JPS5913757A - ３−メルカプトピロリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規な３−メルカグトビロリジン訪導体並びに
その製法に関するものである。

上記式中、　Ｒ１は水素原子またはアルカリ土類金 属僚子を表わし、Ｒ２は水素原子、式−〇＝Ｎ−Ｒ５基
（式中、　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示し
、　Ｒ５は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の
保積基を示す。）、アシル基またはアミノ基の保護基を
表わし、　Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、Ｉ・ロゲ
ン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていて
もよいヒドロキシメチル基、アシルオキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル、！、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニト
リル基、アジド基または保護されたアミン基を表わす。

前記一般式（１）Ｉｃ：ｉ’６いて、　Ｒ１は好適には
水素原子または例えばリチウム、ナトリウム、カリウム
のようなアルカリ金属原子であり、　Ｒは４ 好適には水素原子、式−〇＝Ｎ−Ｒ５基（式中　　Ｒ４
は水素原子、例えばメチル、エチル、ロープロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基ヲ示し、　Ｒ５は水
素原子、例えばメチル、エチル。

ロープロピル、イソプロピルのような低級アルキル基マ
たは例えはベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基、アリルオキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
トリブロモエトキシカルボニルのよ５な））ロゲン原子
で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基若
しくは例えばジフェニルメチル、トリノ二二ルメチルの
ようなアラルキル基等のアミノ基の保膿基欠示す。）、
例えばホルミル、アセチル、グロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリルのような低級脂肪族アシル基若しくｉ
′ｉ例えハｆ　’Ｊシル、アラニル、Ｎ−ｐ−二トロペ
ンジルオキシ力ルポニルグリシル、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルグリシル、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアラニル、Ｎ　−１）−二トロベンジル
オキシカルボニルーβ−アラニルのような保護されて（
・でもよいアミン基を有する低級脂肪族アシル＆等のア
シル基ぽた＋Ｓ例えはベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、例エバ
ｔθｒｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリブロモエトキシカルボニルのようなハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基若しくは例えばジフェニルメチル、トリフェニル
メチルのようなアラルキル基等のアミン基の保護基であ
り、Ｒ３は好適には水素原子１例えはメチル、エチル、
０−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
例えば弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、水酸基
、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシのようなアラルキルオ
キシカルボニルオキシ基若し、はトリメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基等の保護された水酸基、ヒドロキシメ
チル基、例えばベンジルオキシカルボニルオキシメチル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチルの
ようなアラルキルオキシカルボニルオキシメチル基若し
くはトリメチルシリルオキシメチル、ｔｅｒｔ−プチル
ジメチルシリルオギシメチルのようなトリ低級アルキル
シリルオキシメチル基等の保睦されたヒドロキシメチル
基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ％　ｎ−ブ
チリルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂ハノ
ｉ族アシルオキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、Ｄ−
プロポキシ、インプロポキシのような低級アルコキシ基
、トリえはメチルチオ、エチルチオ、Ω−ノロビルチオ
、イソプロピルテオのような低級アルキルチオ基、ｆｆ
ｌ　エＧ−，Ｋ　メチルスルフイニル、エチルスルフィ
ニル％　ｎ−プロピルスルフィニル、イソフロヒルスル
ホニルのような低級アルキルスルフィニル基、例エハメ
グールスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルス
ルホニル、イソフロヒルスルホニルのような低級アルキ
ルスルホニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、Ω−グロボキシ力ルボニル、インプロポキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、カルボキシルノン、ニトリル基、アジド
基−２１こけ例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ、トリブロモエトキシカルボニルアミノ、トリブ
ロモエトキシカルボニルアミノのようなハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルアミノ
基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノのようフエアラルキ
ルオキシ力ルポニルアミノ基、アリルオキシカルボニル
アミノ基若しくは例えばジフェニルメチルアミノ、トリ
フェニルメチルアミノのようなアラルキルアミノ基等の
保護されたアミノ基であり、　Ｒ３のピロリジン壌土の
置換位置は好適には４位また１′！５位である。

さらに、前記一般式（１）における特に好適な化合物と
しては、　Ｒ１が水素原子、リチウム原子、ナトリウム
原子、カリウム原子、であり、　Ｒ２が水素原子、ホル
ミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、−０＝Ｎ−Ｒ５
基（式中　　Ｒ４は靜 水素原子またはメチル基　　Ｒ５は水素原子またＦよｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基を示す）であり、
　Ｒ５が水素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ
基、メチルスルフィニル基、７ｋｌ基、フッ素原子また
はカルバモイル基であり、　Ｒ５のピロリジン壌土の置
換位置が４位又は５位である化合物をあげろことができ
る。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、優れた抗
菌力を有するペネムあるいはカルバペネム誘導体の重要
合成中間体として有用な化合物である。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげられる。

本発明による前記一般式（１）を有する新規化合物は、
以下に示す方法に従って製造することができろ。

上記式中、　Ｒ’　、　Ｒ２およびＲ５は＾１ｆ述した
ものと同意義を示し、　Ｒ６はアセチル、グロピオニル
、ベンゾイル、フェニルアセチルのようなアシル基また
はアミジノ基を示し、Ｙは塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲ
ンアルキルスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのような了り
−ルスルホニルオキシ等の求核性脱離基を示す。

本発明を実施するに当って、前記一般式（２）を有する
化合物を塩基の存在下、一般式（４）を有するメルカプ
ト化合物と反応せしめ一般式（３）ヲ有する化合物を製
造する反応は不活性溶剤中塩基共存下で好適に行なわれ
る。使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく。

例えばエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、酢僚エチルのようなエステル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのよりなアミド類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水嵩類、ジメチルスル
ホキサイド、ニトロメタンまたはこれらの有機溶剤との
混合溶剤があげられる。また使用される塩基としてはナ
トリウムハイドライド、リチウムハイドライド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム若しくはトリエチルアミン
、ジアザビシクロノネンなどの有機塩基等があげられる
。

