CN104496993A - 一种碳青霉烯酯衍生物 - Google Patents
一种碳青霉烯酯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104496993A CN104496993A CN201410476677.2A CN201410476677A CN104496993A CN 104496993 A CN104496993 A CN 104496993A CN 201410476677 A CN201410476677 A CN 201410476677A CN 104496993 A CN104496993 A CN 104496993A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- compound
- aryl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的碳青霉烯酯化合物、其立体异构体或其溶剂化物，其中R如说明书中所定义，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种碳青霉烯酯衍生物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
多立培南(Doripenem,S-4661)是日本盐野义公司开发的碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定、PBPSs亲和力强、对DHP-1稳定等优点。其化学名为(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，结构式如下式化合物A所示。
碳青霉烯类抗生素由于普遍在消化道内的吸收性差，大部分只能用于注射给药。目前上市的口服碳青霉烯类药物只有1997年由日本山之内制药公司的法罗培南钠和2009年由日本明治制果公司上市的替比培南酯。所以，继续进行口服碳青霉烯类抗生素的开发，对扩大临床应用具有非常大的价值。
3、发明内容
本发明对化合物A((4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸)的多种酯衍生物进行了研究，发现式(I)化合物口服给药，在胃肠道的吸收良好，并且在体内转化为活性物质化合物A，从而达到口服抗革兰氏阳性和阴性菌的目的。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐
其中，R代表
(1)未被取代或被1-3个R1取代的C1-6烷基，
R1选自卤素、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、W取代的氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷基羧氧基、C1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C3-8环烷基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；
(2)
n代表0或1，
R2代表氢、C1-6烷基，
R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，R4如R1所定义。
其优选的化合物为：
R代表
(1)未被取代或被1～3个R1取代的甲基或乙基，
R1选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；
(2)
n代表0或1，
R2代表氢、甲基或乙基，
R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，
R4选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基。
其更优选的化合物为：
本发明所述的“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、W取代的氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷基羧氧基、C1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C3-8环烷基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基其中的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环(例如萘基)等。
本发明所述的“杂环基”包括“3-8元单杂环”和“8-14元稠杂环”。
“3-8元单杂环”包括：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己
二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、
6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
本发明所述的“8-14元稠杂环”包括：吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪、苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、3-氧代-1，
3-二氢异苯并呋喃、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满、苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
R如前文所定义，X是卤素或者活化集团。
反应步骤：
化合物A的制备参考文献(Org.Proc.Res.Dev.,2003,7(6),846-850)方法制得。制备路线如下所示：
本发明所示化合物的制备：将化合物A、原料1、相转移催化剂和有机胺的有机溶剂溶液搅拌反应后，萃取蒸干，得式(I)所示化合物。
本发明上述任一化合物的“立体异构体”包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，包括在4-位上、在5-位上、在6-位上、侧链上的在3-位上、在5-位上等。
本发明化合物、其立体异构体可以是水合物，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明也包括上述任一化合物、其立体异构体或其水合物，用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的口服制剂，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水 物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其水合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明化合物口服吸收，转化为活性物质化合物A，化合物A对革兰阳性菌和阴性菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物以口服给药时，具有非常高的生物利用度，在人体内迅速被吸收，转化为活性物质化合物A，发挥出较强的抗菌活性。
(2)本发明式(I)化合物作为化合物A的前药，制成口服制剂，在临床应用中具有极大的应用价值。
(3)本发明化合物具有较长的半衰期，抗菌作用持久。
(4)本发明式(I)化合物无需与DHP-1抑制剂联合用药，可单独给药。
(5)本发明化合物安全性好。
以下通过体外及体内抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1、抗菌活性研究
本发明化合物口服经胃肠道吸收后，被酯酶完全水解为活性化合物A，化合物A具有较强的
抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性，公开在多立培南的日文说明书中，具体如下：
表4化合物A不同分离菌的细菌学效果
*：消失株数/评价对象株数×100
实验例2、药代动力学研究
受试动物：五周雄性SD大鼠，3只/化合物。
供试品：本发明部分化合物1～6，自制；用适宜的溶剂(如生理盐水、5％DMSO、5％吐温80)溶解。
对照品：化合物A(多立培南)，自制；多立培南用生理盐水溶解。
实验方法：
化合物A静脉推注给药(IV)，给药剂量为50mg/kg，给药体积20mL/kg；化合物A和化合物1～12灌胃给药(PO)，给药剂量为100mg/kg，给药体积10mL/kg。
采血0min，15min，30min，60min，120min，每个时间点采取100μl左右全血，在 2000g的高速离心机中离心5分钟分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析化合物A：取20μl血浆，加入100μl内标液(Tolbutamide，2ng/mL MeOH溶液)，1500转/分钟涡旋2分钟，然后12000转/分钟离心5分钟，取上清液，使用LC-MS/MS分析。
