CN101613352B - 含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及其中间体(VII)，其中：R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、n如说明书所定义，本发明还涉及这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及其中间体，这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。
国际申请WO9315078公开说明书以及CN93101472.7发明专利申请公开说明书中公开了式(A)所示的化合物，优选化合物中包括式(B)所示化合物即厄他培南，作为抗生素。
厄他培南已在多个国家上市，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性较好，具有较长的半衰期，可用于治疗腹腔感染、皮肤和皮肤软组织感染、尿路感染、妇科感染和肺炎等；但对铜绿假单胞菌等无效，对医院感染病原菌抗菌效果差。
由于抗生素的滥用，临床耐药菌越来越多，而且除厄他培南外，其余碳青霉烯类抗生素的半衰期均较短，因此，急需研究开发对各种常见的医院临床感染病原菌具有更强抗菌活性和更长半衰期的碳青霉烯类抗生素。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：
其中，R1代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；
R2代表氢原子或C1-6烷基；
R3和R4分别独立的代表氢原子或C1-6烷基；
A代表：
(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和3-8元杂单环，
(2)环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和或不饱和3-8元杂单环，
(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-8元杂单环，
(4)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和8-14元杂多环，
(5)环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和或不饱和8-14元杂多环，或
(6)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和8-14元杂多环，
A环上可以进一步被一个或十个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、羟基、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基羰氧基；
n代表1-3的整数。
优选的化合物为：
其中，R1代表1-羟乙基；R2代表氢原子或甲基；R3和R4分别独立的代表氢原子或甲基；
A代表：
(1)环中含有1-4个氮原子的不饱和5-7元杂单环，
(2)环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的不饱和5-7元杂单环，
(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-7元杂单环，
(4)环中含有1-5个氮原子的不饱和9-14元杂多环，
(5)环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的不饱和9-14元杂多环，或
(6)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的不饱和9-14元杂多环，
A环上可以进一步被一个或八个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羟基C1-4烷基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰氧基；
n代表1或2。
进一步优选的化合物为：
其中，R1代表1-羟乙基；R2代表氢原子或甲基；R3和R4分别独立的代表氢原子或甲基；
A代表：
(1)环中含有1-3个氮原子的不饱和5-7元杂单环，
(2)环中含有1个氧原子和/或硫原子的不饱和5-7元杂单环，
(3)环中含有1个氧原子或硫原子和1-2个氮原子的不饱和5-7元杂单环，
(4)环中含有1-4个氮原子的不饱和9-14元杂多环，
(5)环中含有1个氧原子和/或硫原子的不饱和9-14元杂多环，或
(6)环中含有1个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的不饱和9-14元杂多环，
A环上可以进一步被一个或六个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羟基C1-4烷基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰氧基；
n代表1。
更进一步优选的化合物为：
其中，R1代表1-羟乙基；R2代表氢原子或甲基；R3代表氢原子；R4代表氢原子或甲基；
A代表：
(1)环中含有1-3个氮原子的不饱和5或6元杂单环，
(2)环中含有1个氧原子或硫原子的不饱和5或6元杂单环，
(3)环中含有1个氧原子或硫原子和1-2个氮原子的不饱和5或6元杂单环，
(4)环中含有1-4个氮原子的不饱和9或10元杂多环，
(5)环中含有1个氧原子或硫原子的不饱和9或10元杂多环，或
(6)环中含有1个氧原子或硫原子和1-2个氮原子的不饱和9或10元杂多环，
A环上可以进一步被一个或六个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、羧基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基羰氧基；
n代表1。
更进一步优选的化合物为：
其中，
R1代表1-羟乙基；R2代表甲基；R3代表氢原子；R4代表氢原子或甲基；
A代表：噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻唑基或嘌呤基，
A环上可以进一步被一个或六个取代基取代，所述取代基选自甲基、氨基、羧甲基、氨基磺酰基或三氟甲氧基；
n代表1。
更进一步优选的化合物为：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噁唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[N-甲基-N-(2-呋喃乙酸-5-基)]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物5，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物6，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物7，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物8，结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物9，结构式如下：
另外，本发明化合物的其它实例列举如下：
本发明所述C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰氧基中的“C1-6烷基”为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、环丙烷甲基、环丙烷乙基等。