反応温度は特に限定はないが、通常は室温乃至１００℃
位で行なわれる。反応時間はｆｒ反尾・温度、原料化合
物の種類によって異なるか数分乃至１０時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（３）は席法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と混
相しない有機浴剤を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフィーな
どによって史Ｋ　Ｍ製することができる。

なお、本工程の反応の目的化付物（３）にｊｓいて、置
換基Ｒ３が低級アルキルチオ基を表わす場合には常法に
従って過酸による酸化反応を行ｌよい、Ｒ３が低級アル
キルスルフィニル基また１工似級アルキルスルホニル基
を表わす化合物に変換することができる。

次の工程は得られた化合物（３）を加水分解または加鹸
媒分解に伺し目的とするチオール化合物またはその塩（
１）を得るものである。本反応は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、リチウムメトキサイド、リチウムエトキサ
イド、炭酸水垢ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの塩基の存在下で行なわれる。反応に使用する
溶剤としては、水、メタノール、エタノールなどの極性
溶剤、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、アセトンなど
水ｍ性溶剤及びこれらの有機溶剤の混合溶剤及びこれら
の有機浴剤と水との混合浴剤があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、副反応を抑えるためＫは比較的低
温で行なうのが望ましく１通常−１０℃乃至室温付近で
行なわれる。反応時間は主に反応温度、原料化合物の種
類によって異なるが数分乃至５時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、目的化合物（１）
がチオールのナトリウム、カリウムなどの塩類である場
合はそのま〜浴剤を留去することにより残留物として得
られる。また、目的化合物（１）がチオールである場合
は、反応混合物を酢酸、塩酸などの酸類な加えて中和し
、水と混相しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤なＷ１
去することによって得られる。得られた目的化合物１ま
必要ならは常法、ｆ・１１えば内糺ｉ１゛１、ＰＪ沈澱
またはクロマトグラフィーなどによってｊｒｆ　ＩＪす
ることができる。

以上の製法で得られた本発明の目同化合物（１）は前述
したように優れた抗菌力を有するペネム、カルバペネム
′Ｆｉｊ５導体のＮ要合成中間体である。

たとえは本発明の目的化合物（１）を下記式に示すごと
く２−ケトカルバベナム誘導体（５）と反応せしめた後
、保護基を除去すると、極めて抗菌活性の優れたカルバ
ペネム誘導体（６）が伶らｉＬろ。

（５１（１１（６） 又、下記式に示すごとく本発明の目的化合物（１）ヲ二
硫化炭素と反応せしめトリチオカーボネ−ト誘導体（７
）とした後、４−アセトキシアゼチジノン誘導体（８１
と反応せしめ、以下、特願昭５６−５３６９４号の方法
に従って反応を行ない、極めて優れた抗菌活性を有する
ペネム誘導体（１２）　Ｋ導くことができる。

Ｒ′ （１）　　　　　　　　　（７）　　　　　　　（８）
（９＋　　　　　　　　　　　　　　（１０）（１１）
　　　　　　　　　　　（１２）２ 上記式中、Ｒ、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示
し、　Ｒ７ハカルボキシル基の保護基を示し、　Ｒ８は
水酸基の保護基を示す。

次に実施例および参考例をあげて本発明を具体的に説明
する。

実施例１ 無水ジメチルホルムアミド（１５−）にナトリウムハイ
ドライド（５５％オイルディスパージョン、３６Ｉ肩ｇ
）、次いでチオ酢酸（０，６ｉ）を加え、水冷下１０分
間攪拌する。３Ｒ−メタンスルホニルオキシ−１−ｐ−
二トロベンジルオキシカルポニルビロリジン（１９３、
！ｉ’　）’ａ？加え、６５℃で３時間攪拌する。反応
混合物を冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を水洗乾燥後、減圧下溶剤を留去すると
、目的化合物の結晶が得られる。結晶をＰ取しイソプロ
ピルエーテルで洗滌する。１液及び洗液は合せてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分画精゛製（ベンゼン
：酢酸エチル−５＝１で溶出）して、目的化合物の結晶
が得られた。合言ｔ１．５１融点６９−７０℃、旋光度
〔αＩＤ　＝　−２５，３゜（クロロホルム中） 核磁気共鳴スペクトル（ｃＤａｚ、）δｐｐｍ　：１．
８−２．２　（２Ｈ、ｍ　）　、　２．３４　（３Ｈ、
ｓ　）３．２−４．２　（５Ｈ、ｍ　）　、　５．２２
　（２Ｈ、ｓ　）７：５３　、８．２２　（４Ｈ、Ａ２
Ｂ２．　Ｊ　−１０Ｈ２）実施例２゜ ３日−アセチルチオ−１−ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルビロリジン（３０ＩりＹメタノール（１１）に
溶解し、−１００に冷却する。

ナトリウム（２，０３ｇ）より調製したナトリウムメト
キサイドのメタノール溶液を適加し、徐々に温度を０℃
迄上げながら３０分間攪拌する。

１０％塩＠４ｒ３．ｓｉ）を加え、減圧下半皇位になる
迄溶剤を濃縮留去する。濃縮液に飽和食塩水を加え酢酸
エチルで抽出、飽和食塩水で洗つたのちに乾燥し、減圧
上浴剤を留去して、目的化合物の結晶（２１ｇ）が得ら
れた。融点５８−５９　′Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤｃｔ５）δｐｐｍ　：１．
７０　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　Ｊ　−６，５Ｈ２）　、　１．
７−２．７（２Ｈ、ｍ　）　、　３．２−４．１　（５
Ｈ、ｍ　）　。

５．２５　（２Ｈ、ｓ　）　、γ５５　、１３．１７　
（４Ｈ。

Ａ２Ｂ２　、　Ｊ＝ｓ　Ｈ２） 実施例３ 無水ジメチルホルムアミド（８−〕にナトリウムハイド
ライド（５５％オイルディスパージョン、３７３ｍ？）
、次いでチオ酢酸（０，８５ｍＺ）を加える。水冷下１
０分間攪拌ののち、３Ｓ−ヨー）’−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビロリジン（２，１７ｇ）のジ
メチルホルムアミド（４ｔ）溶液を加え、１時間半５５
′Ｃで攪拌する。冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出
、水洗し乾燥後、溶剤を減圧上留去し、残悄物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分画梢Ｍ（ベンゼン；
酢酸エチル＝２：１で浴出）して、目的化合物（１，６
５Ｆ）が淡黄色結晶として得られた。

