JPH06179674A - カルバペネム、それを含有する抗生物質医薬組成物及びその製法及びその製造中間体 - Google Patents

カルバペネム、それを含有する抗生物質医薬組成物及びその製法及びその製造中間体

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JPH06179674A
JPH06179674A JP5177903A JP17790393A JPH06179674A JP H06179674 A JPH06179674 A JP H06179674A JP 5177903 A JP5177903 A JP 5177903A JP 17790393 A JP17790393 A JP 17790393A JP H06179674 A JPH06179674 A JP H06179674A
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ylthio
methylcarbapenem
carboxylic acid
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Frederic H Jung
アンリ ユング フレデリク
Jean-Claude Arnould
アルノー ジャン−クロード
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Syngenta Ltd
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Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 カルボキシ置換された二環式窒素含有環系を
その構造中に保持するカルバペネム化合物の提供。 【構成】 式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に容認性の
塩又はエステル、それらの製造方法および当該化合物を
含有する医薬組成物。 ［式中、Ｒ１は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエ
チル又はヒドロキシメチルであり；Ｒ２は水素又はＣ１
〜Ｃ４−アルキルであり；Ｒ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−
アルキルであり；Ｐ１はキノリン、キノキサリン等の二
環式窒素含有環である］ 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、抗生物質であり、例え
ばヒトを含む哺乳動物での細菌感染症の治療に使用する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム及び特に
このような化合物を含有するカルボキシ置換された二環
式窒素含有環系に関する。本発明は、更に、その製法、
その製造における中間体、治療薬としてのその使用及び
それを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物
は、抗生物質であり、かつ抗生物質で通常治療される疾
病の治療、例えばヒトを含む哺乳類での細菌性感染の治
療において使用することができる。
【０００２】
【発明の構成】カルバペネムは、発酵培地から１９７４
年に始めて単離され、かつ広いスペクトルの抗菌活性を
有することが分かった。この発見以来、実質的な研究
は、新規カルバペネム誘導体に変えられ、かつ多くの特
許及び科学紙が刊行された。
【０００３】第１の及び今迄唯一の、市販されたカルバ
ペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチエナマ
イシン）である。この化合物は、広いスペクトルの抗菌
活性を有する。
【０００４】本発明は、グラム陽性及び陰性菌、好気性
及び嫌気性細菌の両方を包含する、広いスペクトルの抗
菌活性を有する化合物を提供する。それらは、β−ラク
タマーゼに対する良好な安定性を示す。更に、相当する
本発明の化合物は、好適な薬物動態学を示す。
【０００５】ここで記載するカルバペネム誘導体は、一
般的に認められている半系統的命名法に従って命名す
る：
【０００６】
【化８】
【０００７】本発明により、式（Ｉ）：
【０００８】
【化９】
【０００９】［式中、Ｒ1は１−ヒドロキシエチル、１
−フルオロエチル又はヒドロキシメチルであり；Ｒ2は
水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；Ｒ3は水素又はＣ1
〜Ｃ4−アルキルであり；Ｐは式：
【００１０】
【化１０】
【００１１】であり、かつＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ
及びＨのうち１個又は２個は窒素であり、かつその残り
はＣＨであり；かつＰ1は、結合するカルバモイル基の
窒素に、どちらかの環中の炭素原子により結合してい
て、どちらかの環の炭素原子上のカルボキシ基により置
換されていて、かつ場合により更に、どちらかの環中の
炭素原子上で、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルＳ（Ｏ）
n−（ここでｎは０〜２である）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノ
イルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニ
ルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル及びジ−Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルカルバモイルから選択される置換基３
個までにより置換されている］の化合物又は薬剤学的に
認容性のその塩又は生体内で(invivo)加水分解可能なそ
のエステルが提供される。
【００１２】アルキルという用語は、全ての直鎖及び分
枝鎖構造を包含し、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルは、ｎ−
ブチル及び２−メチルプロピルを包含する。
【００１３】有利なＲ1は、１−ヒドロキシエチルであ
る。
【００１４】Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル
及びｎ−ブチルである。
【００１５】有利なＲ2は、水素又はメチルであり、特
にＲ2はメチルである。
【００１６】Ｐを表わす特異な二環式環系は、次のもの
である；キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキ
サリン、キナゾリン、シンノリン、１，８−ナフチリジ
ン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、
１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン及び２，
６−ナフチリジン。
【００１７】有利なＰ1は、次のものである；キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン又はキナゾリン。他の
態様において、Ｐ1は、キノリン、キノキサリン又はキ
ナゾリンである。最も有利なＰ1はキノリンである。
【００１８】Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル
及びｎ−ブチルである。
【００１９】有利なＲ3は、水素又はメチルである。
【００２０】最も有利なＲ3は水素である。
【００２１】二環式環系のために適当な置換基は、例え
ば次のものを包含する： ハロゲン：フッ素、塩素、臭素及びヨウ素； Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：メチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル及び２−メチルプロピル； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び２−メチルプロ
ポキシ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル：メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイル； ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイル：ジメチルカルバ
モイル及びジエチルカルバモイル； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミ
ノ及びプロピルアミノ； ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ：ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ及びメチルエチルアミノ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルＳ（Ｏ）n−：メチルチオ、メチル
スルフィニル及びメチルスルホニル； Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ：アセトアミド及びプロ
ピオンアミド； Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）ア
ミノ：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−エチルアセトア
ミド； Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルオキシ：アリルオキシ及びビニル
オキシ。
【００２２】Ｐ1が場合により置換されている場合、場
合による置換基は、次のものから選択されるのが有利で
ある；ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニト
ロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
カルバモイル、アミノ、トリフルオロメチル及びアリル
オキシ。
【００２３】本発明は、エピマー、ジアステレオ異性体
及び互変異性体の形の全ての式（Ｉ）の化合物（ここ
で、５位における絶対立体化学は式（Ｉ）に記載したも
のである）に及んでいる。結合が楔形として表わされる
場合、これは、３次元において、結合が紙の前方に表わ
れることを示し、かつ結合が点線として表わされる場
合、これは、３次元において、結合が紙の後方にいくこ
とを示す。式（Ｉ）の化合物は、いくつかの他の光学活
性の中心を、すなわち、基Ｒ1（Ｒ1が１−ヒドロキシエ
チル又は１−フルオロエチルである場合）内に；６位
に；１位に（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4−アルキルである場合）；
及びピロリジン環：
【００２４】
【化１１】
【００２５】の２′及び４′位に有する。
【００２６】有利な化合物は、β−ラクタムプロトンが
相互に関してトランス配置にあるものである。Ｒ1が１
−ヒドロキシエチル又は１−フルオロエチルである場
合、８−置換基はＲ−配置を有することが有利である。
更に、化合物の有利な群は、式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰ1上の場合に
よる置換基は前記のものを表わす］の化合物及び薬剤学
的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能なそのエ
ステルである。
【００２９】Ｒ2がＣ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチル
である場合、化合物は１Ｒ配置の形にある。
【００３０】有利な化合物は、ピロリジン環が２′位及
び４′位に次の絶対立体化学を有するものである：
【００３１】
【化１３】
【００３２】本発明の化合物の適当な群は、式（Ｉ
Ｖ）：
【００３３】
【化１４】
【００３４】［式中、Ｐ1、Ｒ3及びＰ1上の場合による
置換基は式（Ｉ）中で前記したものを表わす］のもの及
び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能
なそのエステルである。
【００３５】他の態様において、化合物の適当な群は、
式中、Ｒ3が水素、メチル又はエチルであり；かつＰ1及
びＰ1上の場合による置換基が式（Ｉ）中で前記したも
のを表わす式（ＩＶ）の化合物である。
【００３６】更なる態様において、化合物の有利な群
は、式中、Ｐ1が場合により、更に、メチル、エチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、
ブロモ、カルバモイル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ及びアリルオキシから選択される置換基１個
又は２個により置換されていて；かつＰ1及びＲ3が式
（Ｉ）中で前記したものを表わす、式（ＩＶ）の化合物
である。
【００３７】本発明の化合物の特異な群は、式中：Ｒ3
が水素又はメチルであり；Ｐ1が式（Ｉ）中で前記した
ものを表わし；かつＰ1が場合により、更に、メチル、
エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、ブ
ロモ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びアリルオキシか
ら選択される置換基１個又は２個により置換されてい
る、式（ＩＶ）の化合物である。
【００３８】本発明の化合物の有利な群は、式中：Ｒ3
が水素であり；Ｐ1が式（Ｉ）中で前記したものを表わ
し；かつＰ1が場合により、更に、メチル、ヒドロキ
シ、クロロ、カルボキシ及びアリルオキシから選択され
る置換基１個又は２個により置換されている、式（Ｉ
Ｖ）の化合物である。
【００３９】本発明の化合物の更に有利な群は、式中：
Ｒ3が水素であり；Ｐ1が式（Ｉ）中で前記したものを表
わし；かつＰ1が更に置換されていない、式（ＩＶ）の
化合物である。
【００４０】本発明の特異な化合物は、例えば、次に示
す式（ＩＶ）の化合物：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（８−カルボキシキノー
ル−６−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸；及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−カルボキシ
キノール−８−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（７−カルボキシ
キノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ
キノール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ
キノール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ
−６−アリルオキシキノール−２−イルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシキノール−６−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（４−カルボキシキノール−８−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（４−カルボキシキノール−５−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（２−カルボキシキノール−８−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（２−カルボキシキノール−５−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（４−カルボキシキノール−２−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（７−カルボキシ−２，３−ジメチルキノキサ
リン−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシキ
ナゾリン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ
イソキノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボン酸；及び薬剤学的に認
容性のその塩及び生体内中で加水分解可能なそのエステ
ルである。
【００４１】適当な薬剤学的に認容性の塩は、次のもの
を包含する；酸付加塩、例えば塩酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、及びリン酸及び硫酸と共に形
成された塩。他の態様において、適当な塩は、塩基性
塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリ
ウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネ
シウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシン。
【００４２】不確定さを避けるために、カルボン酸官能
基の数及び前記カチオンの価数に応じて、塩形成カチオ
ンは１個、２個、３個又は４個存在する。
【００４３】有利な薬剤学的に認容性の塩は、ナトリウ
ム及びカリウム塩である。しかしながら、製造の間の塩
の単離を促進するためには、選択した溶剤中で僅かに溶
ける、薬剤学的に認容性又は認容性でない塩が有利であ
る。
【００４４】生体内中で加水分解可能なエステルは、ヒ
ト体内での加水分解により、親となるヒドロキシ又はカ
ルボキシ化合物を製造する薬剤学的に認容性のエステル
である。このようなエステルは、例えば試験動物に、試
験する化合物を静脈内適用し、かつ引き続き、試験動物
の体液を検査することにより同定することができる。
【００４５】ヒドロキシのための、生体内で加水分解す
る適当なエステルは、次のものを包含する；アセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシカルボニルオキシ、例えばエトキシカルボ
ニルオキシ、フェニルアセトキシ及びフタリジル。カル
ボキシのための、生体内で加水分解する適当なエステル
は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシメチルエステル、例えばメト
キシメチル；Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチルエス
テル、例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ3〜Ｃ8−シク
ロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
例えば１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル；１，３−ジオキソーレン−２−オニルメチルエステ
ル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソーレン−２−
オニルメチル；フタリジルエステル及びＣ1〜Ｃ6−アル
コキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−エ
トキシカルボニルオキシエチルを包含し、かつ本発明の
化合物中のいずれのカルボキシ基のところにも形成され
うる。
【００４６】式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に認容性の
その塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを、ヒ
トを含む哺乳類の治療のために、特に感染の治療で使用
するために、これは、通常、標準的な製薬常法に一致し
て、医薬組成物として形成される。
【００４７】更に、他の態様において、本発明は、式
（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体
内で加水分解可能なそのエステル、及び薬剤学的に認容
性の担持剤からなる医薬組成物を提供する。
【００４８】本発明の医薬組成物は、標準方法で、治療
