JPS63255284A

JPS63255284A - （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−〔（置換ピリジニウム−２−イル）メチル〕チオ−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−ト

Info

Publication number: JPS63255284A
Application number: JP62089015A
Authority: JP
Inventors: Sei Tamai; 聖玉井; Shigeaki Kobayashi; 小林　重昭; Yasuhiro Kuramoto; 康弘倉本; Yuunosuke Nagase; 長瀬　祐之助; Muneo Hikita; 宗生疋田; Yoshimitsu Nagao; 長尾　善光
Original assignee: NIPPON REDARII KK; Lederle Japan Ltd
Current assignee: NIPPON REDARII KK; Pfizer Japan Inc
Priority date: 1987-04-11
Filing date: 1987-04-11
Publication date: 1988-10-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ２位に第四ａアンモニウム官能基である（置
換ピリジニウム−２−イル）メチルチオ基が導入された
１β−メチル−カルバペネム誘導体、該化合物を有効成
分として含有する抗菌剤ならびに該化合物の製造方法に
関する。

［従来の技術と問題点］従来上り、種々の抗菌活性を目的として次式（Ａ）：で示されるカルパー２−ベネム−３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。

例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：で示さ
れるチェナマイシンのような天然白米のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるダラ
ム陽性薗、ダラム陰性薗に対し、優れた抗菌スペクト２
ムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化されるまでに
は至っていない。

そのため多（の研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式（）：で示されるイミベネム（ｉｓａｉｐｅｎｅｗ：　Ｉ　Ｎ
　Ｎ　）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチダーゼ（Ｄ　ＨＰ　）により分解不活性化が短
時間のうちに生じてしまうという欠点を有している。そ
のためイミペネムは単独で投与がすることができず、Ｄ
ＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやら
なければならない、したがって、この化合物の実際的製
剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａ
ｓｔａｔｉｎ；　Ｉ　Ｎ　Ｎ　＞と併用したイミベネム
／シラスクチンの配合処方となっている。

しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本末の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
においで好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない、そのため抗菌活性と同時にＤ
ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。

最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１一メチルカル
パペネム化合物が種々提案されでおり、またごく最近に
は、カルバペネム骨格の２位の置換基として第四級アン
モニウムチオ基を導入したカルバペネム化合物が提案さ
れでいる０例えば特開昭６１−８３１８３号公報（メル
ク社）には、下記一般式（Ｄ）：で示される２位にアルキル化されたモノ−またはピーサ
イクリック第４級へテロアリールアルキルチオ置換基を
持つ１−メチルカルバペネムが開示されており、これら
化合物は抗菌活性が優れたものであるとともにＤＨＰに
よる分解不活性化に対する抵抗性が饗しく改善され、有
用性が高いものであると報告されている。

しかしながら、上記公報には、これら１β−メチル−カ
ルバペネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は皆無である。特に上記式に包含
されるカルバペネム化合物について上記公報には約４７
０種以上の多数にわたる化合物が例示されているものの
、実施例においでその製造が確認されている化合物はわ
ずか１０種にすぎず、本発明によって提供される化合物
については何ら具体的な記載はなされていない、したが
って、上記公報は本明細書において開示しかつクレーム
する薬理学的に優れた特性をもつ本発明の化合物につい
て何ら示唆を与えるものではない。

［問題点を解決するための手段］本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−２クタマーゼ阻
害作泪等を有するとともに、腎デヒドロベプチグーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れでいない１位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、２位＠鎖として（置換ピラノニウ
ム−２−イル）メチルチオ基が導入され且つこの側鎖が
３位のカルボキシレートと分子内四級アンモニウム化合
物を形成している化合物に関するものである。

すなわち、本発明は次式（Ｉ）：式中、Ｒ１お上りＲ２は同一または相異なり、それぞれ
低級アルキル基を表わす、で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（置換ビリ
ジニウム−２−イル）メチル１チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒトロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３
−カルボキシレートを提供するものである。

本発明によれば、１つの好適態様において次式％式％）
：式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである、で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−２−［３−（置
換ピラノニウム−２−イル）メチルコチオ−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネ
ム−３−カルボキシレートが提供され、他の好適態様に
おいて次式（Ｉ−２）：式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである、で示される（ＩＲ，５３，６３）−２−［（５−置換ピ
リジニウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−
３−カルボキシレートが提供される。

本発明はまた前記式（Ｉ）、好適には前記式（Ｉ−１）
または（Ｉ−２）で示されるカルバペネム化合物を有効
成分として含有する抗菌剤を提供するＬｆｌでふス一本発明の前記式（１）、（Ｉ−１＞＊たは（Ｉ−２）で
示されるカルバペネム化合物の好適具体例としては、次
式（ｉ−１−ａ）：で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−２−［（１，３
−ジメチルビリジニウム−２−イル）メチル１千オー６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキンレート、次式（Ｉ−２−ａ
）：で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−２−［（１，５
−ツメチルピラノニウム−２−イル）メチルコチオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートが包含される。

上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行技術（例
えば特開昭６１−８３１８３号公報）に具体的には何ら
記載されていない新規な化合物であり、その抗菌力なら
びにＤＨＰに対する耐性が特異的に優れている点に顕著
な特徴を有するものである。