〔α］Ｄ　−＋　ｔ８．８°　（クロロホルム中）核磁
気共鳴スペクトル（ｔｊＤＯ４ｓ）δｐＩ）０１　：１
７−２．３　（２Ｈ、ｍ　）　、　２．３３　（３Ｈ、
ｓ　）３．２−４．２　（５Ｈ、ｍ　）　、　５．１９
　（２Ｈ、Ｓ）７．４Ｂ　、　８．１４　（４Ｈ、Ａ２
Ｂ２．　Ｊ　−１０Ｈ２）実施例４゜ ３Ｒ−アセチルチオ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン（４，５，９）より実施例２と同様
の反応処理により、目的化合物（３ｇ）が淡黄色結晶と
して得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（３１５）δｐｐｍ　：１
．７０　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　−６，５Ｈ２）　、　１．
７−２Ｊ（２Ｈ＊　ｍ　）　、３２４．０　（５Ｈ、ｍ
　）　。

５．２５　（２Ｈ、ｓ　）　、　７．５５　、８．１７
　（４Ｈ。

実施例５ 実施例１と同様の反応処理により、３−メチルスルボニ
ルオキシ−４−メトキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン０．８４ＩＩを用いて、目的化
合物（０，２＆）が淡黄色油状物として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｓ　）δｐｐ田：２．
３６　（３Ｈ、８）　、　３．３７　（３Ｈ、ｓ　）３
．３−４．３　（６Ｈ、ｍ　）　、　５．２０　（２Ｈ
、ｓ　）１５０　、８．１８　（４Ｈ、Ａ２９２．　Ｊ
−８，５Ｈ２）実施例６ ３−アセチルチオ−４−メトキシ−１−ｐ−ニトロペン
ジルオキシカルボニルビロリジン（２５４ｍｇ　）を実
施例２と同様圧反応処理し、目的化合物（ｔｓｓｘｇ）
を淡黄色油状物として得た。

籾磁気共鳴スペクトル（１０ｚＡ　）δｐｐｍ　：１．
９９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｌ　Ｊ　−６０Ｈ２）　、　３２
〜４０（６Ｈ、ｍ　　）　　、　　３．４８　　（３Ｈ
、ｓ　　）　　、　　５．２８（２Ｈ、ｓ　　）　　、
　　７．４Ｂ　　、　　８．１５　　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２
　　。

Ｊ　　−８，５Ｈ２） 実施例７゜ ３−メチルスルホニルオキシ−４−メチルチ、ｔ−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン（１，
４ｇ）を用いて、実施例１と同様の反応処理により、目
的化合物（０，７ｇ）が淡黄色油状物として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ｏＤａｚ、　）δｐｐｍ　：２
．２１　（３Ｈ、ｓ　）　、　２．３２　（３Ｈ、ｓ　
）３．１−４．２　（６Ｈ、ｍ　）　、　５．１３　（
２Ｈ、ｓ　）７．４０　、８．０７　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２
．　Ｊ　−９Ｈ２）赤外線吸収スペクトル　ν０Ｈｔ３
ｚ５　−＋。

ｍａｘ　　　ｃｍ　　　− ６９０ 実施例８゜ ３−アセチルチオ−４−メチルチオ−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキ７カルボニルビロリジン（５２８ｖｇ　）を
用いて、実施ｅ１１２と同様の反応処理により、目的化
合物（３６１ｍｇ）が淡黄色油状物と１−で得られた。

該磁気共鳴スペクトル（０１）Ｏｚ３　）δｐｐｍ　：
２．０２　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　Ｊ　−６，ＯＨｚ　）　、
　２．１６　（３１１、６）　、　２．９〜３．５　（
４Ｊ（、ｔｎ　）　、　３．８〜４２（２Ｈ、ｍ　）　
、　５．２２　（２Ｈ、ｓ　）　、　７．５０　。

８．１５　（４Ｈ、Ａ２Ｂ１２　、　Ｊ　−８，５Ｈ２
）実施例９ ０リジン ３−アセブールチオ−４−メチルチオ−１−ｐ−二トロ
ペンジルオキシカルボニルピロリジン（０，８、ｒ　）
のメチレンクロライド（１０ｍｇ　）溶液Ｗｍ−クロロ
過安息香酸（０，７７、！ｉ’　）を加え室温下３時間
攪拌する。水を加えてメチレンクロライド抽出物を水洗
、乾燥後浴剤を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分画精製（ベンゼン：酢ばエチル＝２
：１で酩出）して、目的化合物（０，７，！ｉ’）が得
られた。

核磁気共鳴スペクトル（ａＤａｌ、）δｐｐｍ　：２．
３８　（３Ｈ、ｓ　）　、　２．７４　（３Ｈ、ｄ、ス
ルホキサイドの異性体による）　、　３．０−４．４　
（６Ｈ１ｍ　）　１５．２０　（２Ｈ、ｓ　）　＋　７
−５０．８１５（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　、　Ｊ　＝　８．５
　Ｈｚ　）赤外線吸収スペクトル　シ０ＨＵｔ６ｃａｎ
−’　。

ａｘ Ｔ００ 実施例１０ リジン ３−アセチルチオ−４−メチルスルフィニル−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシ力ルポニルビロリジン（７６５Ｑ
）を用いて、実施例２と同様の反応処理により、目的化
合物（６２０■）か得ら　れプこ。

核磁気共鳴スペクトル（ＵＤＯｔｓ）δｐｐｍ　＋２．
０７　、２．３２　（Ｉ　Ｈ、それぞれｄ　、　Ｊ　＝
　［ｉ、ＯＨ２，異性体による。）　、　２．６４　、
２．７１　（３Ｈ１それぞれ８．異性体による。）、３
０〜４．３　（６Ｈ２ｍ　）　＋　５．２２　（２Ｈｌ
Ｓ　）　。