が必要である疾病状態のために、例えば経口、直腸内又
は腸管外適用により適用される。これらの目的のため
に、本発明の化合物は、技術水準で公知の方法により、
例えば錠剤、カプセル剤、水溶液又は油状溶液又は懸濁
液、エマルジョン、分散性粉末、座薬及び滅菌注射水溶
液又は−油状溶液又は−懸濁液の形に形成してもよい。
【００４９】本発明の化合物は、本発明の化合物を単独
で又は乾式混合した混合物として含有する、乾燥粉末を
充填した小ビンとして形成されていてもよい。例えば、
本発明の酸性化合物をアルカリ金属炭酸塩又は−重炭酸
塩と乾式混合させてもよい。単独の又は標準的付形剤と
の混合物としての、本発明の化合物の凍結乾燥処方物は
可能である。標準的付形剤は、次のものを包含してい
る；構造形成体、凍結防止剤及びｐＨ変性剤、例えば、
マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコー
ス、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マル
トース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グ
リシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジン
（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシト
ール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリン
及び他のアミノ酸及び緩衝剤、例えばリン酸水素二ナト
リウム及びクエン酸カリウム。
【００５０】本発明の化合物に加えて、本発明の化合物
の医薬組成物は、臨床的に有効な他の抗菌剤（例えば他
のβ−ラクタム又はアミノグリコシド）、β−ラクタマ
ーゼの阻害剤（例えばクラブラン酸）、腎尿細管遮断剤
（例えばプロベネシッド）及び代謝酵素の阻害剤（例え
ばデヒドロペプチダーゼの阻害剤、例えばＺ−２−アシ
ルアミノ−３−置換プロぺノエート、例えばシラスタチ
ン）及びＮ−アシル化されたアミノ酸、例えばベタミプ
ロン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１７８９１１号明細書も
参照）から選択される公知の薬剤１種以上を含有してい
てもよい。
【００５１】本発明の適当な医薬組成物は、単位用量形
で経口投与のために適当なもの、例えば、本発明の化合
物１００ｍｇ〜１ｇを含有する錠剤又はカプセル剤であ
る。
【００５２】本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮
下又は筋内注射のために適当なもの、例えば、本発明の
化合物１〜５０％ｗ／ｗを含有する滅菌注射可能な組成
物である。
【００５３】組成物の特異な例は、水中の１％溶液とし
て構成され、凍結乾燥し、かつ０．９％塩化ナトリウム
水溶液の添加により、次のような、所望の濃度、有利に
は１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌを得るようにしてもよい： 組成物１ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ。
【００５４】組成物の更に特異な例は、前記のような、
しかし、例１の化合物が例２〜１５のいずれか１つに代
替されるものである。
【００５５】本発明の医薬組成物は、通常、イミペネム
の臨床使用に比較した本発明の化合物の薬物動態学に関
する用量程度に基づいて許可を与えられるはずである、
イミペネムのために用いられたのと同様の一般的方法
で、細菌に起因する感染に対抗するために、ヒトに投与
される。従って、それぞれの患者は、１日に静脈内、皮
下又は筋内用量０．０５〜５ｇ、及び有利には０．１〜
２．５ｇの本発明の化合物を与えられ、その際、組成物
は１日当たり１〜４回、有利には１日に１回又は２回投
与される。静脈内、皮下及び筋内用量は、１回注入(a b
olus injection)法により与えてもよい。二者選択的
に、静脈内用量は、連続注入により、一定時間にわたっ
て与えてもよい。二者選択的に、それぞれの患者は、１
日の腸管外用量にほぼ等しい１日の経口用量を与えられ
る。従って、適当な１日の経口用量は、本発明の化合物
０．０５〜５ｇであり、その際、組成物は１日当たり１
〜４回与えられる。
【００５６】本発明の他の１態様において、式（Ｉ）の
化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体内で加水
分解可能なそのエステルの製法を提供し、この方法は、
式中、Ｐが式（Ｉ）と同様に場合により更に置換されて
いる式（Ｖ）：
【００５７】
【化１５】
【００５８】［式中、Ｐ1は前記のものを表わし；Ｒ2は
前記のものを表わし；Ｒ10は基Ｒ3又はアミノ保護基で
あり；Ｒ13は、基Ｒ1、保護されたヒドロキシメチル又
は１−（保護されたヒドロキシ）エチルであり；Ｒ11は
水素又はカルボキシ保護基であり；Ｒ12は水素又はアミ
ノ保護基であり、Ｒ18はカルボキシ又は保護されたカル
ボキシ基であり、かつここでＰ1上の場合による置換基
は場合により保護されていて；かつここで、少なくとも
１個の保護基が存在する］の化合物を脱保護し、かつそ
の後に必要に応じて、（ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形
成し、（ｉｉ）エステル化して、生体内で加水分解可能
なエステルを形成することよりなる。
【００５９】保護基は、一般的に、文献に記載されてい
るか、又は問題となる基の保護に適当なものとして当業
者に公知の任意の基から選択してよく、かつ慣例の方法
により導入されうる。
【００６０】保護基は、文献に記載されているか、又は
問題となる保護基の除去に適当なものとして当業者に知
られているような、任意の慣例の方法により除去される
が、その際、このような方法は、分子中の他の基の妨害
が最小で、保護基を効果的に除去するように選択され
る。
【００６１】式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明の
もう一つの態様をなす。
【００６２】保護基の特異な例を、便宜上後記するが、
この中で、「低級」とは、それが使用される基が有利に
は炭素原子１〜４個を有することを示す。これらの例が
完全ではないことは自明である。保護基の除去法の特異
な例を後記するが、これも同様に完全ではない。特に記
載されていない保護基の使用及び脱保護法は、もちろ
ん、本発明の範囲内にある。
【００６３】カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族
又は芳香脂肪族アルコール又はエステル形成シラノール
（有利には炭素原子１〜２０個を有する前記のアルコー
ル又はシラノール）の残基であってよい。
【００６４】カルボキシ保護基の例は、次のものを包含
する；直鎖又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ1 2−アルキル基（例
えばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級
アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、
イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級ア
ルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アル
キル基（例えばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリ
ジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメ
チルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低
級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチル
シリルエチル）；ジアリール低級アルキル）シリル基
（例えばｔ−ブチルジフェニルシリル）；及びＣ2〜Ｃ6
−アルケニル基（例えばアリル及びビニルエチル）。
【００６５】カルボキシル保護基の除去のために特に適
当な方法は、例えば次のものを包含する；酸−、塩基
−、金属−又は酵素−触媒加水分解、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような基に関しては水素化及びｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に関して
は光分解的に。
【００６６】ヒドロキシル保護基の例は、例えば次のも
のを包含する；低級アルケニル基（例えばアリル）；低
級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシ
カルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級
アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカ
ルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例
えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低
級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）；ジアリール（低級アルキル）シリ
ル基（例えばｔ−ブチルジフェニルシリル）及びアリー
ル低級アルキル（例えばベンジル）基。
【００６７】アミノ保護基の例は、次のものを包含す
る；ホルミル、アラルキル基（例えばベンジル及び置換
されたベンジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェ
ニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシ
カルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例え
ばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシ
カルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル
及びｔ−ブチルジメチルシリル）；ジアリール（低級ア
ルキル）シリル基（例えばｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）；アルキリデン（例えばメチリデン）；ベンジリデ
ン及び置換されたベンジリデン基。
【００６８】ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のため
に適当な方法は、例えば次のものを包含する；酸−、塩
基−、金属−又は酵素−触媒加水分解、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような基に関しては水素化及び
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に関し
ては光分解的に。
【００６９】本発明の他の態様において、式（Ｉ）及び
（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化１６】
【００７１】［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13及びＲ18は前記のものであり、Ｐ1は場合により前記
のように置換されていて、かつＬは離脱基である］を反
応させるか、又は ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７２】
【化１７】
【００７３】［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13及びＲ18は前記のものであり、Ｐ1は場合により前記
のように置換されていて、かつＲ14、Ｒ15及びＲ16はそ
れぞれ独立してＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリールオキ
シ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ及びジアリールアミ
ノから選択されるか、又はＲ14〜Ｒ16のうちいずれか２
個はｏ−フェニレンジオキシを表わすか、又はＲ14〜Ｒ
16のうち１個はＣ1〜Ｃ4−アルキル、アリル、ベンジル
又はフェニルであり、かつ他の２個がそれぞれ独立して
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル又はフェニル
から選択され、ここで、フェニル基は場合によりＣ1〜
Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキシで置換されて
いて；かつここで、官能基は場合により保護されてい
る］の化合物を環化し、かつその後に、必要に応じて： （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化して、生体内で加水分解可能なエ
ステルを形成することにより製造することができる。
【００７４】式（ＶＩ）の化合物において、Ｌはヒドロ
キシ基の反応性エステル、例えばスルホン酸塩（例えば
Ｃ1〜Ｃ6−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシ）、リン酸エステル（例えばジ
アリールリン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エス
テル）であるか、又はＬはハロゲン化物（例えば塩化
物）である。二者選択的なＬにおいて、スルホキシド
は、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3であり、
これは直ぐに置換されうる。有利なＬはジフェニルリン
酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。
【００７５】式（ＶＩ）の化合物及びその製造は、カル
バペネム文献、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１２６５
８７号、同第１６０３９１号、同第２４３６８６号及び
同第３４３４９９号明細書参照で公知である。
【００７６】式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物の間の
反応は、典型的には、塩基、例えば有機アミン、例えば
ジ−イソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で実施
される。反応は、慣例には、−２５℃〜室温の温度で実
施される。反応は、一般的に有機溶剤、例えばアセトに
トリル又はジメチルホルムアミド中で実施される。反応
は、一般的に、同様の反応に関して文献中に記載された
のと同様の方法で実施される。
【００７７】式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、かつ
本発明の他の態様をなす。
【００７８】式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００７９】
【化１８】
【００８０】［式中、Ｐ1、Ｒ10、Ｒ12及びＲ18は前記
のものであり、Ｐ1は場合により前記のように置換され
ていて、かつＲ17は保護基、例えばＣ1〜Ｃ6−アルカノ
イル又はＣ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルである］の化
合物の脱保護により製造されうる。Ｒ17に有利なもの
は、アセチル及びｔ−ブトキシカルボニルである。式
（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準法により、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物に変えることができ、例えばアセチル基
は、水性アルカノール、アルケノール中での塩基性加水
分解により、例えばエタノール中のメチルアミンを用い
て除去することができる。
【００８１】式（ＩＸ）の化合物は、新規であり、かつ
本発明の他の態様をなす。
【００８２】式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合
物を用いてその場で形成してもよい式（Ｘ）の化合物
の、活性化された誘導体の反応により製造してもよい：
【００８３】
【化１９】
【００８４】［式中、Ｐ1、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ17及びＲ18
は前記のようなものを表わし、かつＰ1は場合により前
記のように置換されている］。式（Ｘ）の活性化された
誘導体は、酸ハロゲン化物、無水物及び「活性化され
た」エステル、例えば１Ｈ−ベンゾール−１，２，３−
トリアゾール−１−イル−、ペンタフルオロフェニル−
及び２，４，５−トリクロロフェニルエステル又は
（Ｘ）に相当するチオカルボン酸のベンズイミダゾール
−２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）及び（ＸＩ）
の化合物の反応は、標準方法下に、例えば塩化スルホニ
ルの存在下で、室温で実施される。
【００８５】式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、熟練し
た化学者に公知の標準法、例えば後記した実施例の方
法、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１２６５８７号明細書に記
載の方法又はそれと同様又は類似の方法により製造され
る。例えば、環状炭素原子上で、メチル基で置換された
式Ｐ1の二環式環は、メチル基のカルボキシ基への酸
化、ニトロ基を導入するための環のニトロ化及びニトロ
基のアミノ基への還元により、式（ＸＩ）の化合物に変
えられる。酸化、ニトロ化及び還元工程は、技術水準で
公知の標準法を含む。
【００８６】有利には、式（ＶＩＩＩ）の化合物におい
て、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して；Ｃ1〜
Ｃ6−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ；アリール
オキシ、例えば場合によりフェノキシ；ジ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ又はジエチルア
ミノ；ジアリールアミノ、例えばジフェニルアミノから
選択されるか、又はＲ14〜Ｒ16のうちのいずれか２個は
ｏ−フェニレンジオキシを表わす。有利にはＲ14〜Ｒ16
のそれぞれは、同じものを表わし、かつＣ1〜Ｃ6−アル
コキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又
はｎ−ブトキシ又はフェノキシである。
【００８７】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、技術水準で公
知の慣例の状態下で環化して、式（Ｖ）の化合物を形成
する。典型的状態は、実質的に不活性な有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレン又は酢酸エチル中で、約６０〜１
５０℃の温度で加熱する。典型的には、反応を窒素雰囲
気下で行ない、かつラジカルスカベンジャー、例えばヒ
ドロキノンの存在下で実施する。
【００８８】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で形成
され、かつ環化される。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、有
利には、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：
【００８９】
【化２０】
【００９０】［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11〜Ｒ16及び
Ｒ18は前記のものを表わし、かつＰ1は場合により前記
のように置換されている］の化合物の反応により製造さ
れうる。有利には、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、亜リン
酸塩又は官能価の等しいこのような化合物である。
