JPS601186A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔工〕 〔式中、Ｒ１は水素原子、１−ヒドロキシエチル基また
はその水酸基が保護基で保護されたｌ−ヒドロキシエチ
ル基を示し、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基を
、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す
。〕で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびその
薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関する。

前記一般式〔工〕中、Ｒ１における水酸基の保護基また
はＲ２もしくはＲ２°におけるアミノ基の保護基として
は通常用いられる各種の保護基か可能であるが、好適に
は例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような低
級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオ
キシカルボニル、２．２．２−トリクロロエチルオキシ
カルボニルのようなハロゲノアルコキシカルボニル基、
例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
ラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル
、ｔｅ　ｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアル
キルシリル基である。

またＲ３におけるカルボキシル基の保護基としては、通
常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例
えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル
のような直鎖状、もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、
例えは２−ミラ化エチル、２，２．２−トリクロロエチ
ルのようなハロウ”ノ低級アルキル基、例えはメトキシ
メチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような
低級アルコキシメチル基、例えばアセトキンメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメ
チル基、例えばｌ−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルのようなｌ−低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基
、またはフタリジル基である。

前記一般式［Ｉ）においてＲ３が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

本溌明の一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネム誘導体に属しその２位に各種Ｎ−ｔＪＡ−２−
カルバモイルピロリジン−４−イルチオ基を有し、６位
に水素原子または各種０−ｔ、換−１−ヒドロキシエチ
ル基を有する新規な化合物であり、これらの化合物は強
力な抗菌活性を有し医薬として有用な化合物であるか、
または抗菌活性を表わす化合物の重要中間体であること
を見出し本発明を完成した。

以下本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

一般式〔川〕 リ　しＵＵＪＩＬ３ 〔式中、几１およびＲ３は前述と同じ意味を有する。Ｒ
４は、置換または無置換の低級アルキル基を示す。〕 で表わされるスルホキシドと一般式［１１１１〔式中、
Ｒ２　はアミノ基の保護基を示す。〕で表わされるメル
カプタンまたはその反応性誘導体とを不活性溶媒中で反
応させることにより一般式〔バ〕 〔式中、ＩＬＩ　、　ＲｓおよびＲ２’は前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

前記一般式［１１］のＲ４における低級アルキル基は、
好適には炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル
基である。置換低級アルキル基の置換基としては、ヒド
ロキシル基、低級アルコキシ基（Ｃ１％０４）、低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基（０２〜Ｃ５）、低級アル
カノイルオキシ基（　０２〜Ｃ５）、アミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基（０２〜Ｃ５）、低級アルコキシカルボニルアミノ基
（　０２〜Ｃ５）、アラルキルオキシカルボニルオキシ
基おまびアラルキルオキシカルボニルアミノ基などを挙
げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としては、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
を挙げることができる。

反応温度は０℃以下であるが、−２０℃〜−４０℃の範
囲で災施するのが好ましい。

本反応で一般式［１１１）のメルカプタンそのものを原
料化合物として用いる場合には、一般に塩基の存在下で
反応を行うことが望ましい。塩基としては、水素化ナト
リウム、水素化カリウ・ム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属
塩基またはピリジン、各種ルチジン、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を雛げるこ
とができるが、ジイソプロピルアミン等の有機塩基が好
適である。

塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要であるが
、通常はメルカプタン（ｍ）　ｔモル暑と対して１〜１
．５モルを用いる。

本反応でメルカプタン〔■１〕の反応性誘導体を原料化
合物として用いる場合には、好適な反応性誘導体として
はメルカプタンＣＩＩＩ）のアルカリ金属塩、特にナト
リウム塩またはカリウム塩を挙げることができる。

メルカプタン〔■〕またはその反応性誘導体は反応が十
分進行するだけの量か必要であり大過剰量を用いること
もできるが、通常は一般式（ｎ）のスルホキシド１モル
に対して１．５〜４．０モルを用いる。

反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体をと
り出すことができる。

次に、得られた一般式［ＩＶ］で表わされる化合物から
は、公知の方法に従って水酸基の保護基の除去反応、ア
ミノ基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基の
除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理を行うか、ま
たはこれら保護基を同時に除去する反応を実施すること
により一般式〔工〕で表わされるβ−ラクタム化合物を
得ることができる。

