的とする式（ＩＸ）で示される化
合物を定量的に得ることができる。

工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られる式（ＩＸ）で示
される化合物を、塩基の存在下に、前記工程（ｂ）で述
べたと同様の不活性有機溶媒中でアシド化合物で処理し
、目的とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得る。

使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアシト、トルエンスルホニルア
ット、メタンスルホニル７ノド、ドデシルベンゼンスル
ホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、Ｏ
〜１００“Ｃ１好ましくは室温で１〜５０時間処理する
ことにより行なうことができ、これによって高収率で目
的とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は工程（ｃｌ）で得られる式（Ｘ）のジアゾ
化合物を環化し、式（）Ｎ）で示される化合物とする工
程である。該工程は好適には、例えば式（Ｘ）の化合物
を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロ
ヘキサン、酢酸エチル、ククロルメタンなどのような不
活性溶媒中、好ましくはトルエン中で、２５〜１１０　
”Ｃの温度において１〜５時間、ビス（アセチルアセト
ナ））Ｃｕ（ｎ）　、Ｃｕ　Ｓｏ、、銅粉末、Ｒｈ　！
（０ＣＯＣＨｉ）＜、ロノウムオクタノエートまたはｐ
ｂ　（。

Ｃ０ＣＨ，Ｌのような金属カルボキシレート化合物など
の金属触媒の存在下で処理することに上り実施される。

一方別の方法として、上記環化工程はまた式（Ｘ）の化
合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような溶媒
中で、０〜２５０℃の温度において０．５〜２時間、パ
イレ、ツクスフイルター（波長は３００ｎ−より大）を
通して光を照射することにより実施することもできる。

最後に、工程（ｆ）において、工程（ｃ）で得られる式
（ＸＩ）の化合物をＲａＯＨで示される酸の反応性誘導
体（例えば、酸無水物、ハライドなど）と反応させるこ
とにより、式（ｎ）で示される化合物が得られる。

かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロ　＋１ド、ｐ−）
ルエンスルホン酸無水１１１、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸無水物、２，４，６−）リインプロピルベンゼン
スルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ＭＪフル
オロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリ
ド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼン
スルホニルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリ
ン酸クロリド（Ｒ＝ニジフェニルホスリす基）が好適で
ある。

式（ＸＩ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ツメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−２０〜４０℃の温度で約
３０分〜約２４時間処理することにより行なうことがで
きる。

以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
Ｒ配置のメチル基で置換され、これらに５位ならびに６
位がそれぞれＲ及びＳ配置であり、また６位のヒドロキ
シルエチル基の水酸基がＲ配置を有する特定の立体配置
を有する式（Ｕ）で示される化合物を高立体選択的に製
造することができる。

次いで、得られる式（ＩＩ）で示される化合物に、前記
式（Ｉ［）で示されるメルカプト試薬を反応させ、式（
ＴＶ）で示される化合物を得る。

式（ｎ）で示される化合物と式（Ｉ［）で示されるメル
カプト試薬との反応は、例えば式（ＩＩ）で示される化
合物を、テトラヒドロ７ラン、ジクロルメタン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドなど等の適
当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約１．５倍モル量の過
剰量の式（Ｉ［［）で示されるメルカプト試薬と、好ま
しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリツム、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在
下に約−４０〜約２５“Ｃの範囲内の温度で約３０分〜
約２４時間反応させることにより行なうことができる。

以上の反応により、式（１％’）で示されるカルバペネ
ム化合物が得られるが、この式（ｆｆ）の化合物は３位
のカルボン酸がカルボキシ保護基Ｒ２で保ｉ１されてい
る。この保護基Ｒ２の除去は、ソルボリシスまたは水素
添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行
なうことができる。典型的には、式（ＩＹ）で示される
化合物を例えばｐＨ７のモルホリ／プロパンスルホン酸
−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７のリン酸塩ｔ１衝液
、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテト
ラヒドロ７ランー水、テトラヒドロフランー二タノール
ー水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、
ｎ−ブタ７−ルー水などのような混合溶媒中で、１〜４
気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水
酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約
０〜約５０°Ｃの範囲内の温度で約０．２５〜約４ａｉ
ｆ間処理することにより行なうことができる。