【００９１】式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物の
間の反応は、有利には、有機溶剤、例えばトルエン、キ
シレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、
アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で実施す
る。典型的には、反応は、高めた温度、例えば６０〜１
５０℃で実施する。
【００９２】式（ＸＩＩ）の化合物は、技術水準で公知
のいくつかの方法により製造してもよい。例えば、式
（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）：
【００９３】
【化２１】
【００９４】［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13及び
Ｒ18は前記のものを表わし、かつＰ1は場合により前記
のように、式（ＸＶ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶ） の化合物で置換されていて、ここでＲ11は前記のものを
表わす］の化合物のアシル化により製造してもよい。
【００９５】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）及
び（ＶＩＩ）：
【００９６】
【化２２】
【００９７】［式中、Ｒ2及びＲ13は、前記のものを表
わす］の化合物の反応により製造してもよい。式（ＸＶ
Ｉ）の化合物は、技術水準で公知であり、かつ技術水準
で公知の慣例のアシル化法で、式（ＶＩＩ）の化合物と
反応させてもよい。
【００９８】式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）
の化合物は新規であり、かつそのようなものとして本発
明の他の態様をなす。
【００９９】
【実施例】次の生物試験法、データ及び例は、本発明を
詳述するために役立つ。
【０１００】抗菌活性 本発明の薬剤学的に認容性のカルバペネム化合物は、病
原性細菌に対する活性に関するふるい分けのために使わ
れるグラム陰性及びグラム陽性の両方の標準実験室微生
物に対して、試験管内(in vitoro)での広いスペクトル
の活性を有する有効な抗菌剤である。有利な化合物の抗
菌スペクトル及び有効性は、標準的試験系で測定されう
る。特に、本発明のカルバペネムは、β−ラクタマーゼ
に対する良好な安定性及び特に半減期に関して一般的に
特に良好な薬物動態学を示す。一般的な化合物は、イミ
ペネムより明らかな改良点を示す。
【０１０１】本発明の化合物の抗菌特性は、慣例の試験
において生体内(in vivo)でも証明されうる。
【０１０２】カルバペネム化合物は、一般的に、温血動
物に対して比較的非毒性であることが分かっっていて、
かつこの一般論は、本発明の化合物に関して当てはま
る。本発明の典型的化合物を、細菌感染に対する保護を
可能にするのに必要とされる過剰の用量でマウスに適用
したが、適用した化合物に起因する明らかな毒性兆候又
は副作用は認められなかった。
【０１０３】次の結果は、相当する化合物に関して、標
準的試験管内試験系で、診断感受性試験(Diagnostic Se
nsitivity Test)を用いて得られた。抗菌活性は、接種
材料サイズ１０4ＣＦＵ／スポットを用いる寒天希釈技
術により測定した最小阻害濃度（ＭＩＣ）に関して記載
した。
【０１０４】 生物 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 例 １ ──────────────────────────────────── Ｓ．アウレウス・オクスフォード (S.aureus Oxford) ０．１３ Ｅ．コリ(coli) DCO ０．０３ Ｐ．モルガニイ(morganii) I+001 ０．０３ エンテロバクター・クロアカエ (Enterobacter cloacae)P99- ０．０３ Ｂ．フラギリス(fragilis) AMP S ０．５０ 後記の例中、次の範囲を表わす； （ａ）ＮＭＲスペクトルは、特に記載しないかぎり２０
０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ6／ＣＤ3Ｃ
ＯＯＤ中で行なった； （ｂ）アリルオキシは、プロペン−１−イルオキシ基−
ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を表わす； （ｃ）ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす； （ｄ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表わす； （ｅ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表わす； （ｆ）ＤＩＡＤは、ジイソプロピルジアゾジカルボキシ
レートを表わす； （ｇ）ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを
表わす； （ｈ）ＥＥＤＱは、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリンを表わす； （ｉ）ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表わす； （ｊ）溶剤の蒸発は、減圧下で実施した； （ｋ）ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを表わ
す；及び （ｌ）温度は、摂氏温度目盛で表わす。
【０１０５】例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）２−（２
−（８−カルボキシキノール−６−イルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸二ナ
トリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカル
ボニル−２−（８−アリルオキシカルボニルキノール−
６−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレート（２１６ｍｇ；０．３１ｍ
ｍ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（７．８ｍｌ）、Ｎ−メチ
ルアニリン（１３５μｌ；１．２４ｍＭ）及びテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（７２ｍｇ；０．
０６２ｍＭ）の０．４７Ｍ水溶液を加えた。１時間撹拌
後に、水相を分離し、かつ逆相シリカ（ヌクレオシル(N
ucleosil)Ｃ18）上で、水中のアセトニトリル勾配（０
〜１０％）を用いて精製し、凍結乾燥後に標題化合物が
フォーム（３０ｍｇ；１６．６％）として得られた。
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】出発物質を次のようにして製造した：２−
アミノ−５−ニトロ安息香酸（４ｇ、２２ｍＭ）、グリ
セロール（８ｇ）、ヒ酸（水中８０％）（２０ｇ）及び
硫酸（６５％）（３６ｍｌ）の混合物を３．５時間還流
で加熱した。水（１００ｍｌ）の添加後に、濃アンモニ
ア水を用いてｐＨを８に調整し、かつ次いで酢酸を用い
て３．５に調節した。得られる沈殿物を濾過し、かつ乾
燥させて、８−カルボキシ−６−ニトロキノリン（４
ｇ；８３％）が得られた。
【０１０８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７５
（ｄｄ，１Ｈ）；８．７２（ｄｄ，１Ｈ）；９．００
（ｄ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，１Ｈ）；９．３７（ｄ，
１Ｈ）。
【０１０９】メタノール（７０ｍｌ）中の８−カルボキ
シ−６−ニトロキノリン（４ｇ；１８ｍＭ）の懸濁液を
ＳｎＣｌ2（２０．４ｇ；９０ｍＭ）に加えた。混合物
を加熱し、不溶性のものが溶けるまで４０℃に保持し
た。溶剤の蒸発後に、残分をＮａＯＨの２Ｍ水溶液中に
取り、かつドゥエックス１×２レジン(Dowex 1×2 Resi
n)樹脂上でのクロマトグラフィーにかけることにより精
製した。濃ＮＨ4ＯＨで塩基化（ｐＨ３）後に、得られ
た固体を、更に、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグラ
フィーにかけ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ−ＡｃＯＨ１％（３
０．７０）で溶離することにより精製して、６−アミノ
−８−カルボキシキノリン（１．２ｇ、３５．５％）が
得られた。
【０１１０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１３
（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１
（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．６７
（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジ
ン−４−イルチオアセテート（１．７５ｇ、６．４ｍ
Ｍ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（５ｍｌ；６８．５ｍモル）
を加えた。室温で３時間撹拌後に、溶剤を蒸発させ、か
つ減圧下で乾燥させた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ
ｌ）中に溶かし、かつ得られた溶液を、６−アミノ−８
−カルボキシキノリン（１．２ｇ；６．３ｍＭ）、Ｎ−
エチルジイソプロピルアミン（１１ｍｌ、５６．７ｍ
Ｍ）及びトリメチルエチルクロリド（２ｍ；１．５７ｍ
Ｍ）の溶液に滴加した。混合物を室温で１晩撹拌した。
塩化メチレンで抽出後に、物質をＨＰ２０ＳＳ上でのク
ロマトグラフィーにかけ、かつＨ2Ｏ／ＡｃＯＨ１％中
のアセトニトリル（０〜４％）の勾配で溶離することに
より精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（８−カルボキシキノール−６−イルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（８７
０ｍｇ；３１％）が得られた。
【０１１２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．８５−
２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３１（Ｓ，３Ｈ）；２．６
５−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．５６（ｍ，
１Ｈ）；３．８６−４．１１（ｍ，２Ｈ）；４．３１−
４．７０（ｍ，３Ｈ）；５．００−５．４０（ｍ，２
Ｈ）；５．７０−６．０４（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，２
Ｈ）；８．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０１１３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（８−アリルオキシカルボニルキノール−６
−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートの合成：アルゴン下の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の前工
程化合物（３８０ｍｇ；０．８５ｍＭ）の生成物の溶液
に、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ、０．９３ｍ
Ｍ）及びＤＩＡＤ（１８６μｌ；０．９３ｍＭ）を加え
た。０℃で１５分間及び室温で３０分間撹拌後に、得ら
れた溶液をリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）と酢酸エチルとの
間に分配した。有機相を蒸発させ、かつ残分をフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／石油エーテ
ル（６５／３５）で溶離することにより精製して、標題
化合物が油状物として得られた（２６５ｍｇ；６４
％）。
【０１１４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．８８−
２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．７
１−２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４（ｍ，１
Ｈ）；３．９４−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３８−
４．６０（３Ｈ）；４．９０（ｄ，２Ｈ）；５．１５−
５．３６（ｍ，３Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；５．７
１−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．０２−６．１３（ｍ，
１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１（ｄｄ，１
Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．３２−８．３９
（ｍ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１５】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニ
ル−ホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレ
ートを次のようにして製造した：０℃で、アルゴン下の
アセトニトリル中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オ
キソカルバペネム−３−カルボキシレート［アリル２−
ジアゾ−３−オキソ−４−（Ｒ）−メチル−４−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
２−オキサゼチジン−４−イル］−ブタノエート及びオ
クタン酸ロジウムからその場で製造した：例えば欧州特
許（ＥＰ−Ａ）第２０８８８９号明細書参照］及びジ−
イソプロピルエチルアミン（１．１当量）の溶液に、ジ
フェニルクロロホスフェート（１．１当量）を滴加し
た。溶液を室温で３０分間撹拌して、相当する２−ジフ
ェニルホスホリルオキカルバペネムが形成された。
【０１１６】保護されたカルバペネムの製造：エタノー
ル（３ｍｌ）中の前記チオアセテート（２６５ｍｇ；
０．５４ｍＭ）の溶液に、０℃で、エタノール中のメチ
ルアミン（５Ｍ）（３２９μｌ；１．６２ｍＭ）の溶液
を加えた。室温で１．５時間撹拌後に、溶剤を蒸発によ
り除去し、かつ得られたチオールを真空下で乾燥させ、
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かし、かつＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート
（２７０ｍｇ；０．５４ｍＭ）、トリ−ｎ−ブチルホス
フィン（１３４μｌ；０．５４ｍＭ）、Ｎ−エチルジイ
ソプロピルアミン（１８７μｌ；１．０８ｍＭ）及び水
（９．７μｌ；０．５４ｍＭ）の溶液を加えた。混合物
を室温で２時間撹拌した。溶剤の蒸留後に、残分を塩化
メチレンで抽出し、かつフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）で溶離す
ることにより精製して、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）（２−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（８−アリルオキシカルボニルキノール−６−
イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートが油状物として得られた（２５０
ｍｇ、６７％）。
【０１１７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１４−
１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．８６−２．０５（ｍ，１
Ｈ）；２．７５−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２０−
３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．６３（ｍ，１
Ｈ）；３．９０−４．０９（ｍ，２Ｈ）；４．１２−
４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４−４．６５（ｍ，３
Ｈ）；４．８４−５．５７（ｍ，１０Ｈ）；５．７２−
６．１８（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；８．１
３（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄｄ，１Ｈ）；８．５
（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１８】例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（６−カルボキシキノール−８−イルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸二ナトリウム塩 標題化合物を、相当するジアリル保護された化合物か
ら、例１に記載したのと同様の方法を用いて製造した
（収率：３１％）。
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】出発物質を次のようにして製造した：６−
カルボキシ−８−ニトロキノリンをエチル−４−アミノ
−３−ニトロ安息香酸塩から、例１中の８−カルボキシ
−６−ニトロキノリンに関して記載した方法を用いて製
造した（収率：６１％）。
【０１２１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７６
（ｄｄ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）；９．０８（ｄｄ，
１Ｈ）。
【０１２２】ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の６−カルボキシ−
８−ニトロキノリン（５．７ｇ；２６ｍＭ）の溶液に、
トリフェニルホスフィン（８．９ｇ；３３．８ｍＭ）、
アリルアルコール（２．３ｍｌ；３３．８ｍＭ）及びＤ
ＥＡＤ（５．３５ｍｌ；３３．８ｍＭ）を加えた。室温
で３０分間撹拌後に、混合物を酢酸エチルで抽出し、か
つフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
石油エーテル（４０／６０）で溶離することにより精製
して、６−アリルオキシカルボニル８−ニトロキノリン
（４ｇ；６７．７％）が得られた。
【０１２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８９−４．
９６（ｍ，２Ｈ）；５．３４−５．５１（ｍ，２Ｈ）；
６．０２−６．１４（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１
Ｈ）；８．４０（ｄｄ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１
Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１２４】メタノール（８０ｍｌ）中の６−アリルオ
キシカルボニル−８−ニトロキノリン（４ｇ；１５．５
ｍＭ）の溶液に、ＳｎＣｌ2（１７．８ｇ、７７．５ｍ
Ｍ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。溶剤
の蒸発後に、残分をＮａＨＣＯ3（１０％）及び酢酸エ
チルの水溶液の間に分配した。有機相を集め、かつフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／石油エ