保護基の除去方法はその種類により異なるが、一般に知
られている方法によって除去される。

例えば前記一般式（ＩＶ）において■Ｌｌにおける水酸
基の保護基および／またはアミノ基の保護基Ｒ２’がハ
ロゲノアル５キシカルボニル基、アラルキルオキシカル
ボニル基である化合物、Ｒ３におけるカルボキシル基の
保護基がハロゲノアルキル基、アラルキル基またはベン
ズヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付するこ
とによって保護基を除去することができる。そのような
還元反応としては保護基がハロゲノアルコキシカルボニ
ル基やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テトラ
ヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛による還
元が好適であり、保護基がアラルキルオキシカルボニル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基である場合には白
金、あるいはパラジウム−炭素のような触媒を用いる接
触還元反応が好適である。この接触還元反応で使用され
る溶媒としてはメタノール、エタノールのような低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒と水と
の混合溶剤が好適である。反応温度としてはθ℃〜室温
が好的である。また水素圧は常圧あるいは加圧下で行う
ことができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体
をとり出すことができる。

なお、前記二股式［Ｉ）で示される化合物は不斉炭素に
基く光学異性体および立体異性体が存在し、これらの異
性体が便宜上すべて単一の式で示されているか、これに
よって一本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。しかしながら、好適には、５位の炭素原子がＲ配位を
有する化合物を選択することができる。

前記一般式〔工〕のうち、Ｒ１が１−ヒドロキシエチル
基である一般式〔ｖ〕 〔式中、几２およびＲ３は前述と同じ意味を何する。〕 で表わされる化合物について述べると、好適な立体配位
として（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）配位、特に好適な立体配位
としては（５Ｒ，６Ｂ、８Ｒ）配位および（５Ｒ，６８
，８Ｒ）配位の化合物を選択することができる。

２゛−カルバモイルピロリジン−４−イルチオ基につい
ても（２’８　、４’Ｓ　）配位、（２’Ｓ　、　４’
Ｒ）配位、（２’Ｒ，４°Ｓ）配位、（２”几、４°Ｒ
）配位の４種の立体配位を有する化合物が存在する。

このような配位を有する異性体を製造する場合には、原
料化合物〔■〕および／または（１１）において各々対
応する異性体を使用することができる。〜 一般式ＣＭ）で表わされる化合物は一般式［ＶＩ）〔式
中、）Ｌｘ　、　Ｒａ　、　Ｒ４は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされる化合物を温和な酸化剤でＳ−酸化すること
によって製造することができる。

温和な酸化剤としては過安息香酸、メタークロロ過安息
香酸、過酸化水素、二酸化セレン、メター過ヨウ素酸ナ
トリウム等を挙げることができるが好適にはメタ−クロ
ロ過安息香酸のような置換過安息香酸をあげることがで
きる。

なお一般式（ＶＩ）で表わされる原料化合物は既に報告
されている種々の方法によって製造することができるが
例えば特開昭５５−９０８４号公報、４！而昭５５−１
０５６８６号公報、特開昭５６−８１５９１号公報に記
載の方法に準じ製造することができる。

一方の原料メルカプタン〔■〕のうち２′Ｓ配位を有す
るメルカプタンは、たとえば次に示す方法によって製造
することができる。

（１）　（２）　（３） （５）　（６） １Ｂ （７） 〔式中、Ｒ２′は前述と同じ意味を有する。〕以下に各
工程を説明する。

人工程　一般によく用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保論反応によって容易に達成することができ、
たとえば塩基の存在下でアリールメチルオキシカルボニ
ルクロリド等と反応させる方法、あるいは８−アシル−
４，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン等を用い
る方法等を挙げることができる。

Ｂ工程　カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えば、カルボン酸基をアルキル
オキシカルボニルクロリド等を用い活性酸無水物に誘導
後、アンモニアで処理する方法等によって化合物（３）
へ誘導することができる。

る各種公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活性
エステル体に誘導した後、チオール酢酸、チオール安息
香酸、硫化水素等各種のチオ化試薬と塩基存在下で反応
させ、必要に応じてアシル基等のチオ化試薬に付随して
結合しているチオール基の保護基を、たとえばアシル基
の場合には、アルカリ加水分解等の方法によって除去す
ることによって達成することができる。

また、本Ｃ工程は、アルコール誘導体をトリフェニルホ
スフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に
、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中でチオール酢酸
等のチオ化試薬と反応させ、次いでアシル基等のチオー
ル基の保護基を除去することによっても得ることができ
る。

Ｄ工程　水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中クロム酸−硫
酸等の酸化反応によって達成することができる。

Ｅ工程　カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるかたとえば水素化ホウ素ナトリウム
等で処理することにより化合物（３）と（３）の水酸基
の立体が異なる化合物（６）の混合物を得ることができ
る。なお（３）と（６）の生成比は条件によって異なる
が、それぞれの化合物は再結晶、クロマトグラフィー等
による精製により単一化合物として得ることができる。