かくして前記式（ｆＶ）においてＲ２が水素原子である
化合物、すなわち（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−２−［（ピ
ラノン−２−イル）メチルコチオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルＪ−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボン酸が製造される。この化合物は次いで第四級化
することにより本発明の式（１）で示されるカルバペネ
ム化合物に誘導することができる。この第四級化は、通
常、前記の如くして製造される式（■）で示される化合
物を、例えばｐＨ＝７．０のリン酸緩衝液に溶解させ、
この溶液にシフルキル硫酸、例えばジメチル硫酸を作用
させるか、あるいは適当な有機溶媒、例えばジオキサン
、アセトニトリル、テトラヒドロ７ラン中でメチルトリ
７レートのようなアルキルト＋７７レートを作用させる
ことにより行なうのが好適である。得られる化合物は、
例乏ば、適当なイオン交換樹脂、好ましくはＤｏｗｅｘ
５０Ｗ−Ｘ、タイプのイオン交換樹脂のカフムを通すこ
とにより、本発明の分子内両性イオン化合物である式（
１）で示される（Ｉ　Ｒ，５８，６８）−２−［（ピラ
ジニウム−２−イル）メチルコチオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３
−カルボキシレートを製造することができる。

なお、以上に述べた方法において、上記のカルボキシル
保護基Ｒ２の脱離反応と、第四級化反応とは逆の順序で
行なってもよい。すなわち、式（ｆＶ）で示される化合
物に対して上記の如くして第四級化を行なった後、その
生成物に脱カルボキシル保護基反応を行なってもよいゆ上記反応において、式（Ｉ［Ｉ）で示されるメルカプト
試薬は従来の文献に未載の新規化合物であり、このもの
は例えば下記反応式Ｂに従って得ることができる。

（ＸＩＩ）　　　　　（ＸＩ［Ｉ）　　　　　（ＸＩＶ
）（ＩＩＩ）上記反応式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子
を表わす。

上記反応式において、まず、式（Ｘ）で示される２−メ
チルピラノンに（５）してハロゲン化、例えばＮ−クロ
ルコハク酸イミドによりクロル化を行ない、次いで得ら
れる式０１）で示される化合物をチオ酢酸カリウムと反
応させて式（Ｘ■）で示される化合物とし、これを加水
分解することにより式（ＩＩＩ）で示されるメルカプト
試薬を得ることができる。

本発明の前記式（１）で示されるカルバペネム化合物は
、既に述べたとおり、従来の文献に具体的には開示され
ていない新規な化合物であって、デヒドロペプチグーゼ
（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による攻撃に対し
て極めて安定であり、かつその抗菌作用も優れているこ
とが判明した。

本発明により提供される式（Ｉ）で示される化合物の優
れた抗菌活性及び腎デヒドロペプチグーゼに対する高い
安定性は以下に示す生物活性試験によって立証すること
ができる。

１：ｕ氏順民１Ｌ１：日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、
　ｖｏ１２９、７６〜７９　（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＮｕｅ
ｌ　Ｉｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ＞寒天ｇ体ｉ地３７℃
、−夜培１１？ｌを約１０６ｃｅｌｌｓ／ｌｊ！になる
ようにＢｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ　ｇｅｌａｔｉ
ｎ（Ｂ　Ｓ　Ｇ）溶液で希釈し、ミクロプランタ−を用
い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μ！接種し、３７
“Ｃ１１８時間培養後、被検菌の発育が認められない最
少濃度をもってＭｉｎｉｓ＋ｕｍ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ　ｃｏｎｅｅｎｔｒａｔｉｏｎ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）とし
た。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

降ｌ：下記第１表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例５に記載
の化合物（１４）を用いた。また、対照化合物には、臨
床的に広く使用されているセファ０スポリン化合物であ
るセファゾリン（ＣＥＺ）とカルバペネム化合物である
イミペネムを用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。

日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｅｓ
ｔｂｒｏＬｈ　（Ｓ　Ｔ　Ｂ　ｙニー、ｐスイ）で１８
時間培養したユピゾーム研究所保存のセファロスポリナ
ーゼ産生菌液を新鮮なＳＴＢ溶液で約１０　’ｃｅｌｌ
ｓ／ｍ１になるように希釈し、その薗浮遊液をミクロプ
ランタ−を用いて試験薬剤含有５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
　ｄｉｓｋ　ａｇａｒ−Ｎ（ＳＤＡ、ニツスイ）平板上
にスポットし、１８〜２０時間後の被検菌の発胃の認め
られない最少濃度をもってＭＩＣとした。