ーテル（３０／７０）で溶離することにより精製して、
８−アミノ−６−アリルオキシカルボニルキノリン
（３．４ｇ；９６％）が得られた。
【０１２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８９−４．
９０（ｍ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；５．３０−
５．４８（ｍ，２Ｈ）；６．０２−６．１４（ｍ，１
Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１
Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄｄ，１
Ｈ）；８．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１２６】（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（アリルオキシカルボニルキノール−８−イル
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを８
−アミノ−６−アリルオキシカルボニルキノリンから、
例１に記載したのと同様の方法を用いて製造した（収
率：６５．３％）。
【０１２７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０３−
２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．７８
−２．９４（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１
Ｈ）；３．９６−４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．４０−
４．６５（ｍ，２Ｈ）；４．７１−４．９４（ｍ，３
Ｈ）；５．０６−５．５２（ｍ，４Ｈ）；５．６５−
６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．０５−６．１７（ｍ，１
Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１
Ｈ）；８．６８（ｄｄ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１
Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】保護したカルバペニムの製造：アリル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
アリルオキシカルボニル−２−（６−アリルオキシカル
ボニルキノール−８−イルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを、前工程
の生成物から、例１に記載したのと同様の方法を用いて
製造した（収率：８７．５％）。
【０１２９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１０−
１．２２（ｍ，６Ｈ）；２．０９−２．１８（ｍ，１
Ｈ）；２．８４−２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．３６−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．９３
−４．０３（ｍ，２Ｈ）；４．１３−４．２１（ｍ，１
Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３−４．３６
（ｍ，２Ｈ）；４．５−５．５（ｍ，１１Ｈ）；５．５
５−６．０２（ｍ，２Ｈ）；６．０３−６．１７（ｍ，
１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１
Ｈ）；８．６１（ｄｄ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１
Ｈ）；９．０２（ｓ1１Ｈ）。
【０１３０】例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）２−（２
−（７−カルボキシキノール−５−イルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、
二ナトリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）２−（２−（７−カルボキシキ
ノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ；０．
４ｍＭ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリメチルシリル
アミン（３８９μｌ／２．４ｍＭ）及びテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（４６．８ｍｇ；０．０
４ｍＭ）を加えた。室温で１５分間撹拌後に、溶剤を除
去し、かつ残分を水中に再び溶かした。酢酸を用いてｐ
Ｈ４．５まで酸性化後に、溶液を０℃で１時間保持し、
次いで、ｐＨ８まで塩基性化し、かつＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。水相を分離し、かつ水中のＣＨ3ＣＮの勾配（０
〜３％）を用いる逆相シリカ（ヌクレオシルＣ１８）上
でのクロマトグラフィーにかけて精製して、凍結乾燥後
に標題化合物がフォームとして得られた（６５ｍｇ；２
８．５％）。
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】出発物質を次のようにして製造した：７−
カルボキシ−５−ニトロキノリンを、３−アミノ−５−
ニトロ安息香酸から、例１で８−カルボキシ−６−ニト
ロキノリンに関して記載したのと同様の方法を用いて製
造した。化合物の混合物が得られ、かつ分離せずに次の
工程で使用した。
【０１３３】７−アリルオキシカルボニル−５−ニトロ
キノリンを、前工程の生成物から、例１で６−アリルオ
キシカルボニル−８−ニトロキノリンに関して記載した
のと同様の方法を用いて製造した（収率：４４％）。
【０１３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．９２（ｍ，
２Ｈ）；５．３６−５．５３（ｍ，２Ｈ）；６．０５−
６．１８（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ）；９．
０６（ｄ，１Ｈ）；９．１３（ｄｄ，１Ｈ）；９．１７
（ｄ，１Ｈ）；９．４６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３５】５−アミノ−７−アリルオキシカルボニル
キノリンを６−アリルオキシカルボニル−８−ニトロキ
ノリンから、例１に８−アミノ−６−アリルオキシカル
ボニルキノリンに関して記載したのと同様の方法を用い
て製造した（収率：２４％）。
【０１３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．３１（ｓ，
２Ｈ）；４．８５−４．９０（ｍ，２Ｈ）；５．２８−
５．５（ｍ，２Ｈ）；６．０２−６．１４（ｍ，１
Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１
Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；
８．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３７】（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（７−アリルオキシカルボニルキノール−５−
イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
トを例１に記載したのと同様の方法を用いて製造した
（収率：４５．６％）。
【０１３８】ＮＭＲ：δ２．０５−２．１５（ｍ，１
Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．８１−２．９７
（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ）；４．
００−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．５３−４．７１
（ｍ，３Ｈ）；４．８５−４．９７（ｍ，２Ｈ）；５．
０７−５．５５（ｍ，４Ｈ）；５．８４−６．０１
（ｍ，１Ｈ）；６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ）；７．
６８（ｄｄ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．５１
（ｓ，２Ｈ）；９．０３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３９】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（７−カルボキシキノール−
５−イルカルバモイルピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレートを前工程の生成物から、例１に
記載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：５０
％）。
【０１４０】ＮＭＲ：δ１．１８（ｄ，３Ｈ）；１，２
１（ｄ，３Ｈ）；２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）；
２．８４−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．７３
（ｍ，３Ｈ）；３．９３−４．０７（ｍ，２Ｈ）；４．
１１−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２２−４．３０
（ｍ，１Ｈ）；４．５１−４．７３（ｍ，３Ｈ）；４．
８６−４．９３（ｍ，２Ｈ）；５．０７−５．５０
（ｍ，８Ｈ）；５．８２−６．００（ｍ，２Ｈ）；６．
０２−６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１
Ｈ）；８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ）；８．４０−
８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；９．０
４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１４１】例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−２−キノリルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 水（２５ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−キノリルカル
バモイル）ピロリオリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸（二カリウム塩）（４２０ｍｇ、０．５ｍモ
ル）の溶液を、大気圧でＰｄ／炭（１０％）（３００ｍ
ｇ）上で１時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を注意
深く濃縮し、かつ予備ＨＰＬＣ（ヌクレオシルＣ−１
８）（溶離剤 水）にかけることにより精製した。濃縮
及び凍結乾燥により、標題化合物（９０ｍｇ、２５％）
が得られた。
【０１４２】ＮＭＲ：５ １．２（ｍ，６Ｈ）；１．７
８（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，
１Ｈ）；３．４（ｄｑ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１
Ｈ）；３．８（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｄｑ，１Ｈ）；
４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；７．
４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．８
５（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．８６
（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】エチル２−シアノ−２−（２−ニトロベン
ジリジン）アセテート（１０．５ｇ、４８．６ｍモル）
を酢酸（３０％）中で溶かした。溶液を氷を入れた水浴
中で１０℃まで冷却した。撹拌しながら、亜鉛粉末
（６．３５ｇ、９７ｍモル）を反応混合物に少量ずつ加
え、その際、温度を１５℃より低く保持した。１．５時
間後に、溶剤を蒸発させた。残分をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけることにより精製して（溶離剤：酢酸
エチルの次に、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、９０／１
０）、２−アミノ−１−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシレート（９．６ｇ、定量）が得られた。
【０１４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４７（ｔ，
３Ｈ）；４．４７（ｑ，２Ｈ）；７．２５−８．０
（ｍ，５Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，
１Ｈ）。
【０１４５】メタノール（１００ｍｌ）中のエチル２−
アミノ−１−オキソキノリン−３−カルボキシレート
（９．２ｇ、４２．５ｍモル）をＮａＯＨ（４５ｍｌ、
９０ｍモル）の２Ｍ水溶液で処理した。反応混合物を３
時間撹拌し、かつ次いでＨＰＬＣにかけた（溶離剤：Ｈ
2Ｏ／メタノール／ＡｃＯＨ １／１／０．０１）。反
応の終了時に、混合物を酸性化し（ｐＨ３、ＨＣｌ ２
Ｎ）、かつ沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、かつ減
圧下で乾燥させて、２−アミノ−１−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（７ｇ、８７．５％）が得られた。
【０１４６】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２０
（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，
１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１
Ｈ）。
【０１４７】メタノール（２００ｍｌ）中の２−アミノ
−１−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、１０
ｍモル）を０℃で、ＴｉＣｌ3（水中１５％）の溶液で
処理し、その際、ＴｉＣｌ3溶液を１滴ずつ加えた。混
合物を室温で４時間撹拌した。水を粗製混合物に加え、
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させて、２−ア
ミノ−キノリン−３−カルボン酸（１．７８ｇ、９７
％）が得られた。
【０１４８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＭｅＯＤ4＋Ｎａ
ＯＤ／Ｄ2Ｏ）：δ６．９５−７．７０（Ｍ，４Ｍ）；
８．５（Ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−キ
ノリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジ
ン（１．５ｇ、４ｍモル）を室温で塩化チオニル（１２
ｍｌ）中に溶かし、かつ５時間撹拌した。塩化チオニル
を蒸発させ、かつ残分をＣＨ2Ｃｌ2／トルエン １／１
（４０ｍｌ）中に溶かした。溶剤を蒸発させ、かつ高い
真空下で１時間乾燥させた。こうして得られた酸塩化物
を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶かし、かつアルゴ
ン下で、ＤＭＦ（無水、２０ｍｌ）中の２−アミノキノ
リン−３−カルボン酸（７６５ｍｇ、４ｍモル）及びジ
イソプロピルエチルアミン（２．１２ｍｌ、１２ｍモ
ル）の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で１２時間
撹拌し、濃縮して、塩化メチレンを除去し、かつ残分を
ＨＰ２０ＳＳカラム上でのクロマトグラフィー（溶離
剤；ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１／１００）、Ｍｅ
ＯＨの勾配）にかけ、標題化合物（１．３ｇ、６０％）
が得られた。
【０１５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＴＦＡ−ｄ）：
δ２．０−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３
Ｈ）；２．６５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．２０−
３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．３５（ｍ，２
Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；
７．４−７．７（ｍ，３Ｈ）；７．８−８．２５（ｍ，
５Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−キノリルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート メタノール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）１−（４−
ニトロベンジルオキシカルバモイル）−２−（３−カル
ボキシ−２−キノリルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテート（５３８ｍｇ、１ｍモル）をＮａＯ
Ｈ１Ｍ）（２．５ｍｌ、２．５ｍモル）の水溶液で、ゆ
っくりとした添加により０℃で処理した。１時間後に、
混合物を、０℃の６ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３）、溶剤
を蒸発させ、かつ残分を真空下で１時間乾燥させた。こ
れをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶かし、ＤＭＦ（５ｍｌ）中
のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリル
オキシカルバペネム−３−カルボキシレート（４３２ｍ
ｇ、０．８６５ｍモル）の溶液に、０℃で、ジイソプロ
ピルエチルアミン（３００ｍｌ、１．７２ｍモル）の存
在下で加えた。反応混合物を室温で１晩中撹拌し、かつ
ＨＰ２０ＳＳカラム上の、水／アセトニトリル（アセト
ニトリルの勾配を使用）で溶離するクロマトグラフィー
にかけた。標題化合物（４３２ｍｇ、６５％）が得られ
た。
【０１５２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシ−２−キノリルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−キ
ノリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレート（４３２ｍｇ、０．５６５ｍモ
ル）の溶液を、室温で、酢酸エチル（２．７ｍｌ、１．
２ｍモル）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍモル）中のトリフェニ
ルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５７ｍモル）０．４６
Ｍカリウムヘキサノエートで１時間処理した。酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を混合物に加え、沈殿物を濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、かつ乾燥させて、標題化合物（４２０
ｍｇ、９５％）が得られた。
【０１５３】ＮＭＲ：δ１．２（ｍ，６Ｈ）；１．９
（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，
１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；
３．８５−９．１（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１
Ｈ）；５．０−５．４（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，２
Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；７．７５−８．０（ｍ，３
Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１５４】例５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−４−キノリルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 標題化合物を例４に記載したのと同様の方法を用いて製
造した。
【０１５５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２
（ｍ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１
Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；
３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；
３．９（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；７．６−
８．２（ｍ，４Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】２−アリルオキシカルボニル−４−アミノ
−キノリン ＤＮＦ（１０ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．１７ｇ、８．５
ｍモル）中の４−アミノ−２−キノリンカルボン酸（８
００ｍｇ、４．２ｍモル）を室温で、臭化アリル（１．
４７ｍｌ、１７ｍモル）の存在下で２４時間撹拌した。
溶剤を蒸発させ、粗製残分をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶
離することにより精製して、２−アリルオキシカルボニ
ル−４−アミノ−キノリン（１７０ｍｇ、１７％）が得
られた。
【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．７５−５
（ｍ，４Ｈ）；５．２−５．０（ｍ，２Ｈ）；５．９−
６．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３５−８．３（ｍ，５
Ｈ）。
【０１５８】（２Ｓ，４Ｓ）１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニ
ル−４−キノリルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオアセテート 標題化合物を、前工程の生成物から、溶剤として塩化メ
チレンを使用すること以外例４に記載したのと同様の方
法を用いて製造した。
【０１５９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１
（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．９（ｍ，１
Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．０−４．２（ｍ，３
Ｈ）；４．８−５．５（ｍ，６Ｈ）；６．１（ｍ，１
Ｈ）；７．４−８．８（ｍ，９Ｈ）。
【０１６０】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−
キノリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレート 標題化合物を前工程生成物から、例４に記載したのと同
様の方法を用いて製造した。
【０１６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２
（ｍ，６Ｈ）；２．１（ｑｔ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１
Ｈ）；３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；
４．０（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；４．５−
４．９（ｍ，５Ｈ）；５．０−５．５（ｍ，６Ｈ）；
５．７５（ｍ，２Ｈ）；７．２−８．７（ｍ，９Ｈ）。
【０１６２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−４−キノリルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 標題化合物を前工程の生成物から、例４に記載したのと
同様の方法を用いて製造した。
【０１６３】例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−
（３−カルボキシ−６−アリルオキシ−２−キノリル−
カルバモイルピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸 リン酸塩緩衝液（ｐＨ４．７）（２０ｍｌ）中の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
カルボキシ−６−アリルオキシ−２−キノリルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸（二カリウム塩）（１８５ｍｇ、０．２３ｍモル）の
溶液を、亜鉛粉末（２５０ｍｇ）で、反応媒体に少量ず
つ加えて処理した。反応をＨＰＬＣに続けた。これは１
時間後に完了した。混合物を、重炭酸カリウムで中和
し、かつ溶剤を蒸発させた。残分をＣ−１８ＨＰＬＣに
かけ、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離することにより精製し
て、標題化合物（１５ｍｇ、１０％）が得られた。
【０１６４】ＮＭＲ：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．８
５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１
Ｈ）；３．８−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１
Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．
３（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；６．１５
（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｄ，１
Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】アリル−２−アミノ−６−アリルオキシ−
３−キノリルカルボキシレート ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−アミノ−６−ヒドロキシ−３
−キノリンカルボン酸（６００ｍｇ、３ｍモル）を臭化
アリル（５２０ｍｌ、６ｍモル）及び炭酸カリウム（８
３４ｍｇ、６ｍモル）で処理した。混合物を室温で１晩
撹拌し、水を加え、かつ生成物を塩化メチレンで抽出
し、乾燥させ、かつシリカゲルクロマトグラフィーにか
ける（エチルエーテル／石油エーテル（７５／２５）で
溶離）ことにより精製して、アリル−２−アミノ−６−
アリルオキシ−３−キノリルカルボキシレート（２７０
ｍｇ、３２％）が得られた。
【０１６６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．６
（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｍ，２Ｈ）；５．２２（ｍ，
１Ｈ）；５．３（ｍ，２Ｈ）；５．５（ｍ，１Ｈ）；
５．８５−６．３５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，２
Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（３−アリルオキシカルボ
ニル−６−アリルオキシ−２−キノリルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオアセテート ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチ
オ−２−カルボキシピロリジン（３２５ｍｇ、０．８８
ｍモル）及びアリル−２−アミノ−６−アリルオキシ−
３−キノリルカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８８
ｍモル）を、ＥＥＤＱ（２４０ｍｇ、０．９７ｍモル）
で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌し、溶剤を蒸
発させ、かつ残分をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、エチルエーテルで溶離することにより精製して、標
題化合物（３７５ｍｇ、６７％）が得られた。
【０１６８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３７
（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，
１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５−４．２
（ｍ，２Ｈ）；４．７（ｍ，５Ｈ）；５．０−５．６
（ｍ，６Ｈ）；６．０−６．２（ｍ，２Ｈ）；７．４−
７．７（ｍ，４Ｈ）；７．７５−７．９５（ｍ，２
Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−アリルオキシカルボニル−６−
アリルオキシ−２−キノリルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート 標題化合物を例４と同様の方法を用いて製造した。
【０１７０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．２（ｍ，６Ｈ）；２．０５（ｍ，１
Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１
Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；４
（ｍ，１Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；４．５−４．７５
（ｍ，６Ｈ）；５−５．５（ｍ，６Ｈ）；５．８５
（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，３
Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；
７．９（ｍ，１Ｈ）；８．２（ｍ，１Ｈ）；８．８
（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシ−６−アリルオキシ−２−
キノリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸 標題化合物を例４と同様の方法により製造した。
【０１７２】例７ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシキノール−６−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシキノール−６−イルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレート（１６０ｍ
ｇ；０．２３ｍＭ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリメ
チルシリルアミン（２２２μｌ；０．０２３ｍＭ）及び
テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（２６
ｍｇ；０．０２３ｍＭ）を加えた。室温で１５分間撹拌
後に、酢酸（１００μｌ；１．７２ｍＭ）及び水（２ｍ
ｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ｐＨ
８まで塩基性化した。水相を分離し、かつ逆相シリカ
（ヌクレオシルＣ１８）上で、水中のＣＨ3ＣＮの勾配
（０〜１５％）を用いるクロマトグラフィーにかけるこ
とにより精製して、標題化合物が凍結乾燥後にフォーム
として得られた（３８ｍｇ；２９％）。
【０１７３】ＮＭＲδ：１．１０−１．２０（ｍ，６
Ｈ）；１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．６０−
２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；３．
２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３５−３．４８（ｍ，２
Ｈ）；３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．９０−
４．０３（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，１
Ｈ）；７．９０−８．５０（ｍ，５Ｈ）。
【０１７４】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：５２５（Ｍ−
Ｈ）。
【０１７５】出発物質を次のようにして製造した：ピリ
ジン（３６．６ｍｌ）及び水（８ｍｌ）中の２−ベンジ
リデン−６−ニトロキノリン（４．９ｇ；１７．７ｍ
Ｍ）の溶液に、ＫＭｎＯ4（７．５ｇ；４７．８ｍＭ）
を、温度を１８〜２０℃に保ちながら少量ずつ添加し
た。シーライト上で濾過後に、溶液を０℃でＨ2ＳＯ
4（６５％）を用いて酸性化した（ｐＨ３）。得られた
沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、かつ次いで
乾燥させて、２−カルボキシ−６−ニトロキノリン
（１．５ｇ；３９％）が得られた。
【０１７６】
【化２６】
【０１７７】ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−カルボキシ−
６−ニトロキノリン（１．５ｇ；６．８ｍＭ）の溶液
に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ；１０．２ｍ
Ｍ）、アリルアルコール（０．７ｍｌ；１０．２ｍＭ）
及びＤＥＡＤ（１．６３ｍｌ；１０．２ｍＭ）を加え
た。室温で３０分間撹拌後に、混合物を酢酸エチルで抽
出し、かつフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／石油エーテル（４０／６０）で溶離することに
より精製して、２−アリルオキシカルボニル−６−ニト
ロキノリン（１．２ｇ；７１％）が得られた。
【０１７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．０−５．０
３（ｍ，２Ｈ）；５．３５−５．５５（ｍ，２Ｈ）；
６．０７−６．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１
Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）；８．５２−８．５９
（ｍ，２Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０１７９】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２−アリルオキ
シカルボニル−６−ニトロキノリン（１．２５ｇ；４．
８ｍＭ）の溶液に、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（７．６５ｇ、
３３．６ｍＭ）を加えた。室温で３時間撹拌後に、混合
物を蒸発乾固させ、かつ残分をＮＨ4ＯＨ（ｐＨ８．
５）と酢酸エチルの水溶液の間に分配した。有機相を集
め、かつフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／石油エーテル（６５／３５）で溶離することによ
り精製して、２−アリルオキシカルボニル−６−アミノ
キノリン（２８０ｍｇ；２８％）が得られた。
【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．９３−５．
００（ｍ，２Ｈ）；５．２８−５．５０（ｍ，２Ｈ）；
６．０５−６．１８（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１
Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１
Ｈ）；８．０４−８．１３（ｍ，９Ｈ）。
【０１８１】ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシ−
ピロリジン−４−イルチオアセテート（３６０ｍｇ、
１．３ｍＭ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（８６５μｌ；１３
ｍＭ）を加えた。室温で３時間撹拌後に、溶剤を蒸発さ
せ、かつ減圧下で乾燥させた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２
５ｍｌ）中に溶かし、かつ得られた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2
（１０ｍｌ）中の２−アリルオキシカルボニル−６−ア
ミノキノリン（２７０ｍｇ；１．１８ｍＭ）及びＮ−エ
チルジイソプロピルアミン（４３２μｌ；２．４７ｍ
Ｍ）の溶液に滴加した。
【０１８２】室温で２時間撹拌後に、混合物をＨＣｌ
（１Ｎ）とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機相を集
め、かつフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／石油エーテル（６５／３５）で溶離することによ
り精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニルキノール−６
−イルカルバモイル−ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート（４２０ｍｇ；６６％）が得られた。
【０１８３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．３４
（ｓ，３Ｈ）；２．７７−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．
９６−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．４３−４．６３
（ｍ，３Ｈ）；４．８６−５．３０（ｍ，４Ｈ）；５．
７２−６．１７（ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；
８．１２（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．４
５−８．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】ＭＳ：（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１８５】保護されたカルバペネムの製造 エタノール（５ｍｌ）中の前記チオアセテート（４１０
ｍｇ；０．８４ｍＭ）の溶液に、０℃で、エタノール
（５Ｍ）（１．０２ｍｌ；５．０４ｍＭ）中のメチルア
ミンの溶液を加えた。室温で２時間撹拌後に、溶剤を蒸
発により除去し、かつ得られたチオールを真空下で乾燥
させ、ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶かし、かつＤＭＦ（１０
ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレー
ト（４２０ｍｇ；０．８４ｍＭ）、トリ−ｎ−ブチルホ
スフィン（２．０９μｌ；０．８４ｍＭ）、Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン（２９２μｌ；１．６８ｍＭ）及
び水（１５μｌ；０．８４ｍＭ）の溶液を加えた。混合
物を室温で２時間撹拌した。溶剤の蒸発後に、残分を酢
酸エチルで抽出し、かつフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）で溶離す
ることにより精製して、アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−（２−（１−アリルオキシカル
ボニル−２−（２−アリルオキシ−カルボニルキノール
−６−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボキシレートがフォーム（１６０ｍｇ；
２７．５％）として得られた。
【０１８６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１−
１．２（ｄｄ，６Ｈ）；１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４０
（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．
９０−５．５０（ｍ，１７Ｈ）；５．７０−６．１５
（ｍ，３Ｈ）；７．８５−８．５０（ｍ，５Ｈ）。
【０１８７】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１８８】例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシキノール−８−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 標題化合物をアリル保護された化合物から、例７に記載
したのと同様の方法を用いて製造した（収率：３０
％）。
【０１８９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ
１．０８−１．１１（ｍ，６Ｈ）；１．７５−１．８７
（ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ）；３．
２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３８−３．５０（ｍ，１
Ｈ）；３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９０−
４．００（ｍ，１Ｈ）；４．０３−４．１２（ｍ，２
Ｈ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，１
Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；
８．７１（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）。
【０１９０】出発物質を、次のようにして製造した：濃
硫酸（１０ｍｌ）中の４−カルボキシキノリン（５ｇ；
２８．９ｍＭ）の溶液に、６５℃で発煙硝酸（９ｍｌ）
及び濃硫酸（９ｍｌ）を加えた。７５℃で３０分間撹拌
後に、混合物を氷上に注ぎ；ｐＨをｐＨ３に調節し、得
られた沈殿物を濾過し、かつ乾燥させて、４−カルボキ
シ−８−ニトロキノリンと４−カルボキシ−５−ニトロ
キノリンとの混合物が得られ、これを分離しなかった
（４．４ｇ；７０％）。
【０１９１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９７−
８．０３（ｍ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；８．４
７（ｄ，１Ｈ）；９．１９（ｄ，１Ｈ）。
【０１９２】前記混合物を、例４中で２−アリルオキシ
カルボニル−６−ニトロキノリンの製造に関して記載し
たのと同様の方法を用いて処理して、４−アリルオキシ
カルボニル−８−ニトロキノリン（収率：２３％）と４
−アリルオキシカルボニル−５−ニトロキノリン（収
率：７２％）との混合物が得られ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル
（４０／６０）で溶離して分離した。
【０１９３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．９３−
５．００（ｍ，２Ｈ）；５．３２−５．５３（ｍ，２
Ｈ）；６．０６−６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄｄ，
１Ｈ）；８．８８（ｄｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，，１
Ｈ）。
【０１９４】４−アリルオキシ−８−アミノカルボニル
キノリンを、４−アリルオキシカルボニル−８−ニトロ
キノリンから、例７中で２−アリルオキシ−６−アミノ
カルボニルキノリンの製造に関して記載したのと同様の
方法を用いて製造した（収率９２％；融点４４〜４６
％）。
【０１９５】
【化２７】
【０１９６】側鎖ピロリジン−４−イル−チオアセテー
ト，（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（４−アリルオキシカルボニルキノール−８−イルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、
４−アリルオキシカルボニル−８−アミノキノリンか
ら、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造した
（収率：５０％）。
【０１９７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：δ
２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３
Ｈ）；２．７７−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−
３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．９４−４．１７（ｍ，２
Ｈ）；４．４０−５．５２（ｍ，９Ｈ）；５．６３−
６．２０（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｔ，１Ｈ）；８．０
７（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．６５−
８．７５（ｍ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，１Ｈ）。
【０１９８】ＭＳ：（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１９９】保護されたカルバペネムの製造 アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリル
オキシカルボニルキノール−８−イルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
を、前工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方
法を用いて製造した（収率：３０％）。
【０２００】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．０８−１．２４（ｍ，６Ｈ）；２．０２−
２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．９７（ｍ，１
Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４７−３．５７
（ｍ，２Ｈ）；３．８２−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．
１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４７−５．５０
（ｍ，１３Ｈ）；５．６２−６．１８（ｍ，３Ｈ）；
７．７３（ｔ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２
７（ｄ，１Ｈ）；８．６５−８．７５（ｍ，１Ｈ）；
８．９７−９．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２０２】例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシキノール−５−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：２４
％）。
【０２０３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１３−１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．８５−
１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．９５（ｍ，１
Ｈ）；３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．２０−
３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４７（ｍ，１
Ｈ）；３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８１−
４．０３（ｍ，２Ｈ）；４．１６−４．３０（ｍ，２
Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，１Ｈ）；
７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．８
２（ｄ，１Ｈ）。
【０２０４】出発物質を、次のようにして製造した：４
−アリルオキシカルボニル−５−ニトロキノリンを、４
−カルボキシ−５−ニトロキノリンから、例８に記載し
たのと同様の方法を用いて製造した（収率：７２％）。
【０２０５】
【化２８】
【０２０６】４−アリルオキシカルボニル−５−アミノ
キノリンを前工程の生成物から、例７に記載したのと同
様の方法を用いて製造した（収率：２８％）。
【０２０７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．９１−
４．９８（ｍ，２Ｈ）；５．３０−５．５２（ｍ，２
Ｈ）；６．０３−６．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０２
（ｄ，１Ｈ）；７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．
５６（ｔ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０２０８】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造 （２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−２−（４
−アリルオキシカルボニルキノール−５−イルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、例７に
記載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：５３
％）。
【０２０９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．３５
（ｓ，３Ｈ）；２．６８−２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．
１７−３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．１０
（ｍ，２Ｈ）；４．４３−５．４８（ｍ，９Ｈ）；５．
８４−６．１５（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．６２
（ｍ，１Ｈ）；７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．
８３−７．９７（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；
９．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０２１０】ＭＳ：（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２１１】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキ
シカルボニルキノール−５−イルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを、
前工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方法を
用いて製造した（収率：２５％）。
【０２１２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１１−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．９５−
２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．９０（ｍ，１
Ｈ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ）；３．３５−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．
１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４０−５．４７
（ｍ，１３Ｈ）；５．８０−６．１５（ｍ，３Ｈ）；
７．５２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．７１−７．９０
（ｍ，１Ｈ）；８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．
９６−９．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０２１３】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２１４】例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシキノール−８−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：１９
％）。
【０２１５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．０６−１．１１（ｍ，６Ｈ）；１．７８−
１．８８（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．７７（ｍ，２
Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４０−３．６８
（ｍ，３Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．
１０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；７．６５−７．７７
（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，
１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０２１６】出発物質を次のようにして製造した：濃Ｈ
2ＳＯ4（１５ｍｌ）中の２−カルボキシキノリン（５
ｇ、２９ｍＭ）の溶液に、発煙ＨＮＯ3（５ｍｌ）及び
濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）の混合物を加えた。室温で３０
分間撹拌後に、混合物のｐＨを、ＮａＯＨの５０％水溶
液を用いてｐＨ３．５にした。得られた固体を濾過し、
かつ乾燥させて、２−カルボキシ−８−ニトロキノリン
と２−カルボキシ−５−ニトロキノリンの混合物が得ら
れ、これを次の工程で使用した（５ｇ、７９％）。
【０２１７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ７．８９（ｔ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１
Ｈ）；８．３４−８．４３（ｍ，２Ｈ）；８．７７
（ｄ，１Ｈ）。
【０２１８】前記混合物を，アリルアルコールを用い
て、２−アリルオキシカルボニル−６−ニトロキノリン
の製造に関して記載したのと同様の方法を用いて処理し
て、クロマトグラフィー後に、２−アリルオキシカルボ
ニル−８−ニトロキノリン（収率：３０％）及び２−ア
リルオキシカルボニル−５−ニトロキノリン（収率：５
０％）が得られた。
【０２１９】２−アリルオキシカルボニル−８−ニトロ
キノリン：
【０２２０】
【化２９】
【０２２１】２−アリルオキシカルボニル−８−アミノ
キノリンを、前工程生成物を還元することにより、例７
に記載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：８
８％）。
【０２２２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．８８−
４．９３（ｍ，２Ｈ）；５．３０−５．５０（ｍ，２
Ｈ）；６．０５−６．１７（ｍ，１Ｈ）；６．９４
（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，
１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１
Ｈ）。
【０２２３】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−
２−（２−アリルオキシカルボニルキノール−８−イル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
を、前工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方
法を用いて製造した（収率：８０％）。
【０２２４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０５−
２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．８
２−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．６０（ｍ，
１Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．４０−
５．５０（ｍ，９Ｈ）；５．６０−６．２０（ｍ，２
Ｈ）；７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．２２
（ｄ，１Ｈ）；８．６０−８．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２２６】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキ
シカルボニルキノール−８−イルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを前
工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方法を用
いて製造した（収率：４５％）。
【０２２７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１２−１．２４（ｍ，６Ｈ）；２．１０−
２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．８９−３．０２（ｍ，１
Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５−３．５５
（ｍ，１Ｈ）；３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．
９６−４．２８（ｍ，４Ｈ）；４．４８−５．５２
（ｍ，１３Ｈ）；５．５８−６．２３（ｍ，３Ｈ）；
７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，１
Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２２８】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２２９】例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシキノール−５−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：３３
％）。
【０２３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１３−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．８３−
１．９２（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．７７（ｍ，１
Ｈ）；２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．４０−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６
８−３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９３−４．０３（ｍ，
１Ｈ）；４．０５−４．２１（ｍ，２Ｈ）；７．８４
（ｔ，１Ｈ）；７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．
２５（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２３１】出発物質を次のようにして製造した：２−
アリルオキシカルボニル−５−ニトロキノリンが、例１
０に記載したようにして得られた（収率：５０％）。
【０２３２】
【化３０】
【０２３３】２−アリルオキシカルボニル−５−アミノ
キノリンを、前工程の生成物を還元することにより、例
７に記載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：
６５％）。
【０２３４】
【化３１】
【０２３５】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−
２−（２−アリルオキシカルボニルキノール−５−イル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
を、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造した
（収率：６３％）。
【０２３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．３５
（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．
２７−３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．９６−４．１１
（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６８（ｍ，３Ｈ）；４．
８６−５．５２（ｍ，６Ｈ）；５．８４−６．２０
（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．
０５（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；８．５０−
８．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２３８】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキ
シカルボニルキノール−５−イルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを前
工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方法を用
いて製造した（収率：６３％）。
【０２３９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１７−１．２４（ｍ，６Ｈ）；２．００−
２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８２−３．００（ｍ，１
Ｈ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３２−３．６２
（ｍ，２Ｈ）；３．９４−４．０９（ｍ，２Ｈ）；４．
１２−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．５３−５．５２
（ｍ，１３Ｈ）；５．８３−６．２０（ｍ，３Ｈ）；
７．７６−７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，１
Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．５２−８．７１
（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２４１】例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−４−カルボキシキノール−２−イルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：２８
％）。
【０２４２】
【化３２】
【０２４３】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジ
ン−４−イルチオアセテート（１．４５ｇ、５．３ｍ
Ｍ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（５ｍｌ、６８．５ｍＭ）を
加えた。室温で３時間撹拌後に、溶剤を蒸発させ、かつ
減圧下で乾燥させた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶かしか
つ得られた溶液を、２−アミノ−４−カルボキシキノリ
ン（１ｇ；５．３ｍＭ）、Ｎ−エチルジイソプロピルア
ミン（４．５ｍｌ、２６．５ｍＭ）及びトリメチルエチ
ルクロリド（２．２ｍｌ、１７．８ｍＭ）の溶液に滴加
した。混合物を室温で１晩撹拌した。塩化メチレンで抽
出後に、物質を更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２４４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）；２．３０
（ｓ，３Ｈ）；２．６８−２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．
２３−３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．８６−４．０５
（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．５８（ｍ，３Ｈ）；５．
０４−５．３７（ｍ，２Ｈ）；５．６９−６．００
（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，
１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１
Ｈ）；８．６８−８．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−カルボキシキノール−４−イルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、例７
の２−アリルオキシカルボニル−６−ニトロキノリンの
製造に関して記載した保護工程で使用したのと同様の方
法を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニルキノール−４
−イルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセ
テートに変えた（収率：５７％）。
【０２４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．３５
（ｓ，３Ｈ）；２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．
１２−３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．１１
（ｍ，２Ｈ）；４．４１−４．７４（ｍ，３Ｈ）；４．
８８−５．５０（ｍ，６Ｈ）；５．７０−６．２０
（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，
１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１
Ｈ）；８．７３−８．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２４８】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキ
シカルボニルキノール−２−イルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを、
前工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方法を
用いて製造した（収率：７５％）。
【０２４９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．８５−
１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．７６−２．９２（ｍ，１
Ｈ）；３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．４８−
３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．０６（ｍ，２
Ｈ）；４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．４０−
５．５０（ｍ，１３Ｈ）；５．７０−６．１８（ｍ，３
Ｈ）；７．６４（ｔ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；
７．９４（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．７
６−８．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２５０】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２５１】例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（７−カルボキシ−２，３−ジメチルキノキサリ
ン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：１８
％）。
【０２５２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．００−１．１０（ｍ，６Ｈ）；１．７０−
１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５９−２．６９（ｍ，８
Ｈ）；３．１０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２８−３．４０
（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．
８１−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．９７−４．０３），
（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１０
（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】ＭＳ（−ｖｅ ＦＡＢ）：５５４（Ｍ−
Ｈ）。
【０２５４】出発物質を次のようにして製造した：ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジニトロ安息
香酸（２ｇ；８．８ｍＭ）の溶液に、トリフェニルホス
フィン（３ｇ；１１．４４ｍＭ）アリルアルコール（７
７８μｌ；１１．４ｍＭ）及びＤＥＡＤ（１８ｍｌ；１
１．４４ｍＭ）を加えた。
【０２５５】室温で３０分撹拌後に、混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、かつフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離することにより精製して、アリル
−４−アミノ−３，５−ジニトロ安息香酸塩（収率：１
００％）が得られた。
【０２５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．８１
（ｍ，２Ｈ）；５．２０−５．４６（ｍ，２Ｈ）；６．
００−６．１７（ｍ，１Ｈ）；８．６６−８．８６
（ｍ，４Ｈ）。
【０２５７】ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)中の前記化合物(１．
５ｇ；５．６ｍＭ)の懸濁液に、硫化アンモニウム(２０
％、１８ｍｌ)の溶液を加えた。３０分間還流加熱後
に、混合物を蒸発乾固させ、かつ残分を水と共に取っ
た。得られた固体をＭｅＯＨで処理し、かつ不溶の物質
を濾過により除去した。蒸発乾固後に、アリル３，４−
ジアミノ−５−ニトロ安息香酸塩が固体として得られた
（８５０ｍｇ；６４％）。
【０２５８】
【化３３】
【０２５９】エタノール（２５ｍｌ）中の前記の化合物
（０．５ｇ；２．１ｍＭ）及びビアセチル（０．２５８
ｍｌ；２．９４ｍＭ）の溶液を、７時間還流加熱した。
不溶性の物質の濾過後に、化合物をフラッシュクロマト
グラフィー、ＣＨ2Ｃｌ2での溶離により精製して、７−
アリルオキシカルボニル−２，３−ジメチル−５−ニト
ロキノキサリン（３４８ｍｇ；５８％）。
【０２６０】
【化３４】
【０２６１】７−アリルオキシカルボニル−５−アミノ
−２，３−ジメチルキノキサリンを、前記化合物から、
例７中の６−アミノ−２−アリルオキシカルボニルキノ
リンの製造に関して記載したのと同様の方法を用いて製
造した（収率：１００％）。
【０２６２】
【化３５】
【０２６３】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−
２−（７−アリルオキシカルボニル−２，３−ジメチル
キノキサリン−５−イルカルバモイルピロリジン−４−
イルチオアセテートを、例７に記載したのと同様の方法
を用いて製造した（収率：８０％）。
【０２６４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．３０−
２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．７
９（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；４．００−
４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．４５−５．５０（ｍ，９
Ｈ）；５．６５−６．１８（ｍ，２Ｈ）；８．２６
（ｄ，１Ｈ）；９．００−９．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：５１３（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２６６】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（７−アリルオキ
シカルボニル−２，３−ジメチルキノキサリン−５−イ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートを、前工程の生成物から、例７に
記載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：２０
％）。
【０２６７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．０８−１．２５（ｍ，６Ｈ）；２．０７−
２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．８０（ｍ，６
Ｈ）；２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．９０−４．３
０（ｍ，５Ｈ）；４．４０−５．５０（ｍ，１２Ｈ）；
５．６０−６．２０（ｍ，３Ｈ）；８．２７（ｓ，１
Ｈ）；９．００−９．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：７２０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２６９】例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシキナゾリン−２−イルカルバモ
イル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
ン酸二ナトリウム塩標題化合物を、アリル保護された化
合物から、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造
した（収率：１５％）。
【０２７０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．７０−
１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．６０−２．８５（ｍ，２
Ｈ）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２５−３．５０
（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．
９０−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．２０
（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，
１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１
Ｈ）。
【０２７１】ＭＳ−ｖｅＦＡＢ：５２６（Ｍ−Ｈ）。
【０２７２】出発物質を、次のようにして製造した：４
−アリルオキシカルボニル−２−アミノキナゾリンを、
２−アミノ−４−カルボキシキナゾリンから、例７に記
載の保護工程で使用したのと同様の方法を用いて製造し
た（収率：４２％）。
【０２７３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．９１−
４．９８（ｍ，２Ｈ）；５．３３−５．４９（ｍ，２
Ｈ）；６．０３−６．１３（ｍ，１Ｈ）；７．１６−
７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．６
０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）。
【０２７４】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（４−アリルオキシカルボニル−キナゾリン−２
−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートを、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造し
た。
【０２７５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９０−
２．００（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．８
０−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．４５（ｍ，