本発明によれば、前記式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、基本的には以下に述べる方法により！！遺す
ることができる。すなわち、次式（）：式中、Ｒ３はカルボキシ保護基を表わし、Ｒａはアシル
基を表わす、で示される化合物に、次式（■）：式中、Ｒ２は低級フルキル基を表わす、で示されるメル
カプト試薬を反応させ、次式（■）二式中、Ｒ２および
Ｒ７は前記定義のとおりである、で示される化合物となし、そして該化合物に対し、ノア
ルキル硫酸もしくはアルキル）＋７７レートによる第四
級化および保護基Ｒ３の除去をこの順序またはこれと逆
の順序で行なうことにより、式（Ｉ）で示されるカルバ
ペネム化合物を製造することができる。

以下、上記の式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の
製造方法について更に詳細に説明する。

上記方法において出発原料として使用される前記式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物は、それ自体既知のものであり、
例えば特開昭５６−１２３９８５号公報に記載の方法に
よって製造することができ、或いは好適には、本発明者
らが既に提案した下記反応式Ａに示す立体選択的方法（
例えば、特願昭６１−３１５４４４号出願明細書参照）
に従って製造することができる。

上記反応式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｚはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、Ｒ
３およＩ／Ｒ”は前記定義のとおりである。

なお、本明Ｉ１１書において、「低級」なる語は、この
語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、
好ましくは１〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
ことができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

［カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かがるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−＊ｌ
５Ｏ−ｙ３ｅｅ　　＊ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基；ペンシル、ｐ
−ニトロベンシル、０−ニトロペンシル、ｐ−メトキシ
ベンジル等の７ラアルキルエステル残基；アセ）−４ジ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ　　、ｉｓｏ　
　、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が苧げられる。

また、「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカル７に
８１？シル基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず
、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される
アシル基をも包含され、例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル
、ドリブルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級ア
ルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−二トロ
ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、
トルエンスルホニル、２，４．６−ドリイソプロピルベ
ンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリールス
ルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる。

以下、上記反応式Ａで示される式（ｎ）の化合物の高立
体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。

工程（１）は、式（ＶＩ）のＮ−プロピオニル−１，３
−チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下に
スズ（ＩＩ）トリ７レートと反応させてエルレートを生
成させ、次いでこれに式（Ｖ）の化合物を反応させて、
式（■）の７ゼチシンー２−オン誘導体を製造すること
からなる。

上記の式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３−チアゾ
リジン−２−千オン誘導体のスズ（ＩＩ）トリ７レート
によるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、
例えば、ノエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン等のエ
ーテル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類など、特にテトラヒドロ７ラン中で好適に
実施することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃−約０℃の比較的低温が使用される。

式（Ｖｌ）の化合物に対するスズ（ＩＩ）ＭＪ７レート
の使用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合
物１モルに対するスズ（ＩＩ））す７レートは約１〜約
２モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用するこ
とがで詐る。

上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としでは、例えば、トリエチルアミン、ジイン
プロピルエチルアミン、１ｇ４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−７モルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式（ＶＩ）の化合物１モル当り約１．
０〜約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で
使用することができる。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによって二／レートが得られる。

この二ノール化反応に引続いてそのまま、生成する二ル
−トに前記式（Ｖ）の化合物を反応せしめることができ
る。

前記二ル−トと式（Ｖ）の化合物との間のアルキル化反
応は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは
約−７８℃〜約１０℃の温度において実施することがで
きる。その際の式（ＶＩ）の化合物の使用量は臨界的で
はなく適宜変更することができるが、通常、前記エノー
ル化反応に用いた式（■）の化合物１モル当り約０．５
〜約５モル、好ましくは０．５〜２モルの割合で用いる
のが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、ｐＨ７付近の燐酸緩衝液を加え攪拌し、不溶物を炉
別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製する
ことができる。

この工程（ｂ）は、前記工程（、）で製造される式（■
）で示されるアセチクン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に式（Ｒコ００ＣＣＨ２ＣＯｉ　）２　Ｍ
　ｇで表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応
させ、式（■）で表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロ７ラン、ノオキサン等のエーテ
ル系［１；　）ルエン、キンレン、シクロヘキサン等の
炭化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げ
ることができるが、特にアセトニトリルが好適に使用さ
れる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約０℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。

式（■）の化合物に対するマグネシウムマロネート化合
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間
程度、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、パラニトロベンシルマグネシウムマロネート
、ペンノルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパラ
ニトロベンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。

工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られる式（■）の化合物
において水酸基の保護基Ｚを脱離させる工程である。ｔ
−ブチルジメチルシリル基Ｚの除去は、式（■）の化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロ７ラン、ノ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に、０〜１００℃の温度で０．５〜
１８時間酸性加水分解することにより実施することがで
きる。