また２′几一体のメルカプタン［ｍ）の製造にあたって
は、原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロ
リンを用い、上述の２°Ｓ一体の合成法に準じて製造す
ることができる。

本発明の前記一般式〔工〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、スタ
フィロコッカス・エピデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フェカーリ
スなどのダラム陽性菌、エシェリキア中コリ、プロテウ
ス・ミラビリス、セラシア・マルセツセンス、シュード
モナス、・エルギノーザなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌
剤として有用な化合物であるか、あるいは、それらの抗
菌作用を表わす化合物の重要合成中間体である。

また、本発明化合物はβ−ラクタメース産生−にもすぐ
れた抗菌活性を有することもその特徴としてあげること
ができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉円注射、直る 腸投与などによ今非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によって異なる
が、通常は成人に対し１口約゛２００〜３０００■を１
回または数回に分けて７′、／−投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって伺ら限定さ
れるものではない。

以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のと
おりである。

１’ＮＺ　：　ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル基
ＰＮＢ　：　ｐ−二トロベンジル基 Ｐｈ　：フェニル基　ＡＣ：アナチル基ＭＳ　二メタン
スルホニル基 実施例　１ ２−（２−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
エチルスルフィニル）−６−（ｔ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−ベネム−３−カルボ
ン９ｐ　−ニトロベンジルエステル（８０１１９）の乾
燥アセトニトリル（０，７５ｍＺ）の溶液に窒素気流下
、−４０℃でジイソプロピルエチルアミンニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４′−メルカ
プトピロリジン（７２ｍｙ）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（０，５ｍ）の溶液を加え、−２０〜−８０℃で２０
分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食
塩水洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、２−（（２’Ｓ　、
　４’８　）−４−（１’　−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２１−カルバモイル）ピロリジニルコチ
オ−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル−ペネム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得た。

ｌＲＣ１１Ｃ１３ ｍ、ｘａｌｌ−１：１７９４．１７４３．１６９３．１
６０５．１５１６．１８４０．１２５８．１ｌ１０ ７Ｎ現ＯＤＣ／ａ）δＰＰｍ　：　１．４９　（８Ｌ　
ｄ　、　Ｊ＝５．５　）　。

３．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５１１ｚおよびＪ＝７
）１２）、５．２５（４１１，５）、５．６８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１．５） 実施例２ ５チパラジウムーカーボン（１６（ｌｖ）をエタノール
（８ｓｄ）−ａ２ｏ（Ｆｄｄ）にけんだくさせ室温常圧
で１時間水素添加し、ｒ過、水洗し、リン酸バッファ　
−（８ｍ　）にけんだくさせ、２−〔（２′Ｓ、４′８
）４′−（１′−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニル
−２′−カルバモイル）−ピロリジニルチオ）−６−（
ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−エ
チル−ペネム−８−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエス
テル（４０１１ｖ）のテトラヒドロフラン（４，５−）
の溶液に加え、この混合物を室温、常圧で５時間水素添
加した触媒を沖去した後、減圧下テトラヒドロフランを
留去し残液をＣＨＦ−２０Ｐ　カラムクロマトにより精
製し、２−（（２’８　、４’Ｓ　）　４’−（２′−
カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−８−カルボン酸を得た。

ｕｖλＨ２Ｏｎｍ　：　８２１．２５２ａｘ ３ｒ ＩＲν　−１：　１７７０　、１６８８　、１６９０　
。

ｍａｘａ＋ ８７４ ＮＭＲ（Ｄ２０　）δＰＰｍ：　１．２６（８Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

１．９５〜２．２２（ＩＨ，ｍ）　１２．７９〜２．９
８（１Ｂ、ｍ）、８．２６〜８．４１（ＩＨ。

ｍ）、８．６０〜８．７７（ＩＨ，ｍ）、８．９０（ｌ
Ｅｌ、ｄｄ、Ｊ＝１．４ＨｚおよびＪ＝７Ｈす。

８．９７〜４．０４（ＩＨ，ｍ）　、４．１５Ｓ−４，
８６（２Ｈ，ｒｎ）、５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４
Ｈｚ） 実施例８ ２−エチルスルフィニル−ペネム−８−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（２４■）の乾燥アナトニトリ
ル（０，７５ｍｇ）の溶液に窒素気流″）−４０℃でジ
イソプロピルエチルアミン（０，２５倍ｍ０１）の乾燥
アセトニトリル（０，２５ｔｄ）の溶液を加えつづいて
　゛（２’Ｓ　、　４’８　）　１’　−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２′−カルバモイル−４′−
メルカプトピロリジン（２，２倍ｍｏｌ　）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（０，５ｍ）の溶液を加え、−２０〜
−４０℃で４０分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈
した後、飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝乾燥溶媒留去、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し２−〔
（２’８　、４’８　）　４’　−（１’　−Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２′−カルバモイル）ピ
ロリジニルコチオ−ペネム−８−カルボン酸−か−二ト
ロベンジルエステルヲ得た。