化合物A和化合物1～12：取50μl血浆，加入120μl内标液(Tolbutamide，5ng/mL MeOH溶液)，1500转/分钟涡旋2分钟，然后14000转/分钟离心5分钟，取上清液，使用LC-MS/MS分析。
实验结果见表3。
表3化合物A和化合物1～12的大鼠口服评价结果
| 实验化合物 | Cmax(μg/mL) | AUC(μg·hr/mL) | BA(％) |
| 化合物A | 0.4 | 0.2 | 0.9 |
| 化合物1 | 9.8 | 9.4 | 28.1 |
| 化合物2 | 2.0 | 1.6 | 5.8 |
| 化合物3 | 7.6 | 8.1 | 26.0 |
| 化合物4 | 4.3 | 5.5 | 11.2 |
| 化合物5 | 12.3 | 5.7 | 34.3 |
| 化合物6 | 14.8 | 10.7 | 38.6 |
| 化合物7 | 13.6 | 10.1 | 36.2 |
| 化合物8 | 15.3 | 11.5 | 41.1 |
| 化合物9 | 12.3 | 9.7 | 34.3 |
| 化合物10 | 7.1 | 6.0 | 20.3 |
| 化合物11 | 8.3 | 7.1 | 25.5 |
| 化合物12 | 7.8 | 6.2 | 22.3 |
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物A)的制备
参考EP0632039、J.Antibiot.2006,59(4):241-247中记载的方法进行制备，并全文引入参考。制得一水合多尼培南(化合物A)36.1g，收率40.3％。
实施例2、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(2-甲氧基)乙基酯(化合物1)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、2-氯乙基甲基醚0.91ml(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)，蒸干得到微黄色无定形泡沫状固体1.26g(26.3％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.08(d，3H)，1.16(d，3H)，1.26(m，3H)，1.57～1.65(m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.20～3.33(m，5H)，3.37(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.60(s，2H)，3.77～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，4.09～4.13(m，2H)，4.20(m，2H)。ESI-MS m/z：[M+H]+478.2。
实施例3、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)甲基酯(化合物2)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、4-氯甲基-5-乙基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮2.97g(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)蒸干得到白色无定形泡沫状固体2.20g(41.3％)
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.01(m，3H)，1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.57～1.65(m，1H)，1.86～2.03(m，4H)，2.56～2.63(m，1H)，3.20～3.33(m，5H)，3.37(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.60(s，2H)，3.77～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，4.09～4.13(m，2H)，4.20(m，2H)。m/z：[M+H]+532.1。
实施例4、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(2-二甲氨基甲酰基)甲酯(化合物3)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺2.43g(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M 的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)蒸干得到无定形泡沫状固体1.76g(34.8％)
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.08(d，3H)，1.16(d，3H)，1.57～1.65(m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，2.93～3.10(s，6H)，3.20～3.33(m，5H)，3.55(dd，1H)，3.77～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，4.09～4.13(m，2H)，4.30(m，2H)。m/z：[M+H]+505.2。
实施例5、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)甲酯(化合物4)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、1-氯甲基-2,5-二氧吡咯烷2.95g(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)蒸干得到无定形泡沫状固体0.96g(18.1％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.57～1.65(m，1H)，2.56～2.63(m，5H)，3.20～3.33(m，5H)，3.55(dd，1H)，3.77～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，4.09～4.13(m，2H)，6.30(s，2H)。m/z：[M+H]+531.2。
实施例6、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(异丙氧基羰基氧基)甲酯(化合物5)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、氯甲基碳酸异丙酯3.05g(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)蒸干得到无定形泡沫状固体3.16g(58.9％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.10(d，3H)，1.16(d，3H)，1.25(m，6H)，1.57～1.65(m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.20～3.33(m，5H)，3.55(dd，1H)，3.77～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，4.09～4.13(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)，5.10(m，1H)。m/z：[M+H]+536.2。
实施例7、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟 基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(新戊酰氧基)甲基酯(化合物6)的合成