本发明所述“环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和3-8元杂单环”，包括“环中含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环”，如氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪等；“环中含有1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环”，如2H-氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等。
本发明所述“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和或不饱和3-8元杂单环”，包括“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和3-8元杂单环”，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、环硫乙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷等；“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的不饱和3-8元杂单环”，如1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等。
本发明所述“环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-8元杂单环”，包括“环中有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环”，如氧氮杂环丙烷、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、吗啉等；“环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂单环”，包括噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪等。
本发明所述“环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和8-14元杂多环”，包括“环中含有1-5个氮原子的饱和8-14元杂多环”，如八氢-苯并[d]咪唑、十氢喹啉基等；“环中含有1-5个氮原子的不饱和8-14元杂多环”，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等。
本发明所述“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和或不饱和8-14元杂多环”，包括“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的饱和8-14元杂多环”，如八氢苯并噻吩、八氢苯并呋喃等，“环中含有1-2个氧原子和/或硫原子的不饱和8-14元杂多环”，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等。
本发明所述“环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和8-14元杂多环”，包括“环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和8-14元杂多环”，如六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑；“环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的不饱和8-14元杂多环”，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。
本发明所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖等；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。优选的药用盐是钠盐和钾盐，例如化合物1单钠盐，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。然而，为了便于在制备过程中分离该盐，不论其是否可药用，在所选溶剂中不易溶解的盐可能是优选的。
本发明所述的易水解的酯是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。对于羧基来说，合适的可在体内水解的酯包括C1-6烷氧基C1-4烷基酯，例如甲氧基甲基酯、乙氧基异丙基酯；C1-6链烷酰氧C1-4烷基酯，例如1-乙酰氧乙基酯、新戊酰氧甲基酯、1-新戊酰氧乙基酯；C1-6烷氧羰基氧C1-4烷基酯，例如甲氧羰基氧甲基酯、乙氧羰基氧乙基酯、异丙氧基羰基氧乙基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；C3-8环烷氧羰基氧C1-6烷基酯，例如1-环己氧羰基氧乙基酯；C1-6链烷酰基氨基甲基酯，例如乙酰基氨基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯，硫代苯并呋喃酮基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，3，3-二甲基-2-氧代丁基酯，1-(乙酸基)乙基酯，苄基酯，氰基甲基酯等；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。优选的是新戊酰氧甲基酯、异丙氧羰基氧乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如化合物1新戊酰氧甲基酯，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯。对于羟基来说，合适的可在体内水解的酯包括C1-6烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基；C1-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙酰基等。
本发明所述异构体包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，包括在4-位上、在5-位上、在6-位上等，优选构型如式(IV)所示。
其中，R1、R2、R3、R4、A、n如前文式(I)中所定义，
本发明包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体可以与其它药用活性成分(如西司他丁及其钠盐、倍他米隆)的药物组合物。
本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯及其异构体在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。本发明化合物具有优良的抗菌活性并且具有出人意料的超长半衰期，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病原微生物引起的各种疾病，如肺部感染和尿路感染等。
通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明还提供了式(I)所述化合物的制备方法，制备式(I)所示化合物的方法，它包括将式(V)化合物脱保护：