ＩＲνＮｕ”’　ｃｓ”　：　１７８０．１７００．１
６７５，１６００゜１１１８！ ５０５ 践鳳ＣＤＣｌ　ａ　）δＰＰｍ　：　４．４０（１ｆｉ
、　ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

５．２５（２１１，ｓ）、５．８７（ＩＩｉ、ｄ。

Ｊ＝Ｈ，（ＪＩｚ）、　５．７５（ＩＨ，ｃｔｃｔ　。

Ｊ＝ｌ、５１ｉｚおよびＪ＝８．５　ＩＩｚ）　、　７
．４７（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｌ［ｚ　）　、　７．５
７Ｃ２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝９Ｈ２）、８．１６（４Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１〜８で述べた方法と同様にして以下の化合物を
合成することができる。

（５Ｂ、６８．８１Ｌ）−２−［（２’８．４’８）−
４’　−（２’−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルホン
醪 （５Ｒ，６８，８ＲＪ−２−［（２’８．４’Ｒ）−４
’−（２’−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸 （５４Ｌ、　６　Ｓ　、　Ｂ　Ｒ）−２−ＩＩ　（２’
ｌＬ、　４’８）−４’　−（２’−カルバモイル）ピ
ロリジニルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペ
ネム−８−カルボン酸 （５Ｒ，６，８、８Ｍ）−２−Ｃ（２’ｌＬ、　４’Ｒ
）−４’−（２’−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルボ
ン酸 （５Ｒ，６Ｒ＋　８”）−２−Ｌ　（２′Ｓｅ　４’８
）−４’　−（２’−カルバモイル）ピロリジニルチオ
〕−６−（１−ヒドロキシエチル〕−ペネムー８−カル
ボン酸 参考例１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン６．５５Ｆ、
トリエチルアミン７．５−を水１５−に溶解させ、これ
に室温で５−Ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−４
，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン１５．９５
Ｐのジオキサン８５−溶液を滴下し、そのまま室温で１
．５時向攪拌し、−夜装置した。反応液に水冷下２Ｎ−
水酸化ナトリウム８０−を加えエーテルで抽出、エーテ
ル層を１．Ｎ　−水酸化ナトリウム２０ゴで洗浄後アル
カリ水層を合わせ、２Ｎ−塩酸水１００−を用いて塩酸
酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を２Ｎ−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、浴媒怪去し、
得られる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ材製してトラン
ス−ｔ−（Ｐ−ニトロペンジルオキシカルホ’＝＃）−
４−ヒトロキシーＬ−プロリンを得た。

ｒｎ、ｐ、　１８４．８〜１３５．５℃Ｎｕ’ｏｌ−１
゜ ＩＲＪ　（ｃ−）、８８００（ｂｒ）、１７８８．Ｌ６
６０゜１１ａＸ １６０５、１５２０．１８４０．１２０６゜１１７２、
１０７０．９６５ 参考例２ トランス−１−（Ｉｌ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン８．１０！ｉ’、
）すｘチＪｌ／７　’ｉ、　：／　１．１０　Ｐ全乾燥
テトラヒドロフラン４０−に溶解させ、−２５℃〜−８
５℃でクロロギ酸エチルｌ、２０１の乾燥テトラヒドロ
フラン１０ｍ７！溶液を滴下し、そのまま５０分攪拌後
−２５℃〜−４０°Ｃで濃アンモニア水１０ｍ１を滴下
した。徐々に室温まで昇温し、さらに１時間攪拌後減圧
下に反応液を濃縮した３、残渣に水２０−とエーテル５
０〃Ｊを加え水冷接待られる白色結晶を戸数し、冷水と
冷エーテルで順次洗浄後減圧乾燥シてトランス−１−（
ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｍ、ｐ、　１６８．８〜１６４．０℃ １６４０、１６２１．１５８９．１３４１゜１１８０．
１０７８ 参考例８ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド２．８２！ｉ
’、トリエチルアミン１．６７Ｊの乾燥テトラヒドロフ
ラン４〇−懸濁液に室温でメタンスルホニルクロリド１
．８９　Ｆの乾燥テトラヒドロフランｌロー溶液を滴下
し、１時間攪拌後反応液を減圧下に濃縮した。残渣に水
８０ｔｎｔとエーテル８０ｔｎｔを加え水冷接待られる
白色結晶を戸数し、冷水及び冷エーテルで順次洗浄後減
圧乾燥してトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロ
リンアミドを得た。