１Ｈ）；３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．４０−
４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．９０−５．５５（ｍ，８
Ｈ）；５．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．２０−
８．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７６】保護されたカルバペネムの製造：アリル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキ
シカルボニルキナゾリン−２−イルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
を、前工程の生成物から、例７に記載したのと同様の方
法を用いて製造した（収率：２３％）。
【０２７７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．０８−１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．８０−
２．００（ｍ，１Ｈ）；２．８０−３．０５（ｍ，１
Ｈ）；３．２０−３．７０（ｍ，３Ｈ）；３．８５−
４．３０（ｍ，４Ｈ）；４．４０−５．５５（ｍ，１３
Ｈ）；５．７０−６．２０（ｍ，３Ｈ）；７．７０
（ｍ，１Ｈ）；７．９０−８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．
３０（ｄ，１Ｈ）。
【０２７８】ＭＳ（ｖ＋ｅ ＦＡＢ）：６９２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２７９】例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシイソキノール−５−イルカルバ
モイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸二ナトリウム塩 標題化合物を、アリル保護された化合物から、例７に記
載したのと同様の方法を用いて製造した（収率：３０
％）。
【０２８０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１４−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．８２−
１．９４（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．８０（ｍ，１
Ｈ）；２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．３８−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．６
４−３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９３−４．０２（ｍ，
１Ｈ）；４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ）；７．８３
（ｔ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，
１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；９．４０(ｓ，１Ｈ)。
【０２８１】出発物質を、次のようにして製造した：３
−カルボキシ−５−ニトロイソキノリンを、３−カルボ
キシイソキノリンから、例１０中の２−カルボキシ−８
−ニトロキノリンの製造のために使用したのと同様の方
法を用いて製造した（収率：９３％）。
【０２８２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ８．０４（ｔ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，１
Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；
９．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】３−アリルオキシカルボニル−５−ニトロ
イソキノリンが、前工程の生成物から、例７中の２−ア
リルオキシカルボニル−６−ニトロキノリンの製造に関
して記載したのと同様の方法を用いて得られた（収率：
４５％）。
【０２８４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．９０−
４．９６（ｍ，２Ｈ）；５．２８−５．５０（ｍ，２
Ｈ）；６．０５−６．１７（ｍ，１Ｈ）；８．０６
（ｔ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，
１Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）；９．６５（ｓ，１
Ｈ）。
【０２８５】３−アリルオキシカルボニル−５−アミノ
イソキノリンを、例７の２−アリルオキシカルボニル−
６−アミノキノリンの製造に関して記載したのと同様の
方法を用いて製造した（収率：９０％）。
【０２８６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．８０−
４．９５（ｍ，２Ｈ）；５．２３−５．５０（ｍ，２
Ｈ）；６．０４−６．１７（ｍ，１Ｈ）；６．９５
（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，
１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１
Ｈ）。
【０２８７】側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテート
の製造：（２Ｓ，４Ｓ）１−アリルオキシカルボニル−
２−（３−アリルオキシカルボニルイソキノール−５−
イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
トを、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造した
（収率：７１％）。
【０２８８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．３３
（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．
３０−３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．１３
（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．７３（ｍ，３Ｈ）；４．
８２−５．５３（ｍ，６Ｈ）；５．７８−６．１７
（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．９５−８．
０５（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．７３
（ｓ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】ＭＳ：（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８４ 保護されたカルバペネムの製造：アリル（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニルイソ
キノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレートを、前工程の生成
物から、例７に記載したのと同様の方法を用いて製造し
た（収率：４３％）。
【０２９０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１０−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．９５−
２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．９７（ｍ，１
Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２８−３．６３
（ｍ，２Ｈ）；３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ）；４．
１３−４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２３−４．３０
（ｍ，１Ｈ）；４．５０−５．５０（ｍ，１３Ｈ）；
５．７５−６．１８（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｔ，１
Ｈ）；８．０２−８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．６２−
８．８３（ｍ，２Ｈ）；９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：６９１（Ｍ＋
Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリク アンリ ユング フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 ジャン−クロード アルノー フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエ
    チル又はヒドロキシメチルであり；Ｒ2は水素又はＣ1〜
    Ｃ4−アルキルであり；Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキ
    ルであり、Ｐ1は式： 【化２】 であり、かつＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨのうち
    １個又は２個は窒素であり、その残りはＣＨであり；か
    つＰ1は、結合するカルバモイル基の窒素に、どちらか
    の環中の炭素原子により結合していて、どちらかの環中
    の炭素原子上でカルボキシ基により置換されていて、か
    つ更に、どちらかの環中の炭素原子上で、ハロゲン、シ
    アノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カル
    ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキルＳ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２であ
    る）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    カノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、カルバモ
    イル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ルカルバモイル及びジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルバモイ
    ルから選択される置換基３個までにより置換されていて
    もよい］化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体
    内で加水分解可能なそのエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ2はメチルである、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は１−ヒドロキシエチルである、請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（ＩＶ）： 【化３】 ［式中、Ｐ1、Ｒ3及びＰ1上の存在しうる置換基は請求
    項１記載のものを表わす］の、請求項１から３までのい
    ずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｐ1上の存在しうる置換基は、ハロゲ
    ン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ニトロ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルバモイ
    ル、アミノ、トリフルオロメチル及びアリルオキシから
    選択される、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
    Ｓ）−２−（２−（８−カルボキシキノール−６−イル
    カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
    カルボン酸；及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（６−カルボキシキノール−８−
    イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（７−カルボキシキノール−５−
    イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシキノール−２−
    イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシキノール−４−
    イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ−６−アリルオ
    キシキノール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシキノール−６−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
    キシキノール−８−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
    キシキノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシキノール−８−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシキノール−５−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
    キシキノール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（７−カルボ
    キシ−２，３−ジメチルキノキサリン−５−イルカルバ
    モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
    ２−（２−（４−カルボキシキナゾリン−２−イルカル
    バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
    ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
    ボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
    −２−（２−（３−カルボキシイソキノール−５−イル
    カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
    カルボン酸；である請求項１記載の化合物及び薬剤学的
    に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能なそのエス
    テル。
  7. 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか１項記載
    の化合物及び薬剤学的に認容性の担持剤からなる医薬組
    成物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物の製法において、
    式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ2は請求項１記載のものを表わし；Ｒ10は基
    Ｒ3（請求項１記載のもの）又はアミノ保護基であり；
    Ｒ13は基Ｒ1（請求項１記載のもの）、保護されたヒド
    ロキシメチル又は１−（保護されたヒドロキシ）エチル
    であり；Ｒ11は水素又はカルボキシ保護基であり；Ｒ12
    は水素又はアミノ保護基であり；Ｐ1は請求項１記載の
    ものであり；Ｒ18はカルボキシ基又は保護されたカルボ
    キシ基であり、かつここで、Ｐ1上の存在しうる置換基
    は請求項１記載のものであり、かつ保護されていてよ
    く；かつここで、少なくとも１個の保護基が存在してい
    る］の化合物を脱保護し、かつその後に、必要に応じ
    て、（ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し、（ｉｉ）エ
    ステル化して、生体内で加水分解可能なエステルを形成
    することよりなる、請求項１記載の化合物の製法。
  9. 【請求項９】 式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ
    18は、請求項８記載のものであり、Ｐ1上の場合による
    置換基は、請求項８記載のものであり、かつＬは離脱基
    である］の化合物を反応させ、かつその後に、必要に応
    じて、（ｉ）保護基を除去し、（ｉｉ）薬剤学的に認容
    性の塩を形成し、（ｉｉｉ）エステル化して、生体内で
    加水分解可能なエステルを形成することよりなる、請求
    項１記載の化合物又は請求項８記載の式（Ｖ）の化合物
    の製法。
  10. 【請求項１０】 式（ＶＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ
    18は、請求項８記載のものであり、Ｐ1上の存在しうる
    置換基は、請求項８記載のものであり、かつＲ14、Ｒ1 5
    及びＲ16はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、ア
    リールオキシ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ及びジア
    リールアミノから選択されるか、又はＲ14〜Ｒ1 6のうち
    の任意の２個がｏ−フェニレンジオキシを表わすか、又
    はＲ14〜Ｒ16のいずれか１個がＣ1〜Ｃ4−アルキル、ア
    リル、ベンジル又はフェニルであり、かつ他の２個がそ
    れぞれ独立してＣ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチ
    ル又はフェニルから選択され、ここでフェニル基は非置
    換か、又はＣ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルコキ
    シで置換されていてよく；かつここで官能基は保護され
    ていてもよい］の化合物を環化し、かつその後に、必要
    に応じて、（ｉ）保護基を除去し、（ｉｉ）薬剤学的に
    認容性の塩を形成し、（ｉｉｉ）エステル化して、生体
    内で加水分解可能なエステルを形成することよりなる、
    請求項１記載の化合物又は請求項８記載の式（Ｖ）の化
    合物の製法。
  11. 【請求項１１】 請求項８記載の式（Ｖ）の化合物、請
    求項９記載の式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物又
    は式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）： 【化７】 ［式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10〜Ｒ13及びＲ18は請求項８記載
    のものを表わし、Ｒ17は保護基を表わす］の化合物。
JP5177903A 1992-07-21 1993-07-19 カルバペネム、それを含有する抗生物質医薬組成物及びその製法及びその製造中間体 Pending JPH06179674A (ja)

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