式(V)中，
R5和R6分别独立的表示氢原子或羧基保护基；
R7代表基团R3或氨基保护基；
R8代表基团R4或氨基保护基；
R1、R2、R3、R4、A、n如式(I)中所定义，A所代表杂环中如果含有则N上H可以被氨基保护基保护；
条件是(V)中存在至少一个保护基；
并且如果需要，式(V)化合物可以在制备过程中形成药学上可接受的盐或易水解的酯。
本发明也要求保护上述式(V)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯及其异构体。
所述的药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体的定义同上所述。
本发明所述保护基可选自文献中所述的或本领域技术人员已知适于保护所述基团，并且可以通过常规方法引入。保护基可以通过文献中所述的或本领域技术人员已知适于脱除所述保护基的任何常规方法脱除，选择这样的方法以便达到脱除保护基而最小的干扰分子中的其它基团的效果。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N，N’-二异丙基酰肼等。
特别适于脱除羧基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基胺基甲酰基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基胺基甲酰基)苄基、3-氯-4-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基甲酰基、N’-对甲苯磺酰胺基甲酰基及N’-苯胺基硫代羰基；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫胺基酰基、苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲基胺基亚甲基、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
特别适于脱除氨基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解，对于诸如对硝基苄基羰基基团的氢化，以及对于诸如邻硝基苄氧基羰基基团的光解。脱除对硝基苄基的优选方法是用钯催化剂进行氢化。
本发明还提供了式(V)化合物的制备方法，它包括使式(VI)化合物与式(VII)化合物发生亲核取代反应，得到式(V)所示化合物：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、A、n如式(V)中所定义，且L表示离去基团，并且如果需要，可以形成药学上可接受的盐或易水解的酯。
本发明所述“离去基团”包括羟基的反应基，例如磺酸酯(例如C1-6烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基)、磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或者卤化物(例如氯化物)；亚砜，例如-SOCH＝CH-NHCOCH3，它可以容易的被置换。优选为二苯基磷酸酯(-OP(O)(OPh)2)。
本发明也要求保护上述式(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯及其异构体，其中，R6、R7、R8、A、n如式(V)中所定义。
所述盐根据工艺需要、产物稳定性或理化性质等需要而定，例如可以为碱性盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等；酸式盐如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述易水解的酯和异构体的定义同上所述。
本发明还提供了式(VII)化合物的制备方法，它包括使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，得到式(VII)所示化合物：
其中，R7、R6、R8、A、n如式(V)中所定义，并且如果需要，可以形成药学上可接受的盐或易水解的酯。所述的盐和易水解的酯的定义同上所述。
以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验和动物药代试验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1部分本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。(1)革兰阳性菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)；(2)革兰阴性菌：大肠埃希菌(不产酶)、大肠埃希菌(产ESBLs)、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。
供试品：部分本发明化合物，自制；对照药：厄他培南(注射用厄他培南钠)，市购。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：
表1部分本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性
表1续部分本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性
由上表实验结果可见，本发明化合物对临床分离菌有很高的抗菌活性，对部分菌株的活性显著高于厄他培南。
实验例2部分本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学研究
受试药物和配制：
供试品：部分本发明化合物，自制。
对照药：厄他培南(注射用厄他培南钠)，市购。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：
雄性SD大鼠；体重200～250g；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；Nebulizegas：8L/min；Curtai ngas：8L/min；Collisio ngas：4L/min；Ionspray volta ge：4500v；Temperature：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液，分析，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，加入20μL乙腈，200μL200ng/mL的Warfarin乙腈溶液，混旋1min，15000rpm离心5min。取上清液100μL，3μL用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/mL)者计算为0，药动学参数由WinnonlinProfessional 5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，大鼠(静注)中本发明化合物的血浆半衰期显著长于厄他培南。
表2部分本发明化合物的半衰期(n＝3)
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例37、38中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 2-氨基-4-甲基噻唑-5-乙酸乙酯的制备
1、3-氯-4-氧代-戊酸乙酯的制备