？、５１　、８．１９　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ　−９
，０Ｈｚ　）実施例１１゜ ム ３−メチルスルホニルオキシ−５−カルノくモイル−１
−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルビ口リジン（１
，３＃）を実施例１と同様に反応処理し、目的化合物（
０，８！ｉ）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（ａＤＯＬｓ　）δｐｐｍ　：２
．３５　（３Ｈ、ｓ　）　、　２．２−２．８　（２Ｈ
、ｍ　）３Ｔ−４，４（４Ｈ＋　ｍ　）　＋　５．２４
　（２Ｈｒ　ｓ　）５．９−６．６　（２Ｈ、ｂｒｏａ
ｄ　）　、　７．５３　、８．２０（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　
　、　　Ｊ　　−８，５Ｈｚ　　）実施例１２゜ ３−アセチルチオ−５−カルバモイル−１−ｐ−＝トロ
ペンジルオキシカルボニルビロリジン（２９２ＴＩｇ　
）を実施例２と同様に反応処理し、目的化合物（２４０
ｍ＆　）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄｍｓｏ−ａ６）δｐｐｍ　：
２４３　（ｉ　Ｈ＊　ｄ　＋　Ｊ−７Ｈｚ　）　Ｉ　２
２−２８（２Ｈ、ｍ　）　＋　３．１−４．４　（４Ｈ
’、　［＋１　）　＋５．１５　（２Ｈ、ｓ　）　、　
７．５γ、　８．１３　（４Ｈ。

Ａ２Ｂ２．　Ｊ　−８，５Ｈ２） 参考例１゜ （ＳＲ，６８，ＱＲ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキンカルノくペナム−３−カルボ２酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（１５０Ｑ　）　（７）アセトニ）
　ＩＪル浴液（７ｍ１）に水冷窒素気流下、ジイソプロ
ピルエチルアミン（８２μｔ）とジフェニルホヤホリル
クロライド（９６μｔ）を力Ｕえろ。

同温で７３０分攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミ
ン（８２μｔ）と（３Ｂ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−メルカプトピロリジン（１３２Ｉ
Ｉｇ）ｙａ−加え、更に１時間攪拌する。反応液を酢酸
エチルで希釈した後、飽和食塩水、５チ重曹水、飽和食
塩水で１＠仄洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去した残渣に少量の酢酸エチルを加え、析出した
結晶を１取すると、１６１Ｑの目的化合物を得た。母液
瞥゛濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
い精製すると、酢酸エチルで浴出する部分から、更に３
１叩の目的化合物を得た。（収率Ｔ３チ） 赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｃ、−１゜ａｘ ３５１１０　　、　１７８０　　、　１７０５核磁気共
鳴スペクトル（ａＤｅｚ３）δｐｐｃｏ　：１．３５（
３Ｈ１ｄ、Ｊキロ、ｏＨ２）、１．８〜Ｌ９（３Ｈｚ　
ｍ　）　＋　３．１〜４．６（１０Ｈ，ｔｏ）。

５．２３　（２Ｈ、ｓ　）　、　５．２３　、５．５０
　（２Ｈ。

ＡＢ−ｑ　、　Ｊ　＝　１４．０　Ｈｚ　）　＋１．５
３　、８．２０　（４Ｈ９Ａ２Ｂ２　ａ　ＪＩ＝　９．
ＯＨ２）　、７．６５．８．２０　（４Ｈｒ　　Ａ２Ｂ
２　　＋　　Ｊ””　　９−θ　Ｉｌｚ　　）参考例２
゜ チオ〕−２−カルバペネムー３−カルボン酸（ＳＲ，６
８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）　　２−［
：（３Ｓ）　　Ｎ−ｐ−二トロペンジルオキシカルポニ
ルピ口リジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１９０Ｑ）
’１テトラヒドロフラン（２０−）ＶＣ溶かし、モルホ
リノグロパンスルホン酸緩衝液（ｐＨ−７，０、２０ｄ
　）　、及び酸化白金触媒（３Ｓ＊ｙ）を加え、バール
シエイカー中、４０　ｐｓｉの水素圧下、１時間水素添
加を行なう。触媒なＰ去した後、減圧下テトラヒドロフ
ランを留去し、析出した不溶物を再びｒ去し、酢酸エチ
ルで洗浄する。水層な減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ−
２０ＡＧ（三菱化成工業製）ツカラムクロマトに付すと
、５チアセトン水で溶出される部分から目的化合物４６
■を得た。

ＫＢｒ−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｚ　ｃｍ　　。

３４０［１、１７７０、１ｓ９０ 紫外線吸収スペクトル　λＩ（２０ｒｌｍ（ε）：ａｘ ２９８　　（７２９０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｌ）り［＋１　：１
．２７　（３Ｈ、ａ　、　Ｊ　−６，５Ｈｚ　）　、　
１．８〜２．２（１Ｈ、ｍ　）　、　２．３〜２．７　
（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　。

３．１９　（２Ｈ、ｅＬ　、　Ｊ　−９，５Ｈｚ　）　
、　３．３〜３．８（５Ｈ、ｍ　）　、　３．９〜４．
４　（３Ｈ、ｍ　）参考例３゜ （ｓＲ，ｓｓ、５Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（３Ｂ）−ピロリジン−３−イルチオ〕−２−
カルバペネム−３−カルボン酸（６３Ｍ）を燐酸緩衝液
（ｐＨ−７，１、９ｍＺ）に溶解し、水冷下１Ｎ−力性
ソーダ水浴液でｐＨ８，５に調節する。エチルアセトイ
ミデート塩酸塩（１２１叩）を加え、再び１Ｎ−力性ソ
ーダ水浴液でｐＨ８，５１ｃ調節する。水冷下１０分間
攪拌したのち、ＩＮ塩酸でｐＨ７，０とし、ダイアイオ
ン（ＨＰ２０ＡＧ）のカラムを用い精製し、５チアセト
ン水で溶出される部分を凍結乾繰して、４２ｍｇの目的
化合物を得た。これを高速液体クロマトグラフィー（ウ
ォーターズマイクロポンダノくツクＣＩＢ、　テトラヒ
ドロフラン：水＝１７１０）を用いて精製し、更ＫＭ製
された目的化合物３８篇ｇを得た。