屹」下記第２表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例に記載の
化合物（１４）を用いた。また、対照化合物には、被検
菌に対し抗菌力の優れているとされ、臨床的に使用され
るセファロスポリン化合物であるセ７タゾジム（ＣＡＺ
）と、カルバペネム化合物であるイミベネムを用いた。

以上の結果から判断すると、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａ
ｃｅａｅに属するＰ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ＋　Ｐ、
　ｃｅｐａｅｉａに対する本発明のカルバペネム化合物
の抗菌力はイミベネムとほぼ同等であり、抗ブセウドモ
ナス活性を有するＣＡＺより特に強いものであった。

また、ｐｒｏｔｅｕｓ属を除く腸内細菌科の菌種に対す
る抗菌活性はイミベネムと同様にＣＡＺより優れていた
。

■、Ｌ−ヒドロベプチグーゼに・　る　　　ｎｌ、！Ｌ
ＩＬ（１）ブタ腎デヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−Ｉ）ブタ腎臓８に、をホモジナイズし、酵素蛋白を沈殿させ
、結合脂質をア七トンで除去したのちブタ／−ルによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
７５％硫安分画の精製によりＤＨＰ−Ｉ酵素を得た。

なお、酵素濃度は２５６／１０ｍｌ　、ｐＨ＝７゜１、
リン酸緩衝液となるように調整し、各１煽２に小分け°
後、使用時まで一４０℃以下にて冷凍保存した。

（２）試験化合物本発明試験化合物としては後記実施例５に記載の化合物
（１４）を用いた。

なお、該化合物は５０ミリモル（ｍＭ）’Ｊン酸ナナト
リウム緩衝液ｐＨ＝７．１）にて１１７μＭｇ度となる
よう同時ｉ＃！整した。

対照化合物としては、グシシルデヒドａ７二二ルアラニ
ン（Ｇ　１−ｄｈ−Ｐ　ｈ）ならびにイミベネムを用い
、上記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて１１７μＭ
濃度となるよう用時調整した。

２、工夫（１）　レイトアッセイによるＤＨＰ−Ｉ酵素の基質に
対する加水分解活性の測定対照化合物であるＧｌ−ｄｈ−Ｐｈならびにイミペネム
をそれぞれ１１７μＭ含有する５０ｗＭリン酸ナトリウ
ム緩衝液（基質）１．２ｍＡに、上記で得たＤＨＰ−Ｉ
酵素２５ｍｇ／　１０ｔａｌ溶液の０゜２ｍｌを加え（
基質の最終濃度：１００μＭ）、３７℃にて１０分間イ
ンキュベーションを行ない、各基質に特有のλ■にを用
いて吸光度の減少から基質の加水分解の初期速度を求め
た。

なお、ブランクとして上記基質１，２ｔＪにｐＨ７，１
リン酸ナトリツム緩衝８に０．２ｍＪｉを加えて上記と
同様の実験を行ない、ブランク試験とした。

（２）高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法による
各試験化合物のＤ　ＨＰ　−Ｉに対する安定性の測定本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミペネ
ムについて上記（１）と同様の操作を行なうが、インキ
ュベーションは３７℃にて４８５時間なら１に２４時間
イテない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をＨ
ＰＬＣ法により測定した。

３　、　！ｆＬｉニレイト７ツセイにより、ＤＨＰ−Ｉに対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、Ｇ　１−ｄｈ−ＰＩ
＋＝　１７　、４μＭ／分イミベネム＝０．５６μＭ／
分であった。

ＤＨＰ−４に対するイミベネムならびに本発明の試験化
合物の安定性の測定結果を第３表に示す。

１１えＤＨＰ−Ｉによる加水分解の程度（方法：ＨＰＬＣ，基質濃度：１００μＭ１単位二μＭ
）イミベネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。