于反应瓶中投入乙酰丙酸乙酯14.4g(0.1mol)，甲苯100mL，搅拌下于20℃左右加入氯化硫酰9mL(约0.11mol)，控制反应温度在30～35℃间，约0.5h滴加完毕，然后保温搅拌2h，得3-氯-4-氧代-戊酸乙酯的甲苯溶液。将溶液减压蒸除溶剂，然后再加入100mL甲苯，再减压蒸除溶剂。再加入50mL甲苯，溶液密封保存备用。
2、2-氨基-4-甲基噻唑-5-乙酸乙酯的制备
于反应瓶中投入上步制得3-氯-4-氧代-戊酸乙酯的甲苯溶液，加入硫脲7.6g(0.1mol)，水50mL。升温至回流，反应半小时后停止反应。静置分层，分出水层并加水稀释，搅拌下加氨水中和至pH 8，析出固体，过滤，水洗，干燥得产物15.9g，收率79.4％。
实施例2 2-氨基-4-甲基噁唑-5-乙酸乙酯的制备
制备方法参考实施例1，投乙酰丙酸乙酯14.4g(0.1mol)，尿素6.1g(0.1mol)。得产物13.1g，收率71.2％。
实施例3 2-氨基-4-甲基-N-叔丁氧羰基咪唑-5-乙酸乙酯的制备
制备方法参考实施例1，投乙酰丙酸乙酯14.4g(0.1mol)，Boc-胍15.9g(0.1mol)。得产物17.7g，收率62.3％。
实施例4 2-(6-氨基-3-磺酰氨)吡啶乙酸乙酯的制备
1、2-(3-磺酰氯)吡啶乙酸乙酯的制备
于干燥反应瓶中，加入50mL 1，2-二氯乙烷和2.0g(10mmol)2-吡啶乙酸乙酯盐酸盐，滴加2.1g三乙胺中，加热回流，加压条件下通入1.4g(10mmol)磺酰氯反应3h，减压蒸馏，得到油状物，过柱纯化，得产物2g，收率75.9％。
2、2-(6-硝基-3-磺酰氯)吡啶乙酸乙酯的制备
于干燥反应瓶中，将上步反应制得的2g(7.6mmol)2-(3-磺酰氯)吡啶乙酸乙酯加到25mL浓硫酸和15mL发烟硝酸的混合液中，升温到65℃，反应约4h，倾入到水中，析出固体，抽滤，水洗至中性，烘干，得产物2.1g，收率87.6％。
3、2-(6-硝基-3-磺酰氨)吡啶乙酸乙酯的制备
于干燥反应瓶中，加入25mL DMF和上步制得的2.1g(6.6mmol)2-(6-硝基-3-磺酰氯)吡啶乙酸乙酯，于搅拌条件下，通入过量的氨气，控制在30～40℃进行反应2h，减压蒸馏，得到油状物，过柱纯化，得产物1.5g，收率75.9％。
4、2-(6-氨基-3-磺酰氨)吡啶乙酸乙酯的制备
于干燥反应瓶中，将上步制得的1.5g(5.05mmol)2-(6-硝基-3-磺酰氨)吡啶乙酸乙酯溶到20mL乙醇和5mL 2mol/L硫酸混合液中，并加入0.2g 10％Pb/C，转移到氢化反应釜中，通入2MPa氢气，室温反应2h，过柱纯化，得产物1.1g，收率85.7％。
实施例5(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-
吡咯烷的制备
1、吡咯-2-乙酸对硝基苄酯的制备
在10mL CH2Cl2中，加入吡咯-2-乙酸1.3g(0.01mol)，5-15℃搅拌下滴加入对硝基溴化苄2.2g(0.01mol)，搅拌反应过夜。反应液用饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤一次，纯水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸得产物1.9g，收率73％。
2、1-甲基-2-吡咯乙酸对硝基苄酯的制备
在10mL CH2Cl2中，加入吡咯-2-乙酸对硝基苄酯2.6g(0.01mol)，5℃搅拌下滴加入CH3I1.4g(0.01mol)，搅拌反应2h。反应液用饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤一次，纯水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸得产物2.2g，收率80.3％。
3、1-甲基-5-溴-2-吡咯乙酸对硝基苄酯的制备
在20mL四氯化碳中，加入1-甲基-2-吡咯乙酸对硝基苄酯2.7g(0.01mol)，冰水浴冷却下慢慢滴加入1.6g(0.01mol)溴的5mL四氯化碳溶液，滴加完后继续搅拌30min，室温搅拌反应至TLC监测反应结束。反应液用硫代硫酸钠溶液洗涤2次，饱和NaHCO3洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，纯水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸后柱层析得产物1.7g，收率47.3％。
4、1-甲基-5-氨基-2-吡咯乙酸对硝基苄酯的制备
在30mL甲醇中，加入1-甲基-5-溴-2-吡咯乙酸对硝基苄酯3.5g(0.01mol)，冷水浴下慢慢通入氨气至TLC监测反应结束。反应液旋蒸后柱层析得产物1.4g，收率48.4％。
5、(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-吡咯烷的制备
在20mL乙腈中，加入4-乙酰巯基四氢吡咯-2-甲酸1.9g(0.01mol)，10℃搅拌下滴加入氯甲酸异丙酯1.2g(0.01mol)，反应2h后加入1-甲基-5-氨基-2-吡咯乙酸对硝基苄酯2.9g(0.01mol)，室温反应至TLC监测反应结束。反应液旋蒸后柱层析得产物2.2g，收率47.8％。
6、(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷的制备
在20mL乙腈中，加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-吡咯烷2.3g(0.005mol)，5℃搅拌下慢慢滴加入CH3I 0.7g(0.005mol)，室温搅拌反应2h，反应液旋干后用CH2Cl2稀释，在用饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤一次，纯水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸得产物1.9g，收率80.9％。
7、(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷的制备
在10mL 1N HCl中，加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷2.4g(0.005mol)，15℃搅拌反应至TLC监测反应结束，反应液滴加入稀NaOH调节pH约6，30mL二氯甲烷分3次萃取，萃取液无水NaSO4干燥后旋蒸得初品，柱层析得产物1.3g，收率61％。
实施例6 2-(5-氨基-3-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酸的制备
1、甲基三氟甲基丙二酸酯的制备
于干燥反应瓶中加入甲基丙二酸11.8g(100mmol)、三氟甲醇150mL、1mol/L硫酸10mL，于室温搅拌5h。反应毕，加入乙酸乙酯和水的混合液，分液，有机层干燥，蒸干，得固体产物15.5g，收率83.2％。
2、2-溴-甲基三氟甲基丙二酸酯的制备
于干燥的反应瓶中加入100mL的二氯甲烷，降温至10℃左右，加入甲基三氟甲基丙二酸酯9.3g(50mmol)，三乙胺15mL，缓慢加入6-溴甲基苯并[d]噁唑10.5g(50mmol)，常温搅拌6h。反应毕，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得固体产物10.8g，收率81.8％。
3、N-(2-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
在反应瓶中加入2-溴-甲基三氟甲基丙二酸酯5.28g(20mmol)、N-(4-羟基苯基)乙酰胺3.02g(20mmol)，4mol/L硫酸15mL，二氯甲烷100mL，于35-40℃搅拌下5h，除水后，继续搅拌2h，反应毕，过滤，用丙酮重结晶，干燥，得固体产物3.07g，收率50.8％。