一水合多尼培南4.39g(10mmol)、特戊酸氯甲酯3.01g(20mmol)和苄基三乙基氯化铵2.27g(20mmol)加DMF9ml，搅拌下加入二异丙基乙基胺4.4ml(20mmol)，45度反应4小时，TLC检测反应完全，冷至5度，加入乙酸乙酯20ml、水20ml，搅拌下用1M的柠檬酸溶液调节至pH4，分液，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节至pH7.6，乙酸乙酯萃取后水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残留物制备柱分离(乙醇-二氯甲烷-丙酮，1:20:40)蒸干得到无定形泡沫状固体3.01g(56.3％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.11(d，3H)，1.16(d，3H)，1.30(m，9H)，1.57～1.67m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.20～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.72～3.79(m，1H)，3.88～3.92(m，1H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+534.2。
实施例8、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(环己基甲酰氧基)甲基酯(化合物7)的合成
合成方法参照实施例2，得白色固体1.07g(71％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.12(d，3H)，1.16(d，3H)，1.44～1.87(m，10H)，1.57～1.66(m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.20～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.72～3.79(m，1H)，3.88～3.92(m，1H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+561.2。
实施例9、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(环己基甲基甲酰氧基)甲基酯(化合物8)的合成
合成方法参照实施例2，得无色固体1.57g(88％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.13(d，3H)，1.18(d，3H)，1.42～1.87(m，10H)，1.39(m，3H)，2.56～2.63(m，1H)，3.21～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.72～3.79(m，1H)，3.88～3.92(m，1H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+575.7。
实施例10、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(环己基乙酰氧基)甲基酯(化合物9)的合成
合成方法参照实施例2，得无定形泡沫状固体1.61g(76％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.11(d，3H)，1.16(d，3H)，1.43～1.87(m，10H)，1.57～1.67(m，1H)，2.20(m，2H)，2.56～2.63(m，1H)，3.22～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.73～3.79(m，1H)，3.88～3.91(m，1H)，4.09～4.15(m，2H)，4.31～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+575.7。
实施例11、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(苯甲酰氧基)甲基酯(化合物10)的合成
合成方法参照实施例2，得类白色固体1.08g(62％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.11(d，3H)，1.17(d，3H)，1.57～1.67m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.22～3.33(m，5H)，3.52(d，1H)，3.71～3.79(m，1H)，3.88～3.91(m，1H)，3.97～4.06(m，5H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+555.6。
实施例12、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(对苯甲基甲酰氧基)甲基酯(化合物11)的合成
合成方法参照实施例2，得类白色固体1.21g(64％)。
H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.15(d，3H)，1.16(d，3H)，1.57～1.67m，1H)，2.41(s，3H)，2.56～2.63(m，1H)，3.18～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.72～3.79(m，1H)，3.89～3.92(m，1H)，3.97～4.04(m，4H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+569.6。
实施例13、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸-(对氯苯基甲酰氧基)甲基酯(化合物12)的合成
合成方法参照实施例2，得无定形粉末固体1.41g(54％)。
合成方法参照实施例2，得H-NMR(600MHz，DMSO-d6)1.11(d，3H)，1.16(d，3H)，1.57～1.67m，1H)，2.56～2.63(m，1H)，3.22～3.33(m，5H)，3.53(d，1H)，3.71～3.79(m，1H)，3.88～3.92(m，1H)，3.97～4.04(m，4H)，4.09～4.15(m，2H)，4.30～4.46(m，4H)。m/z：[M+H]+575.7。
Claims (7)
1.通式(I)所示化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐
其中，R代表
(1)未被取代或被1～3个R1取代的C1-6烷基，
R1选自卤素、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、W取代的氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷基羧氧基、C1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C3-8环烷基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；
(2)
n代表0或1，
R2代表氢、C1-6烷基，
R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，R4如R1所定义。
2.如权利要求1所示化合物，其中，R代表
(1)未被取代或被1～3个R1取代的甲基或乙基，
R1选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；
(2)
n代表0或1，
R2代表氢、甲基或乙基，
R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，
R4选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基。
3.如权利要求1所示化合物，其具有如下所述结构：
4.包括权利要求1~3任一项所述化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
5.包括权利要求1~3任一项所述化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的口服药物组合物。
6.如权利要求1~3任一项所述化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，在用于制备治疗和/或者预防感染性疾病的药物中的应用。