ｍ、Ｐ、　１４９．５〜１５１’Ｃ １１ｔＮｕ−’°１（（ｎ−１）　：　１３４００．８
２２５，１７１５，１６７５゜ｔａｘ １５２０、１Ｂ４０，１１７０．１１８５参考例４ ５０％水素化ナトリウム８７４１ｎｆの乾燥ジメチルホ
ルムアミドｔａｒｒＬｔｌ濁液に窒素気流下チオ酢配６
４２■の乾燥ジメチルホルムアミド１４−溶液を加え、
室温で２５分間攪拌し、この溶液にヨウ化ナトリウム９
７５■を加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｌ−プロリンアミド２．５２Ｐの乾燥ジメチルホルムア
ミド１２〃ｉ溶液を加え７０℃で６時間加熱攪拌した。

反応液を冷食塩水にあけベンゼン抽出、抽出液を１０チ
亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄、芒硝乾
燥、溶媒留去し、得られる粗結晶をテトラヒドロフラン
とベンゼンの混合溶媒でリパルプ精製してシス−１−（
ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−アセチル
チオ−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｍ、Ｉ’、　１６８．５〜１６９．５℃１６８８、１５
１０．１８８０．１１００参考例５ シス−１−（Ｉ）−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンアミド（９５０り）
をメタノール（９５ｍ）にとかし、アルゴン気ｆｆ１ｃ
中ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２，５９ｍ１）を室
温で加えそのまま１５分間攪拌した。反応液にＩＮ−塩
酸水溶液（２，５９ｍ／）を加え、中和し、減圧下、メ
タノールを貿去し、析出した結晶を戸数、水洗すること
によりシス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−メルカプト−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｍ、ｐ、　１５８〜１６２℃ 参考例６ トランスー１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド２．１１をア
セトン１ｏｏｒｒＬｔにとかし、過剰量のジョーンズ（
Ｊｏｎｅｓ　）試薬を水冷−トに加え、室温で１．５時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後芒硝
乾燥、溶媒留去し１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを得た。　
ｍ、ｐ、１５６〜１５８℃参考例７ ｌ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−オ
キソ−Ｌ−プロリンアミド０．９７・ヲメタノール６０
　ｒｔｔにとかし、水素化示つ累ナトリウム１６０■を
加え３０力撹拌し・た。

反応液をｌ〇−程度に減圧１）１１　ｍｂし、テトラヒ
ドロフラン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出。

水洗後、芒硝乾燥。俗媒留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトで精製し１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニ
ル）−４−１０：１）。

シス異性体　ｍ、ｐ、１５０〜１５１．５゜トランス異
性体は参考例２で得たものとｎｌ、ｐ、およびＩｌｔか
一致した。

診考例８ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミドｏ、　ａ　ｔ　Ｐ
より参考例８、参考例４、参考例５と同様にしてトラン
ス−１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４
−メルカプト−Ｌ−プロリンアミドを得た。

Ｉ　Ｒｆ　ｓ　１ｍ　−ｘ ｍａｘ（”　）　：　１７０５．１６８５，１５１５．
１４Ｂ５゜１４００．１Ｂ４２．１ＩＬ８ 参考例９ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考例１およ
び２と同様の方法で等いたシス−１−（ｐ−二トロペン
ジルオキシカルボニルノ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ンアミド８１Ｏ■をトリフェニルホスフィン８９０１１
ｖとともに乾燥テトラヒドロフランｌ−にとかし、水冷
下にジエチルアゾカルボキシレート２６０１１１１ｒの
乾燥テトラヒドロフラン（１ａｄ）浴液を加え、８０分
攪拌。その後、チオ酢酸１１５■の乾燥テトラヒドロフ
ラン（０，５ｍ）溶液を加え水冷下に１時間、その後室
温で８時間撹拌した。反応液を減圧上濃縮しシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製しトランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−
Ｄ−プロリンアミド２７０９を得た。次いでこれを参考
例５と同様の方法で処理し、トランス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプト−Ｄ−
プロリンアミドを得た。

ＩＩＬ””３　（ｃｍ−”）：　１６９５（ｓｌす、１
６８２．１５１５゜ｎｌ＆！ １８９５、１８４０．１１１５ 径考例１０ ２−（２−ｐ−二トロペンジルオキシヵルボニルアミノ
エチル）チオ−６−（１−ｐ−ニトロヘンジルオキシヵ
ルホニルオキシェチル〕−ペネム−８−カルポジｈｐ−
二トロベンジルエステル（４４０１ｎ９）の乾燥塩化メ
チレン（５ｒｎｌりの溶液に窒素気訛下−４０’Ｃで１
１１−クロロ過安息香酸（１１Ｇ’１１９）を加え、−
１５〜−２５℃で４０分間攪拌し、反応液を酢酸エチル
で希釈した後、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、２−（２−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエチルスルフィニル）−６
−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−ペネム−８−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た。

２−エチルチオ−ペネム−８−カルボン酸ｐ−二）ｏベ
ンジルエステル（Ｑ、　２ｍｍｏｌ　）の乾燥塩化メチ
レン（２−）の溶液に窒素気流下−２０℃で１１１−ク
ロロ過安息香酸（０，２２ｍ＋ｎｏｌ　）を加え、同温
度で１時間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈した後、
５−重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、ボウ硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で＃７製し、２−エチルスルフィニル−ペネム−８−カ
ルシボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

工Ｒｙ”ｔ １ ｍａＸ　ｃＩｌ：　１７８４．１６９６．１６０８．１
５１８手続補正書（自発） ４ 特許庁　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願第　１０８４７２号２　発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法３　補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区北浜゛５丁目１５番地名称　（２０
９）住友化学工業株式会社代表者　土　方　武 ４、代理人 住　所　大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）　明細書第１２頁第１６行の「好的」を「好適」
とする。

（２）　同書第２０頁第１１行と第１２行の間に次のと
おり加入するう ［また、本発明化合物は必要に応じて、例えばＺ−７−
（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチー！＞−２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−へブテノイン酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤
（特開昭５６−８１５１８号公報）と組合せて投与する
ことができる。」 （８）　同書同頁最下行に続けて次のとおり加入する。

ｒＭｅ　：　メｆ　ル基、ｔ’Ｂｕ　二ｔｅｒｔ−ブチ
ル基」（４）　同書２７頁第２行と第８行の間に次のと
おり加入する。

「実施例４ （５１，６８，８Ｒ）−２−エチルスルフィニル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（８２１１Ｆ）の乾燥アセト
ニトリル（０，６ｍｌ　）の溶液に窒素気流下−４０℃
でジイソプロピルエチルアミン（２２８Ｆ）の乾燥アセ
トニトリル（０，２ｍｔ）の溶液を加え、さらに（２８
，４８）−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−
２−カルバモイル−４−メルカプトピロリジン（５４ｉ
ｖ）の乾燥ジメチルホルムアミド（０，５ｍＬ）の溶液
を加え、−４０〜−４５°Ｃで１０分間攪拌し反応液に
水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、ボウ硝乾
燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製しく５Ｒ，６８゜８Ｒ）−２−ＣＣ２’８．４
’８）−４’−（１’　−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２′−カルバモイル）ピロリジニル〕チオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

（ａ　）　ｎ　＝＋８２°（ｅ＝０．２２．ＴＨＦ）■
Ｒ，Ｎｕｊｏｌ−１゜ ｍａＸ　ａｎ　、１７８０．　１６８０．１６０８゜１
５１７、　１３８１．　１８５Ｏ ＮＭＢ（ＣＤＣ１Ｂ）ａ　：　１．１ｇ（８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．７９（ＬＨ，
ｓ　）実施例５ ５％パラジウム−カーボン（１１７ｓｖ）をエタノール
（２，２ｍｌ）−水（２，２ｍ／−）に懸濁させ室温常
圧で１時間水素添加し、沖過、水洗し、リン酸バッフ　
７−　ＰＨ６，８６（８，０ｍｌ　）に懸濁させ、（５
Ｒ，６８，８Ｒ）−２−Ｃ（２’８　、４’８　）−４
’−（１’−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−２
１−カルバモイル）ピロリジニル〕チオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸ｐ−二トロ
ベンジルエステル（８９Ｗｉ）のジオキサン（４，４ｍ
Ａ＞の溶液に加え、この混合物を室温、常圧で４．５時
間水素添加した、触媒を沖去した後、減圧下テトラヒド
ロフランを留去し残液を酢酸エチル洗浄し、水層を再度
減圧上有機溶媒を留去し、°残液を０ＨＰ−２０ｐカラ
ムクロマトグラフイにより精製し、（５Ｒ。

６８．８Ｒ）−２−ＣＣ２’８．４’Ｓ　）−４’　−
（２’−カルバモイル）ピロリジニル〕チオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン酸を得た
。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．２９（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、１．７５−１．８９　（ＩＨ、ｍ　）、２．
６２〜２．８７（ＩＨ，ｍ）、８．００〜８．０９（ｌ
Ｈ，ｒｎ）、：３．８８−３．４８　（ＩＨ，ｍ）、８
．６５〜８．９２（２Ｈ，ｍ）、８．９０（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝ｌ、４ＨｚおよびＪ＝６Ｈｚ）、４．１７−４．
８０　（ＬＨ、ｍ　）、５．６８（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１．
４Ｈｚ）　Ｊ（５）　同書第３８頁最下行に続けて次の
とおり加入する。

「参考例１２ ＰＮＺ　ｒＮＬ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考例１．２
．６および７と同様の方法で導いたトランス−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ
−プロリンアミド（１６０りを参考例９と同様の方法に
マリ処理し、シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−アセチルチオ−Ｄ−プロリンアミド（１２
２η）、〔α〕９＋　８９．６°　（ｃ　＝０．２９８
　、　ＤＭＦ　）ヲｓり。

次いでこれを参考例５と同様の方法で処理し、シス−１
−ｐ−二トロペンジルオキシヵルボニル−４−メルカプ
ト−Ｄ−プロリンアミドを得た。

１５１２．１８４０．１１１５ 参考例１８−１ ０　Ｕ （８Ｒ，４Ｒ）　８　（（Ｒ）　１−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−２
−アゼチジノン（２，１０ｆ）のジオキサン（１２，２
ｍｚ）の溶液に、アルゴン気流Ｖ；１５〜１８°Ｃでエ
チルトリチオカーボネートカリウム塩（１，２９Ｎ）の
水（１２，２ｍｔ　）溶液を加え、同温度で２０分間攪
拌し、反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより結
晶化させ（３Ｒ０４Ｒ）　ａ　（（Ｒ）−１−１ｅｒｔ
−ブチル’）メチルシリルオキシエチル）−４−エチル
チオチオカルボニルチオ−２−アゼチジノンを得た。

１２５８．１２Ｂ０．１１４０．１１２８ＮＭ几（ＣＤ
Ｏｚ、ａ）δ：　０．１６（６Ｈ，ｓ）、０．９０（９
Ｈ，ｇ）、１．２１　（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　）、
１．３６（８Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６７　
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝８Ｈ’ｚ　）参考例１３−２ ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート１水和物（１，８
５ｆ）を乾燥ベンゼン（４０ｍｔ）により共沸脱水し、
残液に（８１，４Ｒ）−８−（（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ
　−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−エチル
チオチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン（２，２９
ｇ）の乾燥ベンゼン（８０ｍｌ　）の溶液ヲ加え、８．
５時間還流し、反応液を濾過、涙液を溶媒留去し、残渣
を乾燥テトラヒドロフラン（２１ｍｔ　）に溶かし、こ
れに２．６−ルチジン（ｉ、ｏ　１　ｆ　）を加え、窒
素気流下−１０〜−１５°Ｃで塩化チオニル（１，１２
ＩＩ）を加え、同温度で１５分間攪拌し、反応液を塩化
メチレンで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、ボウ硝乾
燥。室温で溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（５ｍｔ　）に溶かし、さらにトリフェニルホスフィン
ＣＢ、２７ｆ）ｌｘ加え、溶解させ、この混合物を室温
で２日間放置し、塩化メチレンで希釈し、飽和重そう水
洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、（８Ｒ，４Ｒ）
−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ
−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホス
ホラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。

工ＲｖＣＨ”８’：１７５２．１６１７（ｓｈ）、１６
０４゜ａｘ １８４８．１１９０．１１０５゜ ０７８ 参考例１３−３ （８Ｒ，４Ｒ）−８（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−エチルチオチオカル
ボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン（
１，６０ｇ）の乾燥塩化メチレン（５８，５ｙｎｔ）の
溶液に、窒素気流下θ℃で三フッ化ホウ素−エーテルコ
ンプレックス（１６，６８ｉを力匡え、同温度で１時間
攪拌反応液を飽和重そう水洗、水洗、ボウ硝乾燥後溶媒
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、（８１，４Ｒ）−８−（（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。