4、2-(5-氨基-3-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酸的制备
于干燥的反应瓶中加入二氯甲烷150mL，加入上步所得N-(2-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯并呋喃-5-基)乙酰胺3.0g(10mmol)，然后加入1mol/L盐酸20mL，降温至0℃搅拌，搅拌1h。反应毕，反应液分液，有机相用水洗，用稀酸溶液调pH至3-4，析出固体，过滤得白色固体产物1.9g，收率70.2％。
实施例7 2，4-二氨基-6-乙酸基-苯并[d]噻唑的制备
在250mL四口烧瓶中，加入100mL的吡啶，将19.8g(0.1mol)3，4-二氨基-5-巯基苯乙酸加入到反应容器中，称取6.1g(0.1mol)的氨基甲酸加入到30mL的吡啶中，将此溶液加入到反应容器中，搅拌回流4.5h，过柱得产物16.7g，收率75％。
实施例8 2-(2-氨基-7H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯的制备
于干燥的反应瓶中，加入12.5g(100mmol)2，4，5-三氨基嘧啶的二氯甲烷溶液200mL，用冰浴冷至0℃，缓慢滴加10.1g的三乙胺，然后滴加15.1g(100mmol)氯甲酰乙酸乙酯的二氯甲烷溶液50mL，滴加完毕后在0℃下搅拌2h，向反应液中加入5.8g(55mmol)的碳酸钠，回流搅拌8h，反应完毕后，过滤，依次用水、饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥有机层、减压浓缩，得固体产物16.5g，收率74.7％。
实施例9(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)
吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，无水四氢呋喃100mL。在氮气保护下，于室温加入1，1-羰基二咪唑(CDI)6.5g(40mmol)，反应0.5h，在0℃以下加入10g(50mmol)2-氨基-4-甲基噻唑-5-乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(50mmo1/100mL)，继续反应0.5h。然后滴加1mol/l盐酸40mL，以乙酸乙酯(50mL×2)提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入3mol/L的盐酸100mL，搅拌2h，以稀碱溶液调节至碱性，析出固体，固体以乙酸乙酯-环己烷(5∶1)混合溶液重结晶，得产物8.8g，收率75.6％。
实施例10(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噁唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)
吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，2-氨基-4-甲基噁唑-5-乙酸乙酯9.2g(50mmol)，得产物8.0g，收率71.5％。
实施例11(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-N-叔丁氧羰基咪唑-2-基)氨
基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，2-氨基-4-甲基-N-叔丁氧羰基咪唑-乙酸乙酯14.2g(50mmol)，得产物10.3g，收率74.5％。
实施例12(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸乙酯-6-基)氨基]-1-(叔丁氧
羰基)吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，6-氨基-3-氨基磺酰基-吡啶-2-乙酸乙酯11.7g(45mmol)，得产物8.2g，收率62.1％。
实施例13(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[N-甲基-N-(2-呋喃乙酸乙酯-5-基)]氨基]-1-(叔丁氧羰
基)吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，N-(2-呋喃乙酸乙酯-5-基)-甲胺7.7g(42mmol)，得产物7.9g，收率71.1％。
实施例14(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-1-(叔丁
氧羰基)吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，5-氨基-2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃11.0g(40mmol)，得产物7.1g，收率52.4％。
实施例15(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰
基)吡咯烷的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，2，4-二氨基-6-乙酸基-苯并[d]噻唑10.0g(45mmol)，得产物9.1g，收率74.5％。
实施例16(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷
的制备
制备方法参考实施例9，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷7.8g(27mmol)，2-氨基-6-乙酸基-7H-嘌呤10.6g(55mmol)，得产物6.0g，收率52.3％。
实施例17(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁
氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对
硝基苄酯的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)的乙腈120mL溶液冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺5mL和(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷8.6g(22mmol)的乙腈溶液80mL，0℃搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯300mL稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得产物9.8g，收率63.2％。
实施例18(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噁唑-2-基)氨基]-1-(叔丁
氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对
硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噁唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷9.1g(22mmol)。得产物8.4g，收率55.2％。