7.如权利要求1~3任一项所述化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，在用于制备治疗和/或者预防感染性疾病的口服药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410476677.2A CN104496993B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 一种碳青霉烯酯衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410476677.2A CN104496993B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 一种碳青霉烯酯衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104496993A true CN104496993A (zh) | 2015-04-08 |
| CN104496993B CN104496993B (zh) | 2017-04-05 |
Family
ID=52938465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410476677.2A Expired - Fee Related CN104496993B (zh) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 一种碳青霉烯酯衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104496993B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114394901A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-26 | 广东医科大学附属第二医院 | 一种丹参素特戊酸甲酯衍生物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071428A (zh) * | 1991-08-20 | 1993-04-28 | 盐野义制药株式会社 | 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物 |
| JP2003026680A (ja) * | 2001-05-10 | 2003-01-29 | Shionogi & Co Ltd | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
| CN101007806A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN102702201B (zh) * | 2012-03-26 | 2013-12-25 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法 |
-
2014
- 2014-09-18 CN CN201410476677.2A patent/CN104496993B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071428A (zh) * | 1991-08-20 | 1993-04-28 | 盐野义制药株式会社 | 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物 |
| CN1034571C (zh) * | 1991-08-20 | 1997-04-16 | 盐野义制药株式会社 | 吡咯烷衍生物的制备方法 |
| JP2003026680A (ja) * | 2001-05-10 | 2003-01-29 | Shionogi & Co Ltd | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
| CN101007806A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN102702201B (zh) * | 2012-03-26 | 2013-12-25 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114394901A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-26 | 广东医科大学附属第二医院 | 一种丹参素特戊酸甲酯衍生物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104496993B (zh) | 2017-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6622824B2 (ja) | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法 | |
| CN101720326B (zh) | 碳青霉烯衍生物 | |
| CN101759710B (zh) | 含有取代的氮杂环的头孢菌素衍生物 | |
| CN102762553A (zh) | 含有并环稠合双环的*唑烷酮化合物及其制备和应用 | |
| CN103249733A (zh) | 用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑 | |
| CN102153553A (zh) | 含有氨基磺酰胺基氮杂环丁烷的口服碳青霉烯化合物 | |
| CN103030635A (zh) | 联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药 | |
| CN105399698A (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN104496993A (zh) | 一种碳青霉烯酯衍生物 | |
| CN101429183B (zh) | 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其组合物与制备方法 | |
| CN113272302A (zh) | 抗生素化合物、其制造方法、包含其的药物组合物及其用途 | |
| WO2023066359A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| CN101711251B (zh) | 1β-甲基碳青霉烯抗生素及其药物组合物和用途 | |
| NZ530170A (en) | Carbapenem compound | |
| CN101798315B (zh) | 含有环丙烷并氮杂环的头孢菌素衍生物 | |
| CN102977123B (zh) | 一种头孢类化合物及其药学可接受盐 | |
| CN102050831B (zh) | 一种头孢菌素衍生物 | |
| CN101362757A (zh) | 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 | |
| CN101613352B (zh) | 含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物 | |
| CN101899059B (zh) | 含有吡咯烷并环的头孢菌素衍生物 | |
| CN101230069B (zh) | 新的头孢菌素衍生物 | |
| CN101781320A (zh) | 含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物 | |
| CN102030766B (zh) | 含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素 | |
| OA20727A (en) | Novel compounds and their use. | |
| CN101289459A (zh) | 含有氮鎓离子氮杂骈环的头孢菌素衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191206 Address after: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101 Patentee after: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province Address before: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 989 250101 Patentee before: SHANDONG PROVINCE BIOMEDICAL ACADEMY OF SCIENCES |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170405 Termination date: 20200918 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |