CN101711251B - 1β-甲基碳青霉烯抗生素及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的1β-甲基碳青霉烯抗生素、其药学上可接受的盐、易水解的酯或异构体、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物用于制备治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的药物的用途。

Description

1β-甲基碳青霉烯抗生素及其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于抗生素药物领域，具体涉及1β-甲基碳青霉烯抗生素、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。
EP0126587公开说明书中公开了式(1)所示的化合物，优选化合物中包括式(2)所示化合物即美罗培南，作为抗菌药物。
Figure GPA00000682667100011
美罗培南已在多个国家上市，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的活性均较强，可用于治疗腹腔感染、皮肤和皮肤软组织感染等；对肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定；但半衰期较短，每隔8小时给药一次。
由于抗生素的滥用，临床耐药菌越来越多，急需研究开发对各种常见的医院临床感染病原菌具有高抗菌活性和长半衰期的新碳青霉烯类抗生素。
发明内容
本发明的目的是提供新型高活性和长效碳青霉烯类抗生素。
本发明的另一目的是提供一种包含本发明新型高活性和长效碳青霉烯类抗生素的药物组合物。
本发明的还一目的是提供本发明新型高活性和长效碳青霉烯类抗生素用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的用途，或者在制备用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途。
一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或异构体，
其中，
R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和R5分别独立地代表氢原子或低级烷基，或者R4、R5相连形成5-8元环；
R6代表氢原子，卤素，氰基，羟基，羧基，磺酸基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被卤素、羟基、羧基、磺酸基、氨基、氰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基磺酰胺基，低级烷基酰胺基，低级烷基羰基或低级烷基羰基氧；以及
n代表1、2或3。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，它包含治疗和/或预防上有效量的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或其异构体，以及一种或多种药用载体和/或稀释剂。
再一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的用途，或者在制备用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途，尤其是对本发明化合物敏感的细菌感染性疾病。
根据本发明的一方面，在一个实施方案中，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或异构体，
Figure GPA00000682667100031
其中，
R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和R5分别独立地代表氢原子或低级烷基，或者R4、R5相连形成5-8元环；
R6代表氢原子，卤素，氰基，羟基，羧基，磺酸基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被卤素、羟基、羧基、磺酸基、氨基、氰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基磺酰胺基，低级烷基酰胺基，低级烷基羰基或低级烷基羰基氧；以及
n代表1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体，其中，
R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和R5分别独立地代表氢原子或低级烷基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6代表氢原子，卤素，氰基，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被卤素取代或未被取代的低级烷基，低级烷氧基，甲基氨基甲酰基，甲基磺酰胺基或乙基酰胺基；
n代表1或2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体，其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子、甲基或乙基；
R4和R5分别独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6代表氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被卤素取代或未被取代的低级烷基；以及
n代表2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体，其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子或甲基；
R4和R5分别独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6选自氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被氟原子取代或未被取代的低级烷基；以及
n代表2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体，其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4和R5分别独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6代表氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲基或三氟甲基；以及
n代表2。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物选自如下化合物：
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N-甲基-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下：
Figure GPA00000682667100051
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下：
Figure GPA00000682667100061
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下：
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下：
Figure GPA00000682667100063
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物5，结构式如下：
Figure GPA00000682667100064
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基-3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物6，结构如下：
Figure GPA00000682667100065
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物7，结构如下：
Figure GPA00000682667100071
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物8，结构如下：
Figure GPA00000682667100072
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物9，结构如下：
Figure GPA00000682667100073
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物10，结构如下：
Figure GPA00000682667100074
及其药学上可接受的盐、易水解的酯、异构体。
本发明的化合物可通过以下反应方案中所示的方法进行制备。
反应方案：
反应步骤：
步骤1化合物A的制备
在干燥的反应瓶中加入原料1，无水四氢呋喃。在氮气保护下，于室温加入1，1-羰基二咪唑(CDI)，反应，加入原料2，继续反应。然后滴加盐酸，用乙酸乙酯提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入盐酸，搅拌，以稀碱溶液调节pH值，析出固体，固体以乙酸乙酯-环己烷混合液重结晶，得化合物A。
步骤2化合物B的制备
于干燥反应瓶中，加入原料3(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺和化合物A的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，分出有机层，有机层依次用水、饱和盐水洗，干燥，浓缩，得化合物B。
步骤3化合物C的制备
将上步所得化合物B溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液，搅拌，加入水，析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加入10％钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，即得化合物C。
以上反应方案中的R3、R4、R5、R6代表的基团以及n代表的数值如前文所述，化合物C中的羧基可以被羧基保护基保护，氮原子上的氢原子可以被氨基保护基保护，即为通式(I)所示化合物。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述“低级烷氧基”为C1-6直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本发明所述“低级烷基氨基磺酰基”为C1-6烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺酰基等。
本发明所述“低级烷基氨基甲酰基”为C1-6烷基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
本发明所述“低级烷基磺酰氨基”为C1-6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。
本发明所述“低级烷基酰氨基”为C1-6烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：甲基、乙基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N’-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、对甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲氨基亚甲基、N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、(酰基乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、重氮基等。
本发明所述的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氨代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
本发明所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖等；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。优选的药用盐是钠盐和钾盐，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸钠(简称化合物2钠盐)。
本发明所述易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，包括低级链烷酰氧烷基酯，例如新戊酰氧甲基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰基氧烷基酯，例如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙氧羰基氧乙基酯；低级烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，例如乙酰基氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；异丙氧羰基氧乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，可以通过常规方法制得。优选的是新戊酰氧甲基酯、异丙氧羰基氧乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(简称化合物5新戊酰氧甲基酯)。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，包括在4-位上、在5-位上、在6-位上等。
本发明进一步包括含有上述任一化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或异构体，与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或异构体通常与一种或多种药用载体和/或稀释剂配制成药物组合物用于给药。可以用本领域已知的方式将本发明的药物组合物配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。“生理有效量”意指化合物被给予动物用于治疗和/或预防所述疾病时，足以实现对该疾病的治疗和或/预防的量。
本发明化合物对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌均具有优良的抗菌活性并且具有出人意料的较长的半衰期并对β-内酰胺酶和DHP-I稳定，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染等。