实施例19(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-N-叔丁氧羰基咪唑-2-基)
氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-
烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-N-叔丁氧羰基咪唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷8.6g(22mmol)。得产物9.7g，收率56.5％。
实施例20(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸乙酯-6-基)氨
基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯
-2-羧酸对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸乙酯-6-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.7g(22mmol)。得产物8.1g，收率48.4％。
实施例21(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[N-甲基-N-(2-呋喃乙酸乙酯-5-基)]氨基]-1-(叔
丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[N-甲基N-(2-呋喃乙酸乙酯-5-基)]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷9.1g(22mmol)。得产物7.8g，收率53.6％。
实施例22(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨
基]-N-甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷9.8g(22mmol)。得产物9.1g，收率58.7％。
实施例23(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨
基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯
-2-羧酸对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.1g(22mmol)。得产物8.5g，收率50.2％。
实施例24(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-1-(叔
丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.0g(22mmol)。得产物7.1g，收率44.6％。
实施例25(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)
吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯
的制备
制备方法参考实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷9.3g(22mmol)。得产物7.3g，收率47.9％。
实施例26(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.4g(20mmol)的50mL二氯甲烷中，加入苯甲醚10mL和硝基甲烷20mL，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液100mL，-40℃搅拌2h，加入水200mL，析出固体，过滤，将滤饼溶于400mLTHF和水30mL的混合液中，加入10％钯-炭2g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF150mL，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液20mL，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0℃慢慢滴入乙醇100mL，-10℃搅拌1h，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得目标产物4.0g，收率39.1％。
分子式：C21H26N4O7S2分子量：510.58MS：m/e 511.1(M+1)
元素分析：实测值：C，49.28％；H，5.25％；N，10.83％；S，12.34％；
理论值：C，49.40％；H，5.13％；N，10.97％；S，12.56％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：4.02(1H，d)，3.89(2H，m)，3.48(4H，m)，3.17(4H，m)，2.65(1H，t)，2.14(3H，s)，1.57(1H，m)，1.15(3H，d)，1.07(3H，d)，0.99(1H，d)
实施例27(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噁唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-噁唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.2g(20mmol)。得目标产物3.6g，收率37.2％。
分子式：C21H26N4O8S分子量：494.52MS：m/e495.1(M+1)
元素分析：实测值：C，50.85％；H，5.44％；N，11.21％；S，6.35％；
理论值：C，51.00％；H，5.30％；N，11.33％；S，6.48％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：4.03(1H，d)，3.91(2H，m)，3.50(4H，m)，3.19(4H，m)，2.66(1H，t)，2.15(3H，s)，1.58(1H，m)，1.16(3H，d)，1.08(3H，d)，0.97(1H，d)
实施例28(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷
-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙氧乙酰基-N-叔丁氧羰基咪唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.2g(20mmol)。得目标产物4.2g，收率42.7％。
分子式：C21H27N5O7S分子量：493.53MS：m/e494.1(M+1)
元素分析：实测值：C，51.24％；H，5.73％；N，14.06％；S，6.34％；
理论值：C，51.11％；H，5.51％；N，14.19％；S，6.50％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：4.09(1H，d)，3.93(2H，m)，3.51(4H，m)，3.22(4H，m)，2.66(1H，t)，2.05(3H，s)，1.43(1H，m)，1.16(3H，d)，1.08(3H，d)，0.97(1H，d)
实施例29(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸-6-基)氨基]-吡咯烷