紫外線吸収スペクトル　２４１０ｍ（ε）：２９８　　
（８９６０） ＫＪ−−＋　　。

赤外線吸収スペクトル　ν［ｌ）ａＸＣｍ。

３４００　　、　１７６０　　、　１６７５核磁気共鳴
スペクトルＣＤ２０　）δｐｐｍ　：１．２９　（３Ｈ
、ｄ、　Ｊ　−６，５Ｈｚ　）　、　１．８〜２．７（
２Ｈ、ｍ　）　、　２．２９　（３Ｈ、ｓ　）　、　３
．２３（２Ｈ、ｄ−１１ｋｅ　　、　　Ｊ　＝　　９．
５　　Ｈｚ　　）　　、　　龜４４　　（Ｉ　　Ｈ、６
，−ｄ、　　Ｊ　−３，０、６，ＯＨ２）　　、　　３
．３〜４．４（７Ｈ、ｎｏ　　） 得られた目的化合物の抗菌作用を以下の表に示す。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治 第１頁の続き ０発　明　者　田中輝夫 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社化学研究所内 ０発　明　者　菅原真− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社総合研究所内 ０発　明　者　宮寺哲男 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社化学研究所内 手続補正弁（目元） 屈 ：＝＝ １、事件の表示 昭和５γ年特許願第１２２７８３号 ２　発明の名称 ３−メルカグトピロリジン銹尋体及びその製法３　補正
をする者 事件上の関係　　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１査地の
６名称　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 住所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５日−噂三
共株式会社内 つ １　明細畏第７負１０行目の 「若しは」を 「苔しくは」と訂正する。

２　同第２０頁７行目、第２１頁１０行目、ｗＪ２１頁
１２行目および第２２頁１５行目の 「３Ｓ」をすべて 「（３Ｓ）」と訂正する。

３　同第２０頁１２行目、第２２頁１０行目、第２３負
１１行目および第２３負１３行目のｒ３ＲＪをすべて ［（３Ｒ）Ｊと訂正する。

４　昭和５γ年９月１７日付の手続廟正曹（自発）第２
頁５行目、第２貞８行目、第３頁８行目、第３頁１１行
目および第４頁１３行目の１３ＲＪ全すべて ｒ（３Ｒ）ＪとＫ」正する。

５　同＋続補正桝第４頁７行目、第５頁９行目、第５貞
１２行目および第１頁下から９行目の「３Ｓ」をすべて ｒ（３Ｂ）Ｊと訂正する。

パ６　同手続抽正誓第４頁４行目の ［５，１ｒ（２Ｈ，ｓ）Ｊを ｒ５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．０−５．５（ＩＨ，ｍ）
Ｊと訂正する。

７　四手続補正書第８頁最下行の ｒ−６−Ｃ１−ヒドロキシエチル）　Ｊ　’、ｒ：　削
除スる。

８　四手続補正書第５頁８行目乃至ポロ貝９行目にわた
る「実施例１６の記載」の後１／Ｃ前記の語句を挿入す
る。

［実施例１７ ピロリジン （３Ｒ）−ハイドロキシ−ｔ−（Ｎ−ｐ−二トロベンジ
ルオキシ力ルポニルアセトイミドイノリピロリジン４９
ｇ、トリフェニルホヌフイン８３．４，９．安息香酸３
８．８．＠を無水ＴＨＦ１２ＬｌＯｍＡに浴解し、窒素
気流中氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル５０祷を無水
ＴＨＦ４５０成に溶解して加える０室温で２時間攪拌後
減圧下ｍ剤を留去し、残留物に２００廓のジエチルエー
テルを加え静置すると結晶が析出してぐる。析出結晶を
８００　Ｊのジエチルエーテルで５回洗浄することによ
り、３（Ｓ〕−ベンゾイルオキ’／−１−（Ｎ−ｐ−二
トロベンジルオキシヵルボニルアセトイミドイノリピロ
リゝジン５６１ｇが得られた。

核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　　ＣＤ０Ｉ３１．９
−２．６（２Ｈ，ｍ）、　　２．３２．　２．３８（合
せて３Ｈ）３、ｓ　　ｔ＋（４Ｈ１ｍ）、ｓ、ｚｏ（２
Ｈ１ｓ）、５４−５．８　（ｉＨ，ｍ）、　　乙２−７
．７（３Ｈ，ｍ）、　　７．８−８．３（２Ｈ，ｍ）、
　？、５４．８．１４（４Ｈ，Ａ　Ｂ　　Ｊ２２’ ＝９０）。

得られた（３Ｂ）−ベンゾイルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピ
ロリジン５’　５　ｇｋ無水ＴＨＦ９００ｍｌと、無水
メタノール４００　ｍｅ　ｔｃ　溶解し、窒素気流中　
−２°〜ｏ′Ｃで２８％のナトリウムメトキシドメタノ
ール溶液をｔ同上して加えた後、水冷下２時間攪拌する
１反応後、酢酸３．７　ｍｌを加えて中和する。減圧下
、約半反捷で浴＋’ｔｌＪを留去した後、酢ｒ肢エチル
１５００ｍＪで希釈し、水洗、乾燥後、減圧ド、浴剤を
留去し、約１００４の浴剤をのこして、析出結晶を′Ｐ
取する。侍られた結晶を１壮酸エチル、およびジエチル
エーテルで洗浄することにより、目的化合物３１ｇが得
らハだ。