通常，已经发现的碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明化合物以能治疗细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
具体实施方式
提供下列实施例以进一步举例说明本发明的实施方案，但不应将其理解为是对本发明保护范围的限制。
实施例1.2-三氟甲基-4，5-二甲氧基苯乙胺的制备
1、N-(3，4-二甲氧基苯乙基)乙酰胺的制备
于干燥反应瓶中加入18.1g(0.1mol)3，4-二甲氧基苯乙胺，然后加入100mL乙酸酐，搅拌升温至回流，反应2h后减压蒸除过量的乙酸酐。剩余物中加入150mL二氯甲烷，分别用1mol/L NaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层干燥后减压浓缩得固体20.3g，收率：91.0％。
2、N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺的制备
于反应瓶中加入N-(3，4-二甲氧基苯乙基)乙酰胺11.2g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，加热至回流后，投入无水三氯化铁和碘，搅拌10～20min后，开始通入氯气。反应毕，赶气，然后再搅拌2h，过滤，减压浓缩得固体8.3g，收率：64.3％。
3、2-三氟甲基-4，5-二甲氧基苯乙胺的制备
于干燥反应瓶中，加入镁屑14.6g，无水四氢呋喃50mL，于搅拌下加入少许碘、溴乙烷3.2g，微微加热至碘完全褪色后，以保持反应的速率滴加N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺9.0g(0.59mol)的无水四氢呋喃溶液276mL，搅拌加热20min，所得溶液密封后备用。
于反应瓶中加入三氟基碘甲烷14.7g(0.75mol)，搅拌加热至40～50℃，缓慢滴加上步制备的溶液，保温搅拌2h。反应毕，用2mol/L的盐酸调pH 2～3，冷至室温搅拌1h，减压回收有机溶剂，然后用1mol/L的NaOH溶液调pH 5，析出固体，过滤，冷水洗，减压干燥得固体12.9g，收率：85％。
实施例2.2-甲酰胺基-3，4-二甲氧基苯乙胺的制备
1、2-氰基-3，4-二甲氧基-苯乙胺的制备
反应瓶中，加入10.8g(50mmol)2-氯-3，4-二甲氧基苯乙胺和50mL乙腈，碘化钾1.0g，搅拌加热至回流，然后分批加入氰化钾3.6g(55mol)，保温搅拌3h。反应完毕后，将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩蒸除部分溶剂，冷却，得固体7.9g，收率：76.8％。
2、6-(2-乙胺基)-2，3-二甲氧基苯甲酸的制备
反应瓶中，将4.1g(20mmol)2-氰基-3，4-二甲氧基-苯乙胺加入二氯甲烷50mL，升温至回流后，滴入4mol/L盐酸溶液10mL，保温搅拌1h。反应完毕后，分离有机层，干燥，浓缩得固体3.7g，收率：82.4％。
3、6-(N-叔丁氧羰基-2-乙胺基)-2，3-二甲氧基苯甲酰氯的制备
反应瓶中，加入6-(2-乙胺基)-2，3-二甲氧基苯甲酸6.8g(30mmol)的二氯甲烷溶液100mL和三乙胺8mL，用冰浴冷至0～5℃，滴加二碳酸二叔丁酯21.8g(31mmol)的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后在室温下搅拌3h。反应完毕后，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥后投入反应瓶中，室温下滴加SOCl210mL，搅拌反应2h，然后升温至回流2h，停止反应，依次用1N氢氧化钠溶液、水、饱和盐水洗，有机层干燥后减压浓缩蒸除大部分二氯甲烷，剩余物密封保留备用。
4、2-甲酰胺基-3，4-二甲氧基苯乙胺的制备
于干燥反应瓶中加入上步制备的6-(N-叔丁氧羰基-2-乙胺基)-2，3-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，冰浴下向溶液中通入干燥的氨气，搅拌反应5h。反应毕，将溶液过滤，滤液用去离子水洗涤，有机层干燥后投入反应瓶中，加入50mL三氟乙酸，在室温下搅拌0.5h。反应完毕后，浓缩得固体3.1g，两步总收率46.1％。
实施例3.2-氨基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺的制备
1、2-硝基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺的制备
于反应瓶中，加入胡椒乙胺16.5g(0.1mol)，二氯甲烷100mL，然后在搅拌下加入硝酸35.6mL，硝酸钠23g，水50mL，升温至40℃搅拌反应8h。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用冷的氢氧化钠溶液调pH8～9，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，干燥，减压回收溶剂，得2-硝基-3，4-亚甲二氧基苯乙氨，直接用于下步反应。
2、2-氨基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺的制备
于高压釜中，加入上步制备的2-硝基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，甲醇100mL，10％的无水钯炭3g，通入氢气，使反应压力达到1MPa，搅拌反应1.5h。反应毕，放出反应液，过滤，滤液减压浓缩至三分之一体积，加入等体积的二氯甲烷，析出淡黄色固体11.7g，两步总收率：65.1％。
实施例4.2-(3，4-连二亚甲二氧基-5-氟-苯-1-基)-乙胺的制备
1、2-(2-硝基-4，5-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺的制备
于反应瓶中，加入2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺17.9g(0.1mol)，冰浴降温至0℃，然后在搅拌下加入硝酸20.0mL，浓硫酸20.0mL，搅拌反应8h。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用冷的氢氧化钠溶液调pH8～9，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，干燥，减压回收溶剂，得2-(2-硝基-4，5-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺，直接用于下步反应。
2、N-乙酰基-2-(2-氨基-4，5-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺的制备
于干燥反应瓶中加入19g(0.1mol)2-(2-硝基-4，5-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺，然后加入100mL乙酸酐，搅拌升温至回流，反应2h后减压蒸除过量的乙酸酐。剩余物中加入150mL二氯甲烷，分别用1N NaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层干燥后加减压浓缩，剩余物加入高压釜中，甲醇100mL，10％的无水钯炭2g，通入氢气，使反应压力达到1MPa，搅拌反应2h。反应毕，放出反应液，过滤，滤液减压浓缩至干得固体10.7g，两步总收率：45.2％。
3、2-(3，4-连二亚甲二氧基-5-氟-苯-1-基)-乙胺的制备
将50g40％的氟硼酸加入50mL水中，冷却，控制温度在0℃，在搅拌下缓慢滴加10.0g(42.3mmol)N-乙酰基-2-(2-氨基-4，5-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺，再滴加5g亚硝酸钠的12mL水溶液，静置，过滤，用少量甲醇-乙醚(2∶1)洗涤两次，抽干，在45℃左右进行热解，然后加入乙酸乙酯，剧烈搅拌后过滤除掉不溶性固体，将溶液转入反应瓶中，降温至10℃下加入10mL浓盐酸，搅拌约1h。将溶液减压浓缩，剩余物用甲醇-四氢呋喃(1∶9)重结晶，得浅黄色固体5.9g，收率：70.2％。
实施例5.2-(4，5-连三亚甲二氧基-6-胺磺酰基甲基-苯-1-基)-乙 胺的制备
1、N-乙酰胺基-2-(2-磺酸基-4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺的制备
于干燥反应瓶中加入19.3g(0.1mol)2-(4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺，然后加入100mL乙酸酐，搅拌升温至回流，反应2h后减压蒸除过量的乙酸酐。剩余物中加入150mL二氯甲烷，分别用1N NaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层加入反应瓶中，用冰浴冷至0℃，滴加吡啶与三氧化硫加成物17.5g(0.11mol)的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后逐渐升温至40℃搅拌10h。反应完毕后，用100mL水提取2次。向水层中慢慢滴加10％的稀盐酸，调节pH至中性，用二氯甲烷提取数次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得固体19.4g，收率：61.5％。
2、N-乙酰胺基-2-(2-磺酰胺基-4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺的制备
反应瓶中，加入3.2g(10mmol)N-乙酰胺基-2-(2-磺酸基-4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺和20mL二氯亚砜，DMF0.1mL。搅拌加热至50℃搅拌反应6h，反应完毕后，将过量的二氯亚砜加压蒸馏除去。向反应瓶中加入二氯甲烷50mL，搅拌均匀后减压蒸除溶剂。剩余物再用50mL的二氯甲烷溶解后，分别用稀碱溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后转入反应瓶中。在室温下，向溶液中通干燥的氨气，搅拌反应3h。反应完毕后，将溶液过滤，滤液浓缩的固体2.1g，收率：67.9％。
3、2-(2-磺酰胺基-4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺的制备
于反应瓶中，加入N-乙酰胺基-2-(2-磺酰胺基-4，5-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺6.3g(20mmol)，然后加入乙酸乙酯20mL，降温至10℃下加入10mL浓盐酸，搅拌约1h。将溶液减压浓缩，剩余物用甲醇-乙酸乙酯(1∶3)重结晶，得固体4.9g，收率：90.6％。
实施例6.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N- 甲基-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，无水四氢呋喃100mL。在氮气保护下，于室温加入1，1-羰基二咪唑13.1g(80mmol)，反应1h，在0℃以下加入17.6g(90mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N-甲基-乙胺，继续反应1h。然后滴加1mol/l盐酸40mL，以乙酸乙酯(50mL×2)提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入5mol/L的盐酸100mL，搅拌2h，以稀碱溶液调节至pH8，析出固体，固体以乙酸乙酯-环己烷混合液重结晶，得固体16.5g，收率：77.6％。
实施例7.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙 胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺16.3g(90mmol)，得固体16.6g，收率：80.9％。
实施例8.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基- 苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺22.4g(90mmol)，得固体18.0g，收率：75.2％。
实施例9.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧 基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺20.2g(90mmol)，得固体16.6g，收率：73.1％。
实施例10.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)- 乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺14.5g(90mmol)，得固体16.3g，收率：82.6％。
实施例11.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-叔丁氧羰基胺基-3，4-亚 甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(2-叔丁氧羰基胺基-3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺25.2g(90mmol)，得固体19.7g，收率：77.6％。
实施例12.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯 -1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺16.1g(90mmol)，得固体16.2g，收率：79.5％。
实施例13.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-5-氟 -苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-连二亚甲二氧基-5-氟-苯-1-基)-乙胺17.7g(90mmol)，得固体17.2g，收率：80.7％。
实施例14.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯 -1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺17.4g(90mmol)，得固体16.2g，收率：76.8％。
实施例15.(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨 基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
通过与实施例6中所述类似的操作步骤，使用(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺24.5g(90mmol)，得固体18.0g，收率：71.6％。
实施例16.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1- 基)-N-甲基-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙 基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)的乙腈溶液200mL，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺10mL和(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N-甲基-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷19.1g(45mmol)的乙腈溶液100mL，0℃搅拌15h。反应完毕后，加400mL乙酸乙酯稀释，分出有机层，有机层依次用水、饱和盐水洗，干燥，浓缩，得固体21.9g，收率：71.3％。
实施例17(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1- 基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4- 甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷18.5g(45mmol)，得固体21.2g，收率：70.2％。
实施例18.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二 甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷21.5g(45mmol)，得固体24.3g，收率：73.9％。
实施例19.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4- 二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷20.4g(45mmol)，得固体21.3g，收率：66.8％。
实施例20.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙 基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷17.8g(45mmol)，得固体22.9g，收率：77.4％。
实施例21.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-叔丁氧羰基胺基 -3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(2-叔丁氧羰基胺基-3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷22.9g(45mmol)，得固体24.8g，收率：72.7％。
实施例22.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧 基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制 备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷18.4g(45mmol)，得固体22.6g，收率：75.2％。
实施例23.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧 基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷19.2g(45mmol)，得固体22.6g，收率：73.2％。
实施例24.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧 基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制 备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷19.0g(45mmol)，得固体23.2g，收率：75.5％。
实施例25.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧 基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例16中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯23.8g(40mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷22.6g(45mmol)，得固体23.1g，收率：67.6％。
实施例26.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1- 基)-N-甲基-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7- 氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N-甲基-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.4g(20mmol)溶于100mL二氯甲烷，加入苯甲醚20mL和硝基甲烷30mL，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液200mL，40℃搅拌2h，加入水200mL，析出固体，过滤，将滤饼溶于400mLTHF和水30mL的混合液中，加入10％钯-炭4g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF150mL，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液30mL，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0℃慢慢滴入乙醇300mL，-10℃搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体5.8g，收率：54.6％。
分子式：C26H35N3O7S
分子量：533.64
元素分析：
实测值：C，58.45％；H，6.87％；N，7.69％；S，5.85％
理论值：C，58.52％；H，6.61％；N，7.87％；S，6.01％
MS：m/e 534.4(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：7.85(1H，brs)，6.88(1H，d)，6.76(1H，s)，6.65(1H，d)，4.18(1H，d)，3.89(1H，t)，3.70(3H，s)，3.65(3H，s)，3.58(1H，t)，3.42(1H，t)，3.31(6H，m)，3.20(1H，t)，3.04(3H，s)，2.66(2H，t)，2.43(2H，t)，1.40(1H，m)，1.11(3H，t)，1.09(3H，d)。
实施例27.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1- 基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂 双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.1g(20mmol)，得固体白色晶体5.5g，收率：53.2％。
分子式：C25H33N3O7S
分子量：519.61
元素分析：
实测值：C，57.51％；H，6.76％；N，7.87％；S，6.30％
理论值：C，57.79％；H，6.40％；N，8.09％；S，6.17％
MS：m/e 520.2(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：7.96(1H，t)，6.84(1H，d)，6.79(1H，s)，6.68(1H，t)，4.11(1H，d)，3.94(1H，t)，3.73(3H，s)，3.70(3H，s)，3.60(1H，t)，3.46(1H，t)，3.33(6H，m)，3.23(1H，t)，3.17(1H，d)，2.65(2H，t)，2.47(2H，t)，1.45(1H，m)，1.14(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例28.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二 甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲 基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯16.5g(20mmol)，得固体白色晶体5.8g，收率：49.1％。
分子式：C26H32F3N3O7S
分子量：587.61
元素分析：
实测值：C，52.89％；H，5.67％；F，9.52％；N，6.96％；S，5.73％
理论值：C，53.14％；H，5.49％；F，9.70％；N，7.15％；S，5.46％
MS：m/e 588.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：7.96(1H，t)，6.84(1H，d)，6.68(1H，t)，4.11(1H，d)，3.94(1H，t)，3.73(3H，s)，3.70(3H，s)，3.60(1H，t)，3.46(1H，t)，3.33(6H，m)，3.23(1H，t)，3.17(1H，d)，2.65(2H，t)，2.47(2H，t)，1.45(1H，m)，1.14(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例29.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4- 二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4- 甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯16.0g(20mmol)，得固体白色晶体5.2g，收率：46.4％。
分子式：C26H34N4O8S
分子量：562.64
元素分析：
实测值：C，55.32％；H，6.37％；N，9.68％；S，5.95％
理论值：C，55.50％；H，6.09％；N，9.96％；S，5.70％
MS：m/e 563.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：7.93(1H，t)，6.89(1H，d)，6.74(1H，s)，6.01(2H，w)，4.11(1H，d)，3.92(1H，t)，3.73(3H，s)，3.69(3H，s)，3.60(1H，t)，3.45(1H，t)，3.34(6H，m)，3.21(1H，t)，3.16(1H，d)，2.63(2H，t)，2.45(2H，t)，1.44(1H，m)，1.15(3H，t)，1.11(3H，d)。
实施例30.(4R，5S，6S)-3-[2S，4S)-2-甲酰[2-(34-亚甲二氧基-苯 -1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1- 氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.8g(20mmol)，得固体白色晶体5.2g，收率：52.1％。
分子式：C24H29N3O7S
分子量：503.57
元素分析：
实测值：C，57.05％；H，6.09％；N，8.12％；S，6.27％
理论值：C，57.24％；H，5.80％；N，8.34％；S，6.37％
MS：m/e 504.2(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.49(1H，t)，7.57(1H，q)，7.21(1H，t)，7.12(1H，d)，6.95(1H，s)，6.38(1H，q)，6.24(1H，t)，5.02(1H，s)，4.28(2H，t)，4.14(1H，q)，3.94(1H，t)，3.77(1H，t)，3.60(3H，t)，3.38(2H，m)，3.19(1H，q)，2.66(1H，q)，2.56(1H，q)，2.29(2H，s)，1.14(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例31.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基-3，4-亚甲二 氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物6)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-叔丁氧羰基胺基-3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.1g(20mmol)，得固体白色晶体5.0g，收率：47.8％。
分子式：C24H30N4O7S
分子量：518.58
元素分析：
实测值：C，55.26％；H，6.11％；N，10.54％；S，6.29％
理论值：C，55.59％；H，5.83％；N，10.80％；S，6.18％
MS：m/e 519.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.49(1H，t)，7.56(1H，q)，7.23(1H，t)，7.09(1H，d)，6.41(1H，q)，6.22(1H，t)，5.02(1H，s)，4.28(2H，t)，4.14(1H，q)，4.01(2H，s)，3.92(1H，t)，3.77(1H，t)，3.61(3H，t)，3.38(2H，m)，3.19(1H，q)，2.68(1H，q)，2.55(1H，q)，2.30(2H，s)，1.15(3H，t)，1.08(3H，d)。
实施例32.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧 基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.1g(20mmol)，得固体白色晶体5.2g，收率：50.2％。
分子式：C25H31N3O7S
分子量：517.59
元素分析：
实测值：C，57.76％；H，6.28％；N，7.91％；S，6.46％
理论值：C，58.01％；H，6.04％；N，8.12％；S，6.20％