-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(3-氨基磺酰基-2-吡啶乙酸乙酯-6-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯16.7g(20mmol)。得目标产物5.0g，收率43.5％。
分子式：C22H27N5O9S2分子量：569.61MS：m/e570.6(M+1)
元素分析：实测值：C，46.12％；H，4.96％；N，12.08％；S，11.39％；
理论值：C，46.39％；H，4.78％；N，12.30％；S，11.26％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：12.56(1H，s)，12.34(1H，s)，10.61(1H，s)，8.60(1H，d)，8.44(1H，d)，7.39(2H，s)，4.81(1H，s)，4.00(2H，s)，3.69(1H，t)，3.61(1H，m)，3.50(2H，m)，3.40(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.63(1H，m)，2.59(2H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)
实施例30(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[N-甲基-N-(2-呋喃乙酸-5-基)]氨基]-吡咯烷-4-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的(化合物5)制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[N-甲基-N-(2-呋喃乙酸乙酯-5-基)]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.6g(20mmol)。得目标产物4.6g，收率46.4％。
分子式：C22H27N3O8S分子量：493.53MS：m/e494.5(M+1)
元素分析：实测值：C，53.31％；H，5.78％；N，8.22％；S，6.73％；
理论值：C，53.54％；H，5.51％；N，8.51％；S，6.50％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：12.56(1H，s)，12.34(1H，s)，6.88(1H，d)，6.08(1H，d)，4.81(1H，s)，3.69(1H，t)，3.61(1H，m)，3.50(2H，t)，3.40(1H，t)，3.37(3H，d)，3.34(2H，q)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.63(1H，m)，2.59(2H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)
实施例31(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸-5-基)氨基]-N-甲基-吡
咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物6)的
制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(N-甲基-1H-2-吡咯乙酸对硝基苄酯-5-基)氨基]-N-甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.5(20mmol)。得目标产物2.1g，收率43.8％。
分子式：C23H30N4O7S分子量：506.57MS：m/e507.6(M+1)
元素分析：实测值：C，54.25％；H，6.18％；N，10.87％；S，6.52％；
理论值：C，54.53％；H，5.97％；N，11.06％；S，6.33％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：11.00(2H，s)，8.00(1H，s)，5.80(1H，d)，5.60(1H，d)，3.61(1H，q)，3.53(2H，s)，3.50(3H，s)，3.40(1H，t)，3.19(1H，m)，3.14(1H，m)，3.01(2H，d)，2.96(1H，s)，2.63(1H，m)，2.59(2H，t)，2.27(3H，s)，2.0(1H，s)，1.21(3H，d)，1.16(3H，d)
实施例32(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-
吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)
的制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.0g(20mmol)。得目标产物5.5g，收率45.0％。
分子式：C26H26F3N3O9S分子量：613.56MS：m/e614.6(M+1)
元素分析：实测值：C，50.72％；H，4.55％；F，9.08％；N，6.67％；S，5.43％；
理论值：C，50.90％；H，4.27％；F，9.29％；N，6.85％；S，5.23％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：12.56(1H，s)，12.34(1H，s)，9.70(1H，s)，8.83(1H，s)，7.64(1H，d)，7.57(1H，d)，4.81(1H，s)，3.69(1H，m)，3.61(1H，m)，3.50(2H，m)，3.4(1H t)，3.34(2H，s)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.69(2H，m)，2.63(1H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)
实施例33(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-吡咯烷
-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物8)的制备
制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.9g(10mmol)。得目标产物2.1g，收率40.7％。
分子式：C24H27N5O7S2分子量：561.63MS：m/e562.6(M+1)
元素分析：实测值：C，51.08％；H，5.06％；N，12.29％；S，11.34％；
理论值：C，51.32％；H，4.85％；N，12.47％；S，11.42％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：12.56(1H，s)，12.49(1H，s)，12.34(1H，s)，7.17(1H，s)，6.55(1H，s)，5.90(2H，s)，4.81(1H，s)，3.70(2H，m)，3.69(1H，m)，3.61(1H，m)，3.50(2H，m)，3.4(1H，m)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.63(1H，m)，2.59(2H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)
实施例34(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫
基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物9)的制备
具体制备方法参考实施例26，投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.3g(20mmol)。得目标产物4.2g，收率39.2％。
分子式：C22H25N7O7S分子量：531.54MS：m/e532.5(M+1)
元素分析：实测值：C，51.24％；H，5.73％；N，14.06％；S，6.34％；
理论值：C，51.11％；H，5.51％；N，14.19％；S，6.50％
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：13.4(1H，s)，12.56(1H，s)，12.34(1H，s)，10.31(1H，s)，8.94(1H，s)，4.81(1H，s)，3.69(1H，q)，3.61(1H，m)，3.50(2H，t)，3.49(2H，s)，3.40(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.63(1H，m)，2.59(2H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)
实施例35(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(化合物1单钠
盐)制备
将(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸5.1g(10mmol)溶于20mL去离子水中，搅拌下降温至0℃左右，缓慢加入粉状碳酸氢钠0.85g，保温搅拌2h。用0.2μm的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥后，收集固体物，用无水乙醇充分洗涤，将固体物室温真空干燥24h，得4.3g钠盐，收率81.0％。
实施例36(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-
基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合
物1新戊酰氧甲基酯)的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸5.1g(10mmol)悬浮于乙腈30mL中，滴加三甲基溴硅烷5mL，回流反应3h，减压蒸去溶剂，将其悬浮于DMF 60mL，加入三乙胺6mL。搅拌下滴加特戊酸氯甲酯1.8g(12mmol)，升温至45℃，反应2h，冷却，加入乙酸乙酯50mL，搅拌下萃取。分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯20mL×2萃取，合并有机层。用水10mL×2洗涤，然后加入2M的10mL盐酸溶液，振荡0.5h后分出酸水层.再用40mL饱和NaCl溶液洗涤，得黄色乙酸乙酯液，用无水硫酸钠干燥5h后过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色半固体状物。将其加入异丙醇15mL，搅拌加热至溶液澄清，加0.5g活性炭，搅拌后趁热过滤，滤液搅拌下滴加异丙醚15mL，自然冷却，搅拌析晶，过滤，得到白色固体产物3.1g，收率49.8％。
实施例37本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1单钠盐 250g(以化合物计)
共制备 1000支
处方2：
化合物2 500g
精氨酸 500g
共制备 1000支
处方3：
化合物3 1000g
精氨酸 500g
共制备 1000支
处方4：
化合物4 2000g
精氨酸 500g
共制备 1000支
处方5：
化合物5 1000g
精氨酸 250g
共制备 1000支
处方6：
化合物6 1000g
赖氨酸 250g
共制备 1000支
处方7：
化合物7 2500g
赖氨酸 500g
共制备 1000支
处方8：
化合物8 1000g
精氨酸 500g
赖氨酸 500g
共制备 1000支
处方9：
化合物9 2000g
精氨酸 250g
赖氨酸 500
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例38本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1新戊酰氧甲基酯 250g
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0
共制备 1000片
处方2：
化合物6 125g
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将原料、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
Claims (6)
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表1-羟乙基；
R2代表甲基；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或甲基；
A代表：噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基或嘌呤基，
A环上可以进一步被一个取代基取代，所述取代基选自甲基、氨基、羧甲基、氨基磺酰基或三氟甲氧基；
n代表1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-甲基-5-乙酸基-噁唑-2-基)氨基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-乙酸基-3-三氟甲氧基-苯并呋喃-5-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-4-氨基-苯并[d]噻唑-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，或
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(6-乙酸基-7H-嘌呤-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
3.包括权利要求1～2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
4.权利要求1～2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
5.一种制备式(I)所示化合物的方法，它包括将式(V)化合物脱保护：
其中，
R5和R6分别独立的表示氢原子或羧基保护基；
R7代表基团R3或氨基保护基；
R8代表基团R4或氨基保护基；
R1、R2、R3、R4、A、n如权利要求1所定义，A所代表杂环中如果含有
则N上H可以被氨基保护基保护；
条件是(V)中存在至少一个保护基；
并且如果需要，式(V)化合物可以在制备过程中形成药学上可接受的盐。
6.权利要求5所述的方法，其中式(V)化合物的制备方法，包括使式(VI)化合物与式(VII)化合物发生亲核取代反应，得到式(V)所示化合物：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、A、n如权利要求5中所定义，且L表示离去基团，所指的离去基团选自磺酸酯、磷酸酯、卤化物或亚砜；
并且如果需要，式(VI)化合物和式(VII)化合物可以在制备过程中形成药学上可接受的盐。
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