核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　　（ｊ）Ｃ１，。

１γ−２，３（２Ｈ，ｍ）、２．２３，２．２６（合せ
て　３Ｈ）３．０−３．８　（５Ｈ，ｍ　）、　４．２
−４．６　（ＩＨ，ｍ　）、　５．１１（２Ｈ，ｓ）、
　７．４６．　８．０５（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．
０）実施例１８ （３Ｓ）−ハイドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−二トロペンジ
ルオキシ力ルポニルアセトイミドイノリビロリジン（７
，３，？）ｋメチレンクロンイド（１２゜ｒｒｔＡ　）
’　Ｋ　ｍ　Ｈし、水冷下メタンヌルホニルク０フィト
（２，７ｍＡ）、次いでトリエチルアミ７　（４，９ｍ
１）を加える。水冷下３０分間攪拌したのち、水ケ加え
、メチレンクロライドで抽出、水洗、乾探後溶剤を減圧
上留去し残留物をノリ力ゲルクロマトクラフィーで分画
精製すると、酢鋏エチルベンゼン＝３：２で浴出する両
分より目的化合物（８，１，！＋７）が侍らノした。

核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｔ、、）δｐｐｍ　：２
．３１　（３Ｈ，ｅ）、　２．０−２．６（２Ｈ，ｍ）
、　３．０５（３Ｈ，ｓ　）、　３．４−４．０　（４
Ｈ，ｍ）、　５．１１（２Ｈ１８）、５０−５．５（１
Ｈ，ｍ）、７．５５，８．１５（４Ｈ。

Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９Ｈｚ　） 実施例１９ ピロリジン 無水アセトン（１ｏｏｍｔ）に炭酸カリウム（３，５，
！ｉ’）、チオ酢阪（Ｌ６５ｎｕ）を加え１時間加熱４
流したのら、（３Ｓ）−メタンスルホニルオキシ〜１−
＜Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシカルホ゛ニルアセトイ
ミドイル）ピロリジンＣＢ、１１／）を無水ア七トン（
ｚｏｏｄ）に俗解して加える。家累気□ｉｔ中１４時間
加熱還流したのち不１合物勿Ｐ去し、減圧上溶剤を留去
する。残旨′ｖＪｖｒＬ　ｎ’ｈは々エチルを加え、水
洗、乾燥後、減圧上浴剤を留去シ２、残ＷＪ物忙ンリカ
ゲルクロマトグジフィーで分画精製すると、酢酸エチル
：ベンセン＝２＝１で浴出する両分より目的化合物（４
，９ｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ｃＪ）ａｔ、、　）δｐｐｍ１
．１−２．１（２Ｈ１ｍ）、　２．３０　（３Ｈ，ｓ　
）、２４５（３Ｈ９θ）１３．２　４２　（５Ｊ　ｍ　
）、５２０　（２Ｈ９ｓ　）＋　　７．Ｌ　　８．１　
（４ＨＩ　　Ａ２Ｂ２　、Ｊ＝＝９Ｈ２）実施例２０ ピロリジン （３Ｒ）−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−二トロベンジ
ルオキシ力ルポニルアセトイミドイノリビロリジン（３
０ｇ）をメタノール（１ｔ））Ｌ浴着し一１０°Ｃに冷
却する。ナトリウムメトキサイドの２８％メタノール浴
ｇ、ｔｓｓｔｎｓｒ：ｒｍ加し、徐々に温度を０℃迄上
けなが゛ら３ｏ分間攪拌する。

酢酸０．９５成を加え、減圧“Ｆ浴剤を誼去濃縮する。

濃縮液に飽第１］食塩水を加え酢酸エチルで抽出、飽和
食塩水で洗ったのち、乾燥し、減圧上溶剤を留去するこ
とにより目的化合物（４，４１が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ　Ｃ１ｑ　）δｐｐｍ・１
、７−２１（３Ｈ，ｒｎ）、　２．３３（３Ｈ，ｅ）、
　３．２−４．１（５Ｈ９ｍ）、　５．２２（２Ｈ，θ
）、　７．５４，８．１７（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝８
．５Ｈ２）　　　　　　　　Ｊ９　四手続補正ｖ！ｊ、
４８頁９行目乃至第９頁末行にわたる「参考例５−タ茸
輩」の後に下記の語句を挿入する。

「　参考例６ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキソカルバベネム−３−カルボンｈＲｐ−二ト
ロベンジルエステル（３，９ＴＶ）のアセトニｔｌル水
溶液（１００ｒｎｌ）に氷冷望素気流下、ジインプロピ
ルエチルアミン（２３ｒｍｔ）とジフェニルホヌホリル
クロライド（２，７７ｍ１．）を加える。同温で３０分
攪拌したのち、ジインプロピルエチルアミン（２，３７
ｍＡ）と（３Ｒ）−メルカプ）−１−（Ｎ−ｐ−二トロ
ベンジルオキシ力ルポニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン（４，４３，９）を加え、更に１時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水、５％重そう
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶剤を留去した残留物に少縦の酢酸エチルを加え
、析出した結晶を１１５取して、目的化合物”（４，０
ｇ）を得た。母液をシリカゲルローバーカラムで分画精
製すると、ａ「酸エチル溶出自分より史に目的化合物（
１１２ｇ）が４４られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＦ−ａ）δｐｐｍ　＋１．
２３（３１（、ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈ２）、　１．６−２
．７（３Ｈ。

ｍ）、　２．２６　（３Ｈ，ｓ　）、　３．１−４．６
　（１０Ｈ，ｍ）。

５．２１　（２Ｈ，ｅ　）、　５．３３．５．５０　（
２Ｈ，ＡＢ−ｑ。

Ｊ＝１４Ｈ２）、７．６１，８．２１（４Ｈ，Ａ２Ｂ２
．Ｊ＝９Ｈ２）、７１７．８．２１　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２
．　Ｊ＝９Ｊ（Ｚ　）参考例７ ００Ｈ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（３Ｒ）　−Ｎ−１）−二トロペンジルオキシ
力ルポニルアセトイミドイルビ口リジン−３−（ルチオ
Ｊ−２−カルバペネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（４，８ｇ）をテトラヒドロフラン（１
６０ｍＱに浴かし、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．ｏ、　１
ｓｏ　ａ／、）及び１０％パラジウム−炭素触媒（３，
ｚ、９）を加え、２時間水嵩添加を行ったのち、触媒を
枦去し、減圧下テトラヒドロフランを留去する。析出し
た不ｔ６物を再びｐ去し、酢酸エチルで洗浄する。水層
を減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０ＡＧ（三菱化成
工業段）のカラムクロマトグラフィーＶＣ付し、５％ア
セトン水で浴出される両分を凍結乾燥すると目的化合物
（１，ｒｒ＆）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２ｏ）δｐｐｍ１．２９　（
３Ｈ＊　ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２）、　１．８　２−７　（
２Ｈ。

ｍ）＋　２２．９　（３Ｈ２Ｓ　）＋　２−９　４４　
（１０Ｈ＋　ｍ　）赤外線吸収スペクトル　ν　ｒ　、
、、、−１ａｘ ３４００、　　１７６（Ｊ、　　　１６７５２０ 紫外線吸収スペクトル　λｍａｘｎｍ（ε〕２９８　（
８９６０） 融点　　２０８〜２１０℃（分解） 参考例８ （ＳＲ，６８，８Ｒ）−ｅ−（１−ヒドロキ７エチ（Ｓ
Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキジエチル）−２
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（１，５，！７）と（３Ｒ）−Ｎ−ｐ−
二トロベンジルオキシ力ルボニル−３−メルカグトピロ
リジン（１３２ｇ）よす参考例１と同様の反応処理によ
り目的化合物（１，ｓｓｇ）を得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ−１　。

ｍａＸＣｒｎ　　゛ ３５６０、　１７８０．　１７０５ 核磁気共鳴ヌベクトル（ＤＭｙ−ａ、）δｐｐｍ　：ｉ
、２５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈ２）、　１．１−２
．７（３Ｈ。

ｍ）、３．１−４．６（１０Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ
，ｅ）。

５−２１＋　　５．５４　（２Ｈ９ＡＢ−ｑ、　　Ｊ−
１４，０Ｈｚ　）。

７．６５．８．２０　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９０Ｈ
ｚ）、　　７．８０゜８．２０　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．　
Ｊ＝９．０Ｈ２）参考例９ オ」−２−カルバペネム−３−カルボンを役Ｔ−１ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−ｅ−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（３Ｒ）−Ｎ−ｐ−二トロベンジルオキシカル
ボニルビ口リジン−３−イルチオ」−２−カルバペネム
−３−カルボンｋｐ−ニトロベンジルエステル（１，９
ｇ）＝ｚ参考？！Ｉ　２と同様に反応処理し、目的化合
物０．４７．９を得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｃｍ−１゜ａＸ ３４００、　１７７０．　　１５９０ 紫外線吸収スペクトル　λ−−−ｎｍ　（ｇＪ２９Ｂ　
　（７，４００） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．２１
　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈ２）、　　１．８−２
．２（ＩＨ。

ｍ）、２３２Ｔ（ＩＨｌｍ）、３１　１８（７Ｈ１ｍ）
。

３．９−４．４　（３Ｈ，ｍ）　　　Ｊ以上 手続補正書（自発） 昭和５７年９月ノア日 特許庁長官　若　杉　和　夫殿 Ｊ、事件の表示 昭和５７年特許願第１２２７８３号 ２、発明の名称 ：う−メルカゾトピロリジン誘導体及びその製法：３．
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本１［ｆＪ３Ｊ″１
４１１旧池のに名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　　別紙の通り １、　明細書第２９頁２乃至１３行目にわたる「実施例
１２．の記載」の後に下記の語句を挿入する。

［実施例１３゜ ロリ・シン ３Ｒ−ハイドロキシピロリノン塩酸塩（１２，３ｇ−）
をエタノール（１（１０ｄ）に懸濁させトリエチルアミ
ン（１４−）を加える。エチル　アセトイミデート塩酸
塩（１２，３ｙ−）、ついでトリエチルアミン（１，４
ｒｎ１．）を加え室温で１時間攪拌したのち減圧下溶剤
を留去する。残留物にメチレンクロライド（１０ｎｒｎ
ｌ）を加え、水冷下ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルクロライ）’（２２９Ｌ）ヲ加よる。撹拌丁、トリエ
チルアミン（１４ｄ）を滴加し、水冷下１時間攪拌した
のち、水を加えメチレンクロライドで抽出する。水洗、
乾燥後減圧下溶剤を留去し残留物をシリカゾルカラムク
ロマトグラフィーで分画精製（ベンゼン：酢酸エチル＝
１＝１で溶出）すると、目的化合物が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：
２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．７−３．５（５Ｈ，ｍ）、
３．５−４．２（２Ｈ，ｍ）、４．７−５．１（ＩＨ，
ｍ）、５．３（２Ｂ、ｓ）、７．６　、８．２　（４Ｈ
、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例１４ ３Ｒ−ハイドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン（３２，
２Ｐ）ｔ−メチレンクロライド（５００ｆｎｌ）に溶解
し、水冷下メタンスルホニルクロライド（９，３ｍ／）
、次いでトリエチルアミン（１６，７ｍ／りを加える。