ＩＲνＣ！ＨＯｔａ副−１：　１７５９．１６２２．１
６０８（ｌｌｈ）。

ａｘ １４７６．１４１４，１８４８゜ １１９２．１１０４．１０８０ 参考例１３−４ （８Ｒ，４Ｒ）　−１ｌｌ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラニリ
デンメチル）−２−アゼチジノン（２，７０ｆ）の乾燥
０−キシレン（１８５ｍｔ　）の溶液に、窒素気流下室
温でビストリメチルシリルアセトアミド（８，９１１）
を加え、同温度で１０分間攪拌し、さらに２．６−シー
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノール（８６Ｗ）
を加え、この混合物を５時間還流し、溶媒留去、残渣を
酢酸エチルで希釈し、希塩酸水を加え、室温で８０分間
攪拌し、酢酸エチル層を飽和食塩水洗、ボウ硝乾燥、溶
媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、（５Ｂ、６８．８Ｂ）−２−エチルチオ−
６−（１−とドロキシエチル）−ペネム−８−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルヲ得た。

１６０９．１５１０．１４８７．１８８８．１８４６゜
１８８６．１２Ｂ０．１２００．１１２８．１１０Ｂ。

１０５０、９７６、８５８．７４８．７１６゜９２ ＮＭＲ（ＯＤＯｚａ）Ｊ　：　８−７１（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝ｌ、５ＨｚおよびＪ＝６．５Ｈｚ）、５．６４（Ｉ
ｎ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）参考例１８−５ （５Ｒ，６８，８Ｒ）　−２−エチルチオ−６−（１−
ヒドロキシエチル）−ペネム−８−カルホンｒｌｌ−ｐ
−二トロベンジルエステル（２６１ｉｖ）の乾燥塩化メ
チレン（２８ｍＡ）の溶液に窒素気流下、−４５°Ｃで
ｍ−クロロ過安息香酸（１４４ＪＩＦ）を加え、−２０
〜−４０°Ｃで２時間攪拌し、反応液を飽和重そう水洗
、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製しく５Ｂ、６８．８Ｒ）−２
−エチルスルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−８−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
を得た。

１５１７．１４４７．１８７７．１８４４．１Ｂ１５゜
１１７２．１１１２．１０４８．　９６５．　８２４Ｎ
ＭＲ（ＯＤＣ！ｔａ　）δ：　５．７４　（’／６Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝１．５■２）、５−８７　（”／ｓ　Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝＝１．５Ｈｚ　）　Ｊ１←→− （々）同書第３２頁第４行と第６行の間に次のとおり加
入する。

「　［αコマご　−２３”　（ｃ＝０．　３３４．　Ｄ
ＭＦ）　Ｊ（７）同書第３６頁第１１行のｒ２７０ｍｇ
Ｊのあとに次のとおり加入する。

「、［αコマ−６９，２″’　（ｃ＝０．６６５．アセ
トン）」 以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式し工〕 〔式中、Ｒ１は水素原子、１−ヒドロキシエチル基また
   はその水酸基が保護基で保護された１−ヒドロキシエチ
   ル基を示し、ＩＬ２は水素原子またはアミノ基の保穎基
   を示し、几３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
   を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
   容される塩。
2. （２）　Ｒｔか１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２お
   よびＲ３が水素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   のβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許容される塩
   。
3. （３）一般式ＣＩ） 〔式中、几１は水素、原子、■−ヒドロキシエチル基ま
   たはその水酸基が保護基で保護された１−ヒドロキシエ
   チル基を示し、Ｒ２１，を水素原子またはアミノ基の保
   護基を、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
   を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
   一般式［１１］ 〔式中、Ｒ１および几３は前述と同じ意味を有し、Ｒ４
   は置換または無置換の低級アルキル基を示す。〕 で表わされるスルホキシドと一般式（ｍ）〔式中、Ｒ２
   ′はアミノ基の保護基を示す。〕で懺わされるメルカプ
   タンまたはその反応性誘導体とを反応させて一般式〔■
   〕 〔式中、Ｒ１、ＲａおよびｌＬ２’は前述と同じ意味を
   有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、几１　、　
   Ｒ２および／またはＲ３が水素原子であるβ−ラクタム
   化合物を所望する場合には、次いでカルボキシル基の保
   護基の除去反応、水酸基の保護基の除去反応およびアミ
   ノ基の保護基Ｒ２’の除去反応を必要に応じて適宜組合
   せるか、またはこれらの保護基を同時に除去する反応に
   付することを特徴とする上記一般式ＣＩ）で表わされる
   β−ラクタム化合物およびその薬理学上許容される塩の
   製造法。