以上のＤＨＰ−ＩＧ：対する安定性試験の結果から明ら
かな如く、本発明のカルバペネム化合物はイミペネムに
比較し、８〜１６倍の安定性を示す。

■、１１民１マウスはＣｒｊＣＤ（ＳＤ）系雄性、体重２０〜２３ｇ
を一群１０匹で使用し、後記実施例５に記載の本発明の
カルバペネム化合物（１４）を含む溶液を皮下投与し、
１週間（こわたる観察を行なった。

−その結果、本発明のカルバペネム化合物（１４）は５
００　Ｂ／　ｋｇ投与ｆｉｔ’もすべて異常なく生存し
たことがＩ！察された。

上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、従来の
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミペネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミベネムと比較しＤＨＰに対する
耐性がはるかに優れている。更に、臨床分ａＳ原菌に対
しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにお
ける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な
効果を示すことが観察された。

したがって、本発明の式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、従来のイミベネムがＤＨＰ阻害剤であるシラ
スフチンと組合せることによってはじめて実用的な抗菌
剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対照
的に、単独での使用が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併
用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細菌感
染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用で
ある。

式（１）で示されるカルバペネム化合物は、それを抗菌
剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有す
る薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては一日当り約２００〜約３，０００＋ａｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けで経口的、非経口的または局所的に投与
することができる。

しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等
の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤
；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶
解補助剤等とともに、経口的、非経口的または局所的投
与に適した態形に製剤化することができる。経口投与に
適した態形には、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、
トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤
等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が挙げ
られ、非経口投与に適した態形としては、例えば注射剤
、点滴剤、生態等が包含される。

また、局所投与に遡した態形には軟膏、チンキ、クリー
ム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法で調製することができる。

本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤の形態で非経
口的に投与するのが好適である。

［実施例１次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。

なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。

ｐｈ：フェニル基ＰＮＢ：パラニトロベンジル基ＰＮＺ：パラニトロベンジルオキシカルボニル基−）−
８ｉ：ｔ−ブチルジメチルシリル基Ａｃニアセチル基Ｅｔ：エチル基（ａ）２−メチルピラクン１．８ｉｅｊ！を四塩化炭素
１００ｍｊ！に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド２．
７ｇおよび過酸化ベンゾイル１００ｍｇを加え、７０℃
にて１８時間加熱還流する。反応液を水冷後、不溶物を
炉別し、溶媒を減圧留去すると、２−クロロメチルピラ
ジンを得る。次いでこれをそのままアセトン３０ｍｊ！
に溶解し、千オ酢酸カリワム１．３８を加え、６０℃に
て０．５時間加熱する。反応終了後、アセトンを留去し
、残留物をジクロルメタンに溶解し、水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝８：１で溶出）にて精製し、黄色
油状物として２−アセチルチオメチルピラゾンを２．０
ｇ（６０％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：２，３７（３Ｈ，５）
−４，２７（２Ｈ，ｓ）（［））　　次いで上記で得た２−７セチルチオメチル
ビラノン２．０ｇを窒素ガス気流下メタノール３８０ｍ
１に溶解し、０℃に冷却する６次いでこの溶液にアンモ
ニアガス飽和メタノール溶液８７１を徐々に滴下し、同
温にて１時間攪拌する。

反応終了後メタ／−ルを留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（クロロホルム：酢酸エチル＝１
：２で溶出）にて精製し、黄色油状物として２−メルカ
プトメチルピラジン（１）を１．０ｇ（６６，４％）得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．　１５（Ｉ　Ｈ，ｔ）、
３．　８８（２Ｈ，ｃｌ）実施例　２Ｃ＾）スズトリ７レー）　３．７１２ｇを窒素ガス気流下、無
水テトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解し、０℃に冷却し
たのち、Ｎ−エチルピペリノン１．３ｍｌおよび化合＊
（３）１．２ｇの無水テトラヒドロ７ラン７輸１溶液を
加え、同温度にで２時間攪拌した。次いで化合物（２）
１．４２ｇの無水テトラヒドロ７ラン２ｍｌ溶液を加え
、１時間攪拌する０反応終了後、クロロホルム１００ｍ
１を加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層をＭ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２〜１：１）により精製し、黄色固体物と
して化合物（４）を１゜９３ｇ（９７％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩｚ）：０，０７（６Ｈ，ｓ）、０
．８８（９８Ｓｓ）、１．２１　（３Ｈ，ｄ）、１．２
６（３Ｈ。