水冷下３０分間攪拌したのち、水を加え、メチレンクロ
ライドで抽出、水洗、乾燥後溶剤を減圧下留去すると、
目的化合物（３ｓｙ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ７，）δｐｐｍ　：２．
３１（３Ｈ，ｓ）、２．０−２．６（，２Ｈ，ｍ）、３
．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４−４．（１（４Ｈ，ｍ）、
５．１７（２Ｈ，ｓ） ７．５５，８．１５（４Ｈ，Ａ２１３２．Ｊ＝９Ｈ７）
実施例１５゜ ロリノン 無水ジメチルホルムアミド（３ｏｏ、ｖ）にナトリウム
ハイドライド（５５チオイルデイスパーノヨン、７．３
ｓｙ）次いでチオ酸Ｗ１１２．５ｙｄを加え、水冷下１
０分間攪拌する。３Ｒ−メタンスルホニルオキシ−１−
（Ｎ−ｐ−ニトロペンノルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ピロリノン（４０５’−）’（ｒ加え６５℃で
３時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗乾燥後、減
圧下溶剤を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分画精製すると、ベンゼン：酢酸エチル−２
二１で溶出する両分より目的化合物（３０？）が得られ
た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ６ρδｐｐｒｎ　：Ｌ、
Ｓ−２，２（２Ｈ，ｍ）、２．３０（３）１．ｓ）、２
．３５（３Ｈ，ｓ）、３．２−４．２（５Ｈ，ｍ）、５
．１６（２Ｈ，ｓ）、７．５　、８．１　（４Ｈ、Ａ２
Ｂ２．Ｊ二９Ｈｚ） 実施例１６゜ リジン ３Ｓ−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−二トロペンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン（３０７
）をメタノール（１１／）に溶解し一１０℃に冷却する
。ナトリウム（１，８１ｉ’）より調製したナトリウム
メトキサイドのメタノール溶液を滴加し、徐々に温度を
０℃迄上げながら３０分間攪拌する。酢ｆｆ４．９２ｒ
ｎ１．を加え、減圧下半１位になる迄溶剤を留去濃縮す
る。濃縮液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出、飽和
食塩水で洗ったのち、乾燥し、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製す
ると、ベンゼンニ酢酸エチル＝５：１留出画分より目的
化合物（２０Ｐ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｒｎ　：１
．７〜２．７　（３Ｈ、ｍ　）、２．３３（３Ｈ，ｓ）
、３．２−４．１（５Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）
、７．５４．８．１７（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝８．５
Ｈ１）　　　　Ｊ２、　同第３３貫９行目乃至第３５頁
末行にわたる「参考例３の記載」の後に下記の語句を挿
入する。

［参考例４゜ （５Ｒ，ｌ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）＝
２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペ
ンジルエステル（１，５ｐ）のアセトニトリル水溶ｔ（
７０ｍ６）に水冷窒素気流下、・ジイソプロピルエチル
アミン（０，８２ｍ／）　、！ニジフェニルホスホリル
クロライド（０，ｃ＋６ｄ）を加える。同温で３０分攪
拌したのち、ジイソプロピルエチルアミン（０，８２ｍ
７りと３８−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロペンジ
ルオキシカルゼニルアセトイミドイル）ピロリジン（１
，５５’）を加え、更に１時間攪拌する。反応ｉｔ酢酸
エチルで希釈した後、飽和食塩水、５％重そう水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸１グネシウムで乾燥する。溶
剤を留去した残留物に少量の酢酸エチルを加え、析出し
た結晶を枦取して、目的化合物（１，６ｇ−）を得た。

母液をシリカゲルローツマ−カラムで分画ｎ！！すると
、酢酸エチル溶出画分より更に目的化合物（０，３５’
−）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δｐｐｒｎ　：１
３５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．（ｌＨｚ　）、１．８
〜２．９　（３Ｈ，ｍ）、２．２８　（３Ｈ、ｓ　）、
３．１〜４．６　（］ｆｌＨ、ｍ　）、５．２１　（２
Ｈ、ｓ　）、５．３２　、５．５　（＋　（２１１，Ａ
Ｂ−ｑ。

Ｊ＝１４）（ｚ）、７．６４　、８．２１　（４ｆ（、
Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９Ｈ７）、７．７６．８．２１（４Ｈ
，Ａ２Ｂ２．Ｊ＝＝９Ｈｚ）参考例５゜ カルボン酸 Ｈ （５Ｒ，６３，５Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（３Ｃ）−Ｎ　−ｐ−ニトロペンノルオキシカ
ルビニルアセトイミド−１ルビロリノン−３−イルチオ
］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルハヘネム
ー３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（１，
９５４）’ｉ：ミニテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に
溶かし、モルホリノゾロパンスルホン酸緩衝液（ｐｔｌ
　＝　７．０　、２０　ｆｌ　ｍｌ！　）及び１０チパ
ラジウムー炭素触媒（４５２Ｓｎを加え、２時間水素添
加を行ったのち、触媒を戸去し、減圧下テトラヒドロフ
ランを留去する。析出した不溶物を再び炉去し、酢酸エ
チルで洗浄する。水層を減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ
　−２（ＪＡＧ　（三菱化成工業製）のカラムクロマト
グラフィーに付し、５％アセトン水で溶出される両分よ
り目的化合物（０，７３ｇ−）を得た。得られた化合物
をさらに参考例３と同様の処理方法で精製ヲ行い、参考
例３で得られた化合物と全く同一の物性を示す目的化合
物を得た。」 以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、　Ｒ′は水素原子またはアルカリ金属原（式中
   、　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示し　　Ｒ
   ５は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基
   を示す。）、アシル基またはアミノ基の保護基を表わし
   、　Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、
   保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいヒ
   ドロキシメチル基、アシルオキシ基、低級アルコキシ＆
   、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、
   低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトリル基、ア
   ジド基または保護されたアミノ基を表わす。〕を有する
   ３−メルカプトピロリジン誘導体。
2. （２）一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子、式　−〇＝Ｎ−Ｒ５基（式中
   Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５は水
   素原子、低級アルキル基またはアミン基の保護基を示す
   。）、アシル基またはアミン基の保護基を表わし、　Ｒ
   ５は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、保護さ
   れていてもよい水酸基、保護されていてもよいヒドロキ
   シメチル基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
   アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級ア
   ルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
   ルバモイル基、カルボキシル基、ニトリル基、アジド基
   または保護されたアミン基を表わし、Ｙは求核性脱離基
   を表わす。〕を有する化合物を塩基の存在下、一般式 （式中、　Ｒ６はアシル基またはアミジノ基を表わす。 ）を有する化合物と反応させて一般式（式中、　Ｒ２、
   Ｒ３およびＲ６は前述したものと同意義を示す。）を有
   する化合物となし、次いで得られる化合物を塩基性加水
   分解または加浴媒分解に付して、一般式 （式中、　Ｒ１は水素原子またはアルカリ金属原子を表
   わし、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示す。）を
   有する３−メルカグトビＯＩＪレジン導体の製法。