かかる工程により、目的とする式（［）で示される化合
物を定量的に得ることができる。

工程（ｄ）では、工程（ｅ）で得られる式（［）で示さ
れる化合物を、塩基の存在下に、前記工程（ｂ）で述べ
たと同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し、
目的とする式（Ｘ）のクアゾ化合物を得る６使用されるアシド化合物としては、例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアクト、トルエンスルホニルア
ット、メタンスルホニルアジドドデシルベンゼンスルホ
ニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基として
は、トリエチルアミン、ビリ７ン、ノエチルアミンなど
の塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−トルエンスルホニルアンドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は工程（ｄ）で得られる式（Ｘ）のジアゾ化
合物を環化し、式（ＸＩ）で示される化合物とする工程
である。該工程は好適には、例えば式（Ｘ）の化合物を
、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘ
キサン、酢酸二チル、ノクロルメタンなどのような不活
性溶媒中、好ましくはトルエン中で、２５〜１１０℃の
温度において１〜５時間、ビス（アセチルアセトナ））
Ｃｕ（ＩＩ）　、Ｃｕ　ＳＯイ銅粉末、Ｒｂ　ｚ（ＯＣ
ＯＣＨり−、ロノウムオクタノエートまたはＰｂ　（Ｏ
ＣＯＣＨ３）　４のような金属カルボキシレート化合物
などの金属触媒の存在下で処理することにより実施され
る。一方別の方法として、上記環化工程はまた式（Ｘ）
の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなとのような
溶媒中で、０〜２５０℃の温度において０．５〜２時間
、パイレックスフィルター（波長は３００ｎｍより大）
を通して光を照射することにより実施することもできる
。

最後に、工程（ｆ）において、工程（Ｃ）で得られる式
（ＸＩ）の化合物をＲａＯＨで示される酸の反応性誘導
体（例えば、酸無水物、ハライドなど）と反応させるこ
とにより、式（Ｉｆ）で示される化合物が得られる。

かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−）ルエ
ンスルホンｒｌｔ％水’Ｊｔｋ、ｐ−二トロベンゼンス
ルホン酸無水物、２，４．６−）ジインプロビルベンゼ
ンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロ
リド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニル
リン酸クロリド（Ｒ＝ニジフェニルホスホリル）が好適
である。

式（ＸＩ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ツメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−２０〜４０℃の温度で約
３０分〜約２４時間処理することにより行なうことがで
きる。

以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
Ｒ配置のメチル基で置換され、これらに５位ならびに６
位がそれぞれＲ及びＳ配置であり、また６位のヒドロキ
シルエチル基の水酸基がＲ配置を有する特定の立体配置
を有する式（ＩＩ）で示される化合物を高立体選択的に
製造することができる。

次いで、得られる式（Ｉｔ）で示される化合物に、前記
式（Ｉ［［）で示されるメルカプト試薬を反応させ、式
（ｆｆ）で示される化合物を得る。

式（Ｉｆ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される
メルカプト試薬との反応は、例えば式（ＩＩ）で示され
る化合物を、テトラヒドロ７ラン、ノクロルメタン、ノ
オキサン、ツメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドなど等
の適当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約１．５倍モル量
の過剰量の式（ＩＩ［）で示されるメルカプト試薬と、
好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ジインプロピルエチルアミンなどの塩基の
存在下に約−４０〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分
〜約２４時間反応させることにより行なうことがで慇る
。

以上の反応により、前記式（ＩＹ）で示される化合物が
得られる。この化合物は第四級化反応及１カルボキシル
保１　Ｒ３の除去反応に付すことにより、本発明の式（
１）で示されるカルバペネム化合物に変えることができ
る。

式（ＩＹ）で示される化合物の第四級化は、通常、該化
合物を適当な溶媒中に溶解させ、この溶液にノアルキル
硫酸、例えばツメチル硫酸を作用させるか、あるいはメ
チルトリ７レートのようなフルキル）　’Ｊ　７レート
を作用させ、２位側鎖の置換分であるピリジン環を第四
級化する。上記において使用しうる溶媒としては、例え
ばリン酸塩緩衝液のような水性溶媒あるいはジオキサン
、テトラヒド口フラン、アセトニトリル、ノクロルメタ
ンのような有機溶媒を挙げることができる。

このようにして得られる第四級化生成物は次いで３位の
カルボキシル基の保護基Ｒ３の除去反応に付される。保
護基Ｒ３の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分解の
ようなそれ自体既知の脱保護基反応により行なうことが
できる。典型的には、該脱保護基反応は、例えばｐＨ７
のモルホリフプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩
衝液、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重
炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒドロ７ランー水、テ
トラヒドロ７ランーエタノールー水、ジオキサン−水、
ジオキサン−エタン−ルー水、ｎ　−フタノール−水な
どのような混合溶媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸
化白金、パラノツムー活性炭、水酸化パラジウム−活性
炭などの水添触媒の存在下に、約θ〜約５０℃の＠回内
の温度で約０．２５〜約４時間処理することにより行な
うことができる。

なお、以上に述べた式（ＩＶ）で示される化合物の式（
Ｉ）で示されるカルバペネム化合物への変換工程におい
て、第四級化反応とカルボキシル保護基Ｒ３の除去反応
とは上記と逆の順序で行なってもよい。すなわち、式（
■）で示される化合物をまず上記の如くしてカルボキシ
ル保護基Ｒ３の除去反応に付し、次いでその生成物に対
して第四級化反応を行なうようにしてもよい。

以上の如くして得られる式（Ｉ）で示されるカルバペネ
ム化合物は両性イオン化合物であるので、上記反応の生
成物は、例えば、適当なイオン交換樹脂、好ましくはＤ
ｏｗｅｘ　　５０Ｗ−Ｘ、タイプのイオン交換樹脂に適
すことにより精製するのが好ましい。

本発明の前記式（１）で示されるカルバペネム化合物は
、既に述べたとおり、従来の文献に具体的には開示され
ていない新規な化合物であって、ヂヒドロベプチグーゼ
（ＤＨＰ）として知られている腎＃素による攻撃に対し
て極めて安定であり、かつその抗菌作用も優れているこ
とが判明した。

本発明により提供される式（Ｎで示される化合物の優れ
た抗菌活性及び腎デヒドロペプチダーゼに対する高い安
定性は以下に示す生物活性試験によって立証することが
できる。

Ｉ：従慕墓乳試ｌ隷：日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＋
　ｖｏ１２９、７６〜７９　（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のｔ４ｕ
ｅｌ　Ｉｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（Ｍ）１）寒天液体培地３
７°Ｃ１−夜培！！液を約１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌにな
るようにＢｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ　ｇｅｌａｔ
ｉｎ（Ｂ　Ｓ　Ｇ）溶液で希釈し、ミクロプランタ−を
用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μＩｌ接種し、
３７°Ｃ１１８時間培養後、被検菌の発育が認められな
い最少濃度をもってＭｉｎｉｍｕｓｉ　１ｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）
とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

庫」：下記第１表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例５お上り
７に記載の化合物（１３）および（１５）を用いた。ま
た、対照化合物には、臨床的に広く使用されているセフ
ァ０スポリン化合物であるセファゾリン（ＣＥＺ）とカ
ルバペネム化合物であるイミペネムを用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。

日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｅｓ
ｔｂｒｏｔｈ　（Ｓ　Ｔ　Ｂ　ｙニツスイ）で１８時間
培豊したユピゾーム研究所保存のセファロスポリナーゼ
産生菌液を新鮮なＳＴＢ溶液で約１０　’ｃｅｌｌｓ／
ｍ７になるように希釈し、その薗浮遊液をミクロブラン
ターを用いて試験薬剤含有５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｄ
ｉｓｋ　ａｇａｒ−Ｎ（ＳＤＡ、ニツスイ）平板上にス
ポットし、１８〜２０時間後の被検菌の発育の認められ
ない最少濃度をもってＭＩＣとした。

１」下記第２表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例５および
７に記載の化合物（１３）および（１５）を用いた。ま
た、対照化合物には、被検菌に対し抗菌力の優れている
とされ、臨床的に使用されるセファロスポリン化合物で
あるセ７タジノム（ＣＡＺ）と、カルバペネム化合物で
あるイミペネムを用いた。

以上の結果から判断すると、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄ＊
ｅｅａｅに属するＰ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａｗ　Ｐ、
　ｃｅｐａｃｉａに対する本発明のカルバペネム化合物
の抗菌力はイミペネムとほぼ同等であり、抗プセウドモ
ナス活性を有するＣＡＺより特に強いものであった。

また、ｐｒｏｔｅｕｓ属を除く腸内細菌科の菌種に対す
る抗菌活性はイミベネムと同様にＣＡＺより優れていた
。

■、　　−ヒドロベプ　　−ゼに　　る　　　１−Ｌ！
Ｌ（１）　ブタ腎デヒドロベプチグーゼ−１（ＤＨＰ−Ｉ
）ブタ腎臓８ｋｇをホモジナイズし、酵素蛋白を沈殿させ
、結合脂質を７七トンで除去したのちブタ／−ルによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
７５％硫安分画の精製によりＤＨＰ−Ｉ酵素を得た。

なお、酵素濃度は２５醜ｇ／１０ｍ１、ｐＨ＝７゜１、
リン酸緩衝液となるようにＩＩ！整し、各１ｍｌに小分
は後、使用時まで一４０℃以下にて冷凍保存した。

（２）試験化合物本発明試験化合物としては後記実施例５および７に記載
の化合物（１３）および（１５）を用いた。

なお、゛該化合物は５０ミリモル（鋤Ｍ）リン酸ナトリ
クム緩衝液（ｐＨ＝７．１）にて１１７μＭａ１度とな
るよう用ｖＰ調整した。

対照化合物としては、グリシルデヒドロ７二二ルアラニ
ン（Ｇ　１−ｄｈ−Ｐｈ）ならびにイミペネムを用い、
上記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて１１７μＭ濃
度となるよう用時調整した。

２．１汲（１）　レイシアツセイによるＤＨＰ−Ｉ酵素の基質に
対する加水分解活性の測定対照化合物であるＧｌ−ｄｈ−Ｐｂならびにイミベネム
をそれぞれ１１７μＭ含有する５０−Ｍリン酸ナトリウ
ム緩衝液（基質）１．２論ｉに、上記で得たＤＨＰ−Ｉ
ｌｌ素２５　ｍｇ／　１０　ｍｌ　ｔｆＩＨの０゜２ｍ
ｊ！を加え（基質の最終濃度：１００μＭ）、３７℃に
で１０分間インキュベーションを行ない、各基質に特有
のλｗａｘを用いて吸光度の減少から基質の加水分解の
初期速度を求めた。

なお、ブランクとして上記基質１．２＋＊ｊ！にｐ８７
．１リン酸ナトリウム緩衝液０．２ｍｊ！を加えて上記
と°同様の実験を行ない、ブランク試験とした。

（２）高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法による
各試験化合物のＤＨＰ−Ｉに対する安定性の測定本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミペネ
ムについて上記（１）と同様の操作を行なうが、インキ
ュベーションは３７℃にて４．５時間ならびに２４時間
行ない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をＨＰ
ＬＣ法により測定した。

３、緻（ニレイトアッセイにより、ＤＨＰ−Ｉに対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、Ｇｌ−ｄｈ−Ｐｈ＝
１７．４μＭ／分イミペネム＝０．５６μＭ／分であった。

ＤＨＰ−Ｉに対するイミベネムならびに本発明の試験化
合物の安定性の測定結果を第３表に示す。

１１表ＤＨＰ−Ｉによる加水分解の程度（方法：ＨＰＬＣ，基質濃度：１００μＭ１単位二μＭ
）イミベネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。

以上のＤＨＰ−Ｉに対する安定性試験の結果から明らか
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミベネムに比
較し、２４〜数１０倍の安定性を示す。

■、壽」Ｊ友垂− マウスはＣｒｊＣＤ（ＳＤ）系雄性、体重２０〜２３ｇ
を一群１０匹で使用し、後記実施例５お上り７に記載の
本発明のカルバペネム化合物（１３）及び（１５）を含
む溶液を皮下投与し、１週間にわたる観察を行なった。

その結果、本発明のカルバペネム化合物（１４）は５０
０　ｍｇ／　ｋｇ投与量でもすべて異常なく生存したこ
とが観察された。

上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、従来の
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミペネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミペネムと比較しＤＨＰに対する
耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌に対
しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにお
ける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な
効果を示すことが観察された。

したがって、本発明の式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、従来のイミベネムがＤＨＰ阻害剤であるシラ
スタチンと組合せることによってはじめて実用的な抗菌
剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対照
的に、単独での使用が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併
用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細菌感
染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用で
ある。

式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物は、それを抗菌
剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有す
る薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応
じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に、
成人に対しては一日当り約２００〜約３５０００ｍｇの
範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回また
は数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与す
ることができる。

しかしで、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等
の結合剤ニステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤
；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶
解補助剤等とともに、経口的、非経口的または局所的投
与に適した態形に製剤化することができる。経口投与に
適した態形には、錠剤、コー・ティング剤、カプセル剤
、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ
剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体裂創が挙
げられ、非経口投与に適した態形としては、例えば注射
剤、点滴剤、生態等が包含される。

また、局所投与に適した態形には軟膏、チンキ、クリー
ム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法で調製することができる。

本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤の形態で非経
口的に投与するのが好適である。

［実施例１次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。

なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。

ｐｈ：　フェニル基ＰＮＢ：パラニトロベンノル基ＰＮＺ：パラニトロベンジルオキシカルボニル基−）−
８ｉ：ｔ−ブチルジメチルシリル基Ａｃニアセチル基Ｅｔ：エチル基（ａ）　　２．３−ルチジン２．１４ｇを四塩化炭素２
０ｍ１に溶解し、次いで過酸化ベンゾイル１９４ｅｍｇ
およびＮ−ブロムコハク酸イミド３，５６ｇを加え８０
℃にて１８時間加熱する。冷却後不溶物を枦別し、溶媒
を留去し、得られた残留物をアセトン８０１１１Ｎに溶
解し、これにチオ酢酸カリウム３．４２ＦＫを加え室温
で１時間攪袢した０反応終了後、不溶物を枦別し、溶媒
を留去し残留物をシリカゾルカラムクロフト（クロロホ
ルム：酢酸エチル＝６：１）で精製し、黄色油状物とし
て２−７セチルチオメチルー３−メチルビリジンを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２　、　３６　（３Ｈ，ｓ）
、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）。

（ｂ）　　次いで（ａ）で得た化合物６１０ｍｇをメタ
ノール１９ｍｊ２に溶解し、０℃にて窒素ガス気流下ナ
トリウムメトキサイドのメタノール溶ｆｉ（２，８％溶
液）６．５１１ＩＪを加え１５分間攪拌する１次いで酢
酸０．１９ｖ２を加えたのち溶媒を留去し、油状物とし
て２−チオメチル−３−メチルピリジン（１ａ）を得た
。本市はアセトニトリル１０ｍ１に溶解し、そのまま実
施例４に使用する。

２．５−ルチジン１．０７ｇ、過酸化ベンゾイル９７Ｂ
およびＮ−ブロムコハク酸イミド１．７８ｇを眉い実施
例１の（ａ）と同様処理し、黄色油状物として２−７セ
チルチオメチルー５−メチルピリノンを３７０−ｇ得た
。

次いで上記の如（して得た２−７セチルチオメチル−５
−メチルピリジン２０６論ｇをメタノール７０論！に溶
解し、０℃にて窒素〃ス気流下アンモニア飽和−メタノ
ール溶液２０−！を加え、同温にて１時間攪袢した２溶
媒を留去し、残留物をシリカゾルカラムクロマトグラフ
ィ（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄
色油状物として２−チオメチル−５−メチルピリジン（
１ｂ）１８５閤ｇ（６５，８％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，）δ：ｔ、９７（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝６゜０Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３５（
３Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６，０Ｈｚ）。

実施例３スズトリ７レー）　３，７１２ｇを窒素〃ス気流下、無
水テトラヒドロ７ラン１０ｍ１に溶解し、Ｏ’Ｃに冷却
したのち、Ｎ−エチルピペリノン１．３１および化合物
（３）１．２ｇの無水テトラヒドロ７ラン７１溶液を加
え、同温度にて２時間攪拌した。次いで化合物（２）１
．４２ｇの無水テトラヒドロ７ラン２１溶液を加え、１
時間攪拌する０反応終了後、クロロホルム１０ｏ１を加
え、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ
４にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィ（溶出液：ｎ−ヘキ÷ンー酢酸エチル＝２
〜１：１）により精製し、黄色固体物として化合物（４
）を１゜９３ｇ（９７％）得た。

ＮＭＲ（＃、ＣＤＣｌ５）：０，０　？（６８％ｓ）、
０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．２１　（３Ｈ，ｄ）、１．
２６（３Ｈ。

ｄ）、３．３０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、３．２８　（２Ｈ，
ｔ）、３゜９４（Ｉ　Ｈ％ｄｄ）、４．５５　（２ＨＳ
ｔ）、６．２４（ＩＨ，ｂｓ）。

（Ｂ）スズ）＋７７レー）　５７．Ｏｇを窒素〃ス気流下、無
水テトラヒドロ７ラン１６４１に溶解し、Ｏ”Ｃに冷却
したのち、Ｎ−エチルピペリジン１９．９ｍｌおよび化
合物（５）２１．７１ｇの無水テトラヒドロ７ラン１２
３！Ｉ＋溶液を加え、同温度にて１．５時間攪拌した１
次いで化合物（２）１．４２ｇの無水テトラヒドロ７ラ
ン１２３１溶液を加え、１時間攪拌する０反応終了後、
クロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液、食塩水に
て洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去す
る。残留物をシリカゾルクロマトグラフィ（溶出液：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）により精製し、融点
８５．５〜８６．５℃の黄色固形物として化合物（６）
を３３．５７ｇ（９８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ＊）：０，０７（６Ｈ，ｓ）、０
．９０（９Ｈ，ｓ）、１．００（３Ｈ，ｔ）、１．２３
（３Ｈ。

ｄ）、１．２６（３８％ｄ）、２．９０　（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ）、３゜５０（ＩＨ，ｄｄ）、６．１０（Ｉ　Ｈｌｂ
ｓ）。

［ＩＢ＝＋２３３．９”（Ｃ＝０．７７、ＣＨＣ１３）
上記（Ｂ）で得た化合物（６）３０，６　ｅｇの無水ア
セトニトリル７４０１溶液に、イミダゾール１２゜１３
ｇを加え、窒素ガス気流、室温下に５．５時間攪拌した
。次＆”？Ｍｇ（０２ＣＣＨ２ＣＯｚＰ　Ｎ　Ｂ　）２
５３．３９ｇを加え、６０℃にて一夜攪拌した。反応液
を２００１までに減圧濃縮し、酢酸エチル１１を加え、
有機層をｌＮ−ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ，水溶液
ならびに食塩水にて順次洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル８００ｇを眉いた
カラムクロマトグラフィにて精製し、無色油状物として
化合物（７）３７゜４７ｇを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣ１３）：０　、０６　（６Ｈ，ｓ）
、０．８７（９８％ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｄ）、１．
２０（３Ｈ。

ｄ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、５．２７（２ＨＳｓ）、
５゜９２　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、７．５６．８．２４（４
Ｈ芳香環プロトン）。

本市は更に精製することなく、次の（Ｄ）に使用した。

上記（Ｃ）で得た化合物（７）３７．４７ｇのメタノー
ル３９２ｍＨＩ液に、濃ＨＣＩ　　１９．６鋤１を加え
、室温にて１．５時間攪拌した。次いで反応液を約１０
０＋Ｉｌｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル８００１を加え
、水、食塩水にて洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，乾燥した。

溶媒を減圧留去し、無色油状物として化合物（８）を得
た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ、）：１．２５　（３ＨＳｄ）、
１．３０（３）！、ｃｌ）、２．９０（２Ｈ，１１）、
３．６５（２Ｈ１Ｓ）、３．８３　（Ｉ　Ｈ，ｗ＋）、
４．１５（Ｉ　Ｈ，＋ｓ）、５゜２７（２Ｈ，ｓ）、６
．０３（Ｉ　Ｈｌｂｓ）、７．５５．８．２７（４Ｈ芳
香環プロトン）。

次いで上記化合物（８）をそのまま無水アセトニトリル
４０８ｍ１に溶解し、トデシルベンゼンスルホニルアク
ド３６．３１ｇおよびトリエチルアミン１３．８ｍｌを
加え、室温にて２０分間攪拌し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゾル８００ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィ（溶出８１：クロロホルム−アセトン＝２：１）にて
精製し、無色油状物として化合物（９）２１．５７ｇ（
上記（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の全収率として６９．
４％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’：２１５０．１７５０，
１７２０．１６５０、ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．２３（３Ｈ，ｄ）、１
．３０（３Ｂ％ｄ）、２．９２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．５
０〜４゜３０（３Ｈ，ｍ）、５．３８（２８％ｓ）、６
．４０（ＩＨ，ｂｓ）、７．５７．８．３０（４Ｈ，芳
香環プロトン）［α１Ｂ　＝−４１，６＠（Ｃ＝３．１、ＣＨ２Ｃｌ２
）上記（Ｄ）で得た化合物（９）２１．５７ｇを酢酸エ
チル１３４論１に溶解し、ロノウムオクタノエート０．
０６５ｇを加え、８０℃にて０．５時間攪拌した。次い
で溶媒を留去し、乾燥し、化合物（１０）を固形物とし
て得た。