ｄ）、３．３０（Ｉ　Ｈ％ｄｄ）、３．２８　（２Ｈ，
ｔ）、３゜９４（ＩＨ，ｄｄ）、４．５５　（２ＨＳｔ
）、６．２４（ＩＨ％ｂｓ）。

スズ）＋７７レー）　５７．０ｇを窒素〃ス気流下、無
水テトラヒドロ７ラン１６４１に溶解し、０　”Ｃに冷
却したのち、Ｎ−エチルピペリジン１９．９ｍｌオ上ｔ
Ｂ？合’１ｌＪＣ５）２１．７１　ｇの無水テトラヒド
ロ７ラン１２３１溶液を加え、同温度にて１．５時間攪
拌した０次いで化合物（２）１．４２ｇの無水テトラヒ
ドロ７ラン１２３１溶液を加え、１時間源件する０反応
終了後、クロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液、
食塩水にて洗浄し、有機層をＭｇ５Ｏ，にて乾燥し溶媒
を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
＃出液：ｎ−ヘキサンー酢酸エチル＝２：１）により精
製し、融点８５．５〜８６．５℃の黄色固形物として化
合物（６）を３３．５７ｇ（９８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ　ＣＬ）：０　、０７　（６８％Ｓ）
、０．９０（９Ｈ１ｓ）、１．００（３８％ｔ）、１．
２３（３Ｈ。

ｄ）、１．２６（３Ｈ，ｄ）、２．９０　（Ｉ　ＨＳｃ
ｌｄ）、３゜５０　（Ｉ　Ｈ，ｃｌｄ）、６．１０（Ｉ
　Ｈ，ｂｓ）。

［ａ］Ｂ＝＋２３３．９’（Ｃ＝０．７７、ＣＨＣＩ、
）上記（Ｂ）で得た化合物（６）３０．６６ｇの無水ア
セトニトリル７４０ｍ１溶液に、イミダゾール１２゜１
３、を加え、窒素ガス気流、室温下に５．５時間攪拌し
た０次イテＭｇ（０２ＣＣＨ２ＣＯ２Ｐ　Ｎ　Ｂ　）２
５３．３９ｇを加え、６０℃にて一夜攪拌した。反応液
を２００ｍ１までに減圧濃縮し、酢酸エチル１１を加え
、有機層をｌＮ−ＨＣｌ水溶液、５％ＮｕＨＣＯ，水溶
液ならびに食塩水にて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゾル８００ｇを用い
たカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物と
して化合物（７）３７．４７ｇを得た。

ＮＭＲ（＃、ＣＨＣｌ＊）：０　、０６　（６Ｈ，ｓ）
、０．８７（９）（％ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｄ）、１
．２０（３Ｈ。

ｄ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、
５゜９２　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、７．５６．８．２４（４
Ｈ芳香環プロトン）。

本市は更に精製することなく、次の（Ｄ）に使用した。

上記（Ｃ）で得た化合物（７）３７．４７ｇのメタ／−
ル３９２ｍ１溶液に、濃Ｔ−（ＣＩ　　１９．６ｍｌを
加え、室温にて１．５時間攪拌した０次いで反応液を約
１００１まで減圧濃縮し、酢酸エチル８００１を加え、
水、食塩水にて洗浄し、Ｍ　ｇＳ　Ｏ４乾燥した。

溶媒を減圧留去し、無色油状物として化合物（８）を得
た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ２）：１．２５（３Ｈ，ｄ）、１
．３０（３Ｈ，ｄ）、　２．９０（２Ｈ，論）、　３．
６５（２Ｈ。

Ｓ）、３．８３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１５（Ｉ　Ｈ，ｓ
）、５゜２７（２Ｈ，ｓ）、６．０３　（Ｉ　ＨＳｂｓ
）、７．５５．８．２７（４Ｈ芳香環プロトン）。

次いで上記化合物（８）をその＊＊無水７セトニトリル
４０８ｍ１に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニル７ノ
ド１３、８ｍｌを加え、室温にて２０分間攪拌し、溶媒を
留去する．残留物をシリカゲル８００ｇを用いたカラム
クロマトグラフィー（′ｌ＃出ｉ：クロロホルムー７セ
トン＝２：１）にて精製し、無色油状物として化合物（
９）２　１．５　７ｇ（上記（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ
）の全収率として６９．４％）を得た。

Ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’：２　　１　　５　　
０　、　　１　　７　　５　　０　、　１　７２０、１
６５０、ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ，）：１．２　３　（３　Ｈ，　
ｄ）、１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．９　２（Ｉ　Ｈ，　
ｍ）、３．５０〜４。

３０（３８％ｍ）、５．３　８（２Ｈ％ｓ）、６．４０
（ＩＨＳｂｓ）、７．５７、８．３０（４Ｈ，芳香環プ
ロトン）［＜Ｉ］Ｂ＝−４１，６°（Ｃ＝３．１、Ｃ　Ｈ　、Ｃ
　Ｉ２）上記（Ｄ）で得た化合物（９）２１．５７ｇを
酢酸エチル１３４ｍｌに溶解し、ロジｔムオクタ／エー
ト０、０６５ｇを加え、８０℃にて０．５時間攪拌した
，次いで溶媒を留去し、乾燥し、化合物（１０）を固形
物として得た。

Ｉ　Ｒ　＜Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ，）ａｍ−’　：　２　９　
５　０、２９２５、１８６０、１８３０ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＬ）：１，２２（３８％　８％　Ｊ
＝８゜０　Ｈｚ）、１．３７（３８％　８％　Ｊ＝６．
０Ｈｚ＞、２゜４０（ＩＨ，ｂｓ）、２．８３（ＩＨ，
ｑｌ　Ｊ＝８．０Ｈ２）、３．２８＜Ｉ　Ｈ，ｄ、　　
ｄ）、４．００−４．５０　（２Ｈ，ｉ）、４．７５（
Ｉ　Ｈ，ｓ）、５．２８及（１５，３９（２■（、ＡＢ
ｑＳ　Ｊ＝１２　Ｈｚ）、７．５８．８．２４（４Ｈ，
芳香環プロトン）。

上記（Ｅ）で得た化合物（１０）１８６−ｇの無水７セ
トニトリル２１溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロラ
イド０．１１論ｌお上りジイソプロピルエチルアミン０
．０９＋ａｌを加え、同温にて０．５時間攪拌する。次
いで反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにより精
製し、化合物（１１）を白色固体として２５２ＩＩｇを
得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣＩｐ）：１，２４（３ＨＳｄ）、１
．３４（３Ｈ，ｄ）、３．３　０（Ｉ　　ＨＳＱ）、３
．５　２（Ｉ　　Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．４０（２Ｈ
，ｍ）、５．２０及び５．３５（２Ｈ。

ｑ）、７．２９（１０、＋ｓ）、７．５８及び８．１８
　（４ＨＳｄ）前記実施例２で得たリン酸エステル体（
１１）２゜０ｇの無水アセトニトリル１５−１溶液を一
３０℃に冷却し、実施例１で得た２−メルカプトメチル
ピラジン（１）５０７諺ｇの無水アセトニトリル５ｍ１
ｌｆ８Ｂを加える。次にジイソプロピルエチルアミン０
．７曽βを加え、−２０℃にて１時間、更に室温で１５
分攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマ
ト（クロロホルムニア七トン＝１：１で溶出）にて精製
し、標記化合物（４）を１゜５ｇ（９６，７％）を得た
。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）：１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１　、　３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６　Ｈｚ
）、３．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０．　６．０Ｈｚ
）、３．６５−４゜３６（５Ｈ，ｍ）、５．１８．　５
．４９（２Ｈ，ＡＢｑ）−７、５７−８、２６（４Ｈ，
鋤）、８．　４９−８．　６５（３Ｈ，ａ＋）たえ前記実施例３で得た化合物（１２）１５６ｍｇをテトラ
ヒドロ７ラン２論！および水２−！の混液に溶解させ、
酸化白金５２Ｉ１ｇを用い３気圧で１時間水素添加を行
なった。触媒を炉別し、炉液をエーテルにで洗浄後凍結
乾燥し、標記化合物（１３）８３ｍｇ（７５，８％）を
得た。

本市の純度はＨＰＬＣにて９０％以上であることが判明
し、このまま次の反応に用いた。

ト　　Ａ　　１４　の人上記実施例４で得た化合物（１３）８３ｍｇを０゜ＩＮ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，Ｏ）２０ｍｌに溶解する。

次いで０℃に冷却後、ジメチル硫酸０．１２＋＋＋ｇを
滴下し、反応液をｐＨ＝６．８〜７．２に保ちながら１
０時開攪拌を続ける１反応終了後、反応液をエーテルに
て洗浄濃縮したのち、水層をＤｏｗｅｘ５０Ｗ　　Ｘ４
（Ｎｄタイプ）のカラム（１，５Ｘ２゜６ＩＩＩＩ４）
へ加え、水にて溶離し、化合物（６）を含む両分を真空
下に濃縮し、凍結乾燥を行ない、標記化合物（１４）を
３０．　　Ｏｎ＋ｇ（３４，，４％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７５０，１５９５，１３
９　ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）δ：１．１８（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）ｔｌ、２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ）ｔ３，１９〜３．４５（３Ｈ，ｍ）、３
．９８〜４．２９（３Ｈ。

ｍ）−４，４５（３Ｈ，ｓ）、８．７８−９．２２（３
Ｈ。

１）。

次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである・製剤例１（注射剤）（１）＠濁注射剤化合物（１４）２５．Ｏｇメチルセルロース　　　　　　　　　　０．５ｇポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　０．０５ｇパラオキ
シ安息香酸メチル　　　　　　０，１ｇポリソルベー）
　８０　　　　　　　　　　０．１ｇ塩酸リドカイン　
　　　　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　　　　
　　適量／総容積！００ｍ１上記成分を混合し、総容積
１００ａ＋Ａの懸濁注射剤とする。

（２）凍結乾燥する場合化合物（１４）２０ｇに蒸留水過量を加えて容積１００
１とする。

１バイアル中に上記水溶液２．５ｗＪ（化合物（１４）
５００ｍｇを含有する）を充てんし、凍結乾燥する。同
時、蒸留本釣３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

（３）粉末光てんする場合１バイアル中に化合物（１４）２５０ｍｇを粉末の＊ま
充てんする。同時、蒸留本釣３〜４ｍｌを添加して注射
剤とする。

製剤例２（錠剤）化合物（１４）　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０＋＊ｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　１１１ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１０ＩＩＬ１錠：５１１ｍｇ上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした後
、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコーテ
ィングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠とす
る。

製剤例３（トローチ剤）化合物（１４）　　　　　　　　　　　　２００＋ｍｇ
白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７７０Ｂヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　５ｍｇステアリン
酸マグネジツム　　　　　　２０−ｇ普料　　　　　　
　　　　　　−一一一譚Ｌ１　錠：１０００−ｇ上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

製剤例４（カプセル剤）（１）化合物（１４）　　　　　　　　　　５００Ｂス
テアリン酸マグネシウム−１０ｍＬ１カプセル：５１０ｍｇ上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充てんしてカプセル剤とする。

製剤例５（ドライシロップ剤）化合物（１４）　　　　　　　　　　　　２２０＋＊ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２Ｂ白Ｎ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７９３曽ｇ香料　　　　　　　　　　　　　　　
　　５ｍＬ計：１０００ｍｇ上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

製剤例６（散剤）（１）化合’ＩＩ　（１４）　　　　　　　　　２００
ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　８００＋計：
　１０００ｍｇ上記の成分を混合して散剤とする。

製剤例７（生態）化合物（１４）　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
１坐剤：２２００Ｂ上記の成分を混合し、これを常法により生態とする。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ピラジニウ
ム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボキシレート。２、次式（ I −１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１）で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。３、次式（ I ）：（ I ）式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ピラジニウ
ム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボキシレートを有効成分として含有することを特徴とす
る抗菌剤。４、有効成分が次式（ I −１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１）で示される化合物である特許請求の範囲第３項記載の抗
菌剤。５、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｒ＾２はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ＾ａはア
シル基を表わす、で示される化合物に次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（IV）：▲
数式、化学式、表等があります▼（IV）式中、Ｒ＾２は前記定義のとおりである、で示される化合物となし、そして得られる化合物に対し
て、保護基Ｒ＾２の除去およびジアルキル硫酸もしくは
アルキルトリフレートによる第四級化をこの順序または
この逆の順序で行なうことを特徴とする次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ピラジニウ
ム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボキシレートの製造方法。