ｒ　Ｒ（ＣＨＣｌ、）ａｍ−’：２９５０．２９２５．
１８６０．１８３ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８゜０Ｈｚ）、１．３７（３ＨＳｄＳ　Ｊ＝６，０Ｈｚ
）、２゜４０　（Ｉ　Ｈ％ｂｓ）、２．８３（Ｉ　Ｈ，
ｑ％　Ｊ＝８．０Ｈ２）、３．２８（Ｉ　Ｈ，ｄ％ｄ）
、４．００〜４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．７５（Ｉ　Ｈ
％ｓ）、５．２８及び５．３９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
２Ｈｚ）、７．５８．８．２４（４Ｈ１芳香環プロトン
）。

上記（Ｅ）で得た化合物（１０）１８６ｒａｇの無水ア
セトニトリル２１溶液に、水冷下りフェニルリン酸クロ
ライド０，１１ｍ１お上りノイソプロピルエチルアミン
０．０９ｍ１を加え、同温にて０．５時間攪拌する１次
いで反応液をａ１ｍ後、残渣をシリカカラムラムにより
精製し、化合物（１１）を白色固体として２５２ｍｇを
得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣｌ、）：１．２４（３８％ｄ）、１
．３４（３Ｈ，ｄ）、３．３０（１）（、Ｑ）、３．５
２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、
５，２０及ｖ５．３５　（２Ｈ。

ｑ）、７．２９（１０８％ｍ）、７．５８及び８．１８
　（４Ｈ，ｄ）実施例４化合物（１１）→ 実施例３で得た化合物（１１）２．０ｇを無水アセトニ
トリル３９ｍ１溶解し一２０℃に冷却する。

この溶液に実施例１の（ｂ）の工程で得た２−チオメチ
ル−３−メチルピリクン（１ａ）をアセトニトリル１Ｏ
ｉｊ！溶液を加え、更にジイソプロピルエチルアミン０
．６２ｍＪ！を加え室温にて１時間攪拌する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ク
ロロホルムニア七トン＝１：１）で精製し、化合物（１
２）を５２９ｍｇ（３３％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：１，２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７゜
０Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２
．１５（３Ｈｔｓ）ｔ３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．
Ｏ：６゜０Ｈｚ）。

実施例５化合！（１２）← （Ａ）　　実施例４で得た化合物（１２）２３６ｍｇを
ジクロルメタン２．７ｍｇに溶解し、０℃に冷却しトリ
フルオロメタンスルホン酸メチル０．０６１ｍＡを滴加
し、５℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液をテ
トラヒドロ７ラン２０ｍ１．エーテル２０ｍＡおよび０
．１Ｍリン酸緩衝ｆｉ２５１の混合液に溶解させ、１０
％パラジウム−炭素２６５Ｂを加え３気圧下で１時間水
素添加を行なう。触媒を炉別し、炉液をエーテルにて洗
浄後水層を減圧濃縮し、次いでＤｏｗｅｘ　　５０Ｗ−
Ｘ。

（Ｎａ”）のカラムにて精製を行ない、凍結乾燥し化合
物（１３）を７４−ｇ（４１，６％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ″″’：１７５０，１６１０，１３
９ＯＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１，１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７゜０Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．０７−３．６６（３Ｈ
，ｍ）、３．９５〜４．　２８　（３Ｈ＝ｍ）＊４．　
４５　（３Ｈｌｓ）、７．　７０−８．７５（３Ｈ，ｗ
）、（Ｂ）　　実施例４で得た化合物（１２）１３２ａ＋ｇ
を用い前記Ａと同様トリフルオロメタンスルホン酸メチ
ル０．０３４ｍ１で四級化を行なう０次いでこの反応液
をｎ−ブタ／−ル４，４ｔａｌ、酢酸エチル２．２ｔａ
１．０．５Ｍ　　Ｎ−メチルモルホリン−塩酸緩衝ａ（
ｐＨ＝６．８）５．Ｏｍｊ！の混液に溶解し、２０％水
酸化パラジウム−炭素１３０ｍｇを用い同様水素添加を
行ない、前記同様の処理を行ない、化合物（１３）を得
た。

本市のｒＲならびにＮＭＲスペクトルは前記（Ａ）で得
たものと完全に一致した。

実施例６： ※ 化合物（１１）−→ 実施例３で得た化合物（１１）４２０ｍｇおよび実施例
２で得た２−チオメチル−５−メチルビリジン（ｌｂ）
９８ｍｇを用い、実施例４と同様の処理を行ない化合物
（１４）１０４ｍｇ（３０，５％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７゜０Ｈｚ）＝１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、２．１７（３Ｈｔｓ）ｔ３．２５（ＩＨ，ｃｌｄ、
Ｊ＝３．０；６゜０Ｈｚ）、３．８５−４．３２（５Ｈ
，＋＊）−５，１９゜５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．
２２−８．３５（７Ｈ。

ｌｌ１）。

実施例７化合物（１４）← 実施例６で得た化合物（１４）９７ｍｇをノクロルメタ
ン２ｍｇに溶解し、０℃にてトリフルオロメタンスルホ
ン酸メチル０．０２５ａ＋１を滴加し、５°Ｃにて１８
時間攪拌する。得られた反応液をローブタメール４．０
ｍＡ、酢酸エチル２．０鎗！、０．５ＭＮ−メチルモル
ホリン緩衝液（ｐＨ＝６゜８）４，５ｍｊ！混液に投入
し、２０％水酸化バラノウムー炭素１００ｍＡを加え３
気圧下で２時間水素添加を行なった。次いで実施例５と
同様処理し、化合物（１５）１５ｍ＋？（２１％）得た
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：１７５０，１６００，１３
８　ＯＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７゜ＯＨｚ）＝１．２５（３ＨｌｄｗＪ　＝６．　
ＯＨｚ）、２．　５０（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．６
６（３Ｈ−ｓ）、３．９８−４．２３（３Ｈ，ｍ）、４
．３８（３Ｈ，ｓ）、７．７５〜８．　７０（３Ｈ，纏
）。

実施例８：化今１−←１　ｊｌへ紅（実施例６で得た化合物（１４）４００蹟ｇをツクロルメ
タン４ｔａｌに溶解し、０℃にてトリフルオロメタンス
ルホン酸メチル０．１０３ｍ１を滴加し１時間攪拌した
。得られた反応液をテトラヒドロ７ラン１５ｄ、エーテ
ル１０ｍ１．０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０＞３
０ｍ１の混液に投入し、１０％パラジウム−炭素４５０
ｍｇを加え、３気圧下、室温で４０分間水素添加を行な
った。次いで実施例５と同様処理し、淡黄色固形物とし
て化合物（１５）１５３曽ｇ（５１，０％）得た。

本市のＩＲなら１にＮＭＲスペクトルは実施例７で得た
化合物のものと完全に一致した。

次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。

製剤例１（注射剤）（１）懸濁注射剤化合物（１３）または（１５’）　　　　　　　２５．
０゜メチルセルロース　　　　　　　　　　　０．５ｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　０．０５ｇパ
ラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　０．１ｇポリソ
ルベート８０　　　　　　　　　　０．１ｇ塩酸リドカ
イン　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　
　　　　　　適量／総容積１００＠１上記成分を混合し
、総容積１００＠１の懸濁注射剤とする。

（２）凍結乾燥する場合化合物（１３）または（１５）２０ｇに蒸留水適量を加
えて容積１００ａ＋２とする。

１バイアル中に上記水溶液２，５ｍｊ！または５ａａＡ
　（それぞれ化合物（１３）または（１５）を５００＠
ｇまたは１０００ｍｇを含有する）を充てんし、凍結乾
燥する。同時、蒸留本釣３〜４Ｉｌｌを添加して注射剤とする。

（３）粉末光てんする場合１バイアル中に化合物（１３）または（１５）２５０ｍ
ｇを粉末のまま充てんする。同時、蒸留本釣３〜４ｍｌ
を添加して注射剤とする。

製剤例２（錠剤）化合物（１３）＊　ｆ：ｌ！（１５）　　　　　　２５
０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０ａ＋
ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　１論ｇステア
リン酸マグネシウム　−匹ムー１錠：５１１−ｇ上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした後
、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコーテ
ィングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠とす
る。

製剤例３（トローチ剤）化合物（１３）ｔりｌ！（１５）　　　　　　２００ｍ
ｇ白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　５ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２０１ｇ瞥料　　　　
　　　　　　　　−１１錠：１０００ｍｇ上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

製剤例４（カプセル創）化合物（１３）または（１５）　　　　　　　５００ｍ
ｇス′テアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０＋ｅ
１カプセル：５１０ｍｇ上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチ〉カプセル
に充てんしてカプセル剤とする。

製剤例５（ドライシロップ剤）化合物（１３）または（１５）　　　　　　２２０論ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　２論ｇ白糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　７９３ｍｇ香料　　
　　　　　　　　　　　　　　５１Ｌ計：１０００ｍｇ上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

製剤例６（散剤）（１）化合物（１３）　　　　　　　　　２００ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　８００輪計：　１０
００ｍｇ１００Ｏ化合物（１５）　　　　　　　　　２５０−ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　−一一互禮り計：１００Ｑ
曽ｇ（１）および（２）のそれぞれにつき、上記の成分を混
合して散剤とする。

製剤例７（生態）化合物（１３）　　　　　　　　　　　　　５００１１
＆１坐剤：２２００ｍｇ上記の成分を混合し、これを常法にょ９坐胴とする。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、それ
ぞれ低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（置換ピリジ
ニウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレート。２、次式（ I −１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載
の定義のとおりである、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（置換ピリジ
ニウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。３、次式（ I −２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載
の定義のとおりである、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（置換ピリジ
ニウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。４、Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれメチル基である特許
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。５、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、それ
ぞれ低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（置換ピリジ
ニウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートを有効成分として含有することを特徴
とする抗菌剤。６、有効成分が次式（ I −１）または（ I −２）▲数
式、化学式、表等があります▼（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第５項記載
の定義のとおりである、で示される化合物である特許請求の範囲第５項記載の抗
菌剤。７、Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれメチル基である特許
請求の範囲第６項記載の抗菌剤。８、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｒ＾３はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ＾ａはア
シル基を表わす、で示される化合物に、次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす、で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（IV）：▲
数式、化学式、表等があります▼（IV）式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定義のとおりである、で示される化合物となし、そして該化合物に対して、ジ
アルキル硫酸もしくはアルキルトリフレートによる第四
級化および保護基Ｒ＾３の除去をこの順序またはこれと
逆の順序で行なうことを特徴とする次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、それ
ぞれ低級アルキル基を表わす、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（置換ピリジ
ニウム−２−イル）メチル］チオ−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボキシレートの製造方法。