MS：m/e 518.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.47(1H，t)，7.55(1H，q)，7.23(1H，t)，7.15(1H，d)，6.94(1H，s)，5.04(1H，s)，4.87(2H，t)，6.72(2H，t)，4.25(2H，t)，4.13(1H，q)，3.92(1H，t)，3.78(1H，t)，3.62(3H，t)，3.39(2H，m)，3.19(1H，q)，2.67(1H，q)，2.57(1H，q)，2.29(2H，s)，1.14(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例33.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧 基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4- 甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物8)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.4g(20mmol)，得固体白色晶体5.3g，收率：49.6％。
分子式：C25H30FN3O7S
分子量：535.59
元素分析：
实测值：C，55.87％；H，5.96％；F，3.78％；N，7.53％；S，6.14％
理论值：C，56.06％；H，5.65％；F，3.55％；N，7.85％；S，5.99％
MS：m/e 536.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.53(1H，t)，7.55(1H，q)，7.22(1H，t)，6.95(1H，s)，5.00(1H，s)，4.84(2H，t)，4.72(2H，t)，4.24(2H，t)，4.11(1H，q)，3.92(1H，t)，3.75(1H，t)，3.61(3H，t)，3.33(2H，m)，3.17(1H，q)，2.65(1H，q)，2.54(1H，q)，2.27(2H，s)，1.13(3H，t)，1.11(3H，d)。
实施例34.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧 基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物9)的制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.3g(20mmol)，得固体白色晶体5.1g，收率：48.4％。
分子式：C26H33N3O7S
分子量：531.62
元素分析：
实测值：C，58.55％；H，6.42％；N，7.67％；S，6.27％
理论值：C，58.74％；H，6.26％；N，7.90％；S，6.03％
MS：m/e 532.3(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.51(1H，t)，7.55(1H，q)，7.21(1H，t)，7.10(1H，d)，6.94(1H，s)，5.02(1H，s)，4.82(2H，t)，4.77(2H，t)，4.29(2H，t)，4.14(1H，q)，3.94(1H，t)，3.75(1H，t)，3.61(3H，t)，3.40(2H，m)，3.21(2H，t)3.18(1H，q)，2.66(1H，q)，2.52(1H，q)，2.29(2H，s)，1.14(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例35.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧 基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物10)的 制备
通过与实施例26中所述类似的操作步骤，使用(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.1g(20mmol)，得固体白色晶体5.0g，收率：41.0％。
分子式：C26H34N4O9S2
分子量：610.7
元素分析：
实测值：C，50.79％；H，5.84％；N，8.98％；S，10.34％
理论值：C，51.13％；H，5.61％；N，9.17％；S，10.50％
MS：m/e 611.1(M+1)
1H-NMR(δ/ppm，600MHz，DMSO)：8.48(1H，t)，7.57(1H，q)，7.15(1H，d)，6.93(1H，s)，5.024(1H，s)，4.83(2H，t)，4.74(2H，t)，4.29(2H，t)，4.14(1H，q)，3.93(1H，t)，3.77(1H，t)，3.62(3H，t)，3.37(2H，m)，3.22(2H，t)3.17(1H，q)，2.65(1H，q)，2.56(1H，q)，2.34(2H，w)，2.27(2H，s)，1.15(3H，t)，1.10(3H，d)。
实施例36.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1- 基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂 双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸钠(化合物2钠盐)的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸5.2g(10mmol)溶于20mL去离子水中，搅拌下降温至0℃左右，缓慢加入粉状碳酸氢钠0.85g，保温搅拌2h.用0.2μm的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥后，收集固体物，用无水乙醇充分洗涤，将固体物室温真空干燥24h，得4.5g钠盐，收率：83.3％.
实施例37.(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1- 氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物5新戊酰氧 甲基酯)的制备
将化合物3(5.0g，0.01mol)悬浮于乙腈30mL中，滴加三甲基溴硅烷(5mL)，回流反应3h，减压蒸去溶剂，将其悬浮于DMF 60mL，加入三乙胺(6mL)。搅拌下滴加新戊酸氯甲酯(1.8g，0.012mol)，升温至45℃，反应2h，冷却，加入乙酸乙酯50mL，搅拌下萃取。分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯20mL萃取2次，合并有机层。用水10mL洗涤2次，然后加入2M的10mL盐酸溶液，振荡0.5h后分出酸水层。再用40mL饱和NaCl溶液洗涤，得黄色乙酸乙酯液，用无水硫酸钠干燥5h后过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色半固体状物。将其加入异丙醇15mL，搅拌加热至溶液澄清，加0.5g活性炭，搅拌后趁热过滤，滤液搅拌下滴加异丙醚15mL，自然冷却，搅拌析晶，过滤，得到白色固体2.8g，收率：45.7％。
实施例38.本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方
处方1：
化合物1            2500g
共制备             1000支
处方2：
化合物2钠          500g(以化合物计)
精氨酸             500g
共制备             1000支
处方3：
化合物3            1000g
精氨酸             500g
共制备             1000支
处方4：
化合物4            2000g
赖氨酸             500g
共制备             1000支
处方5：
化合物7            1000g
精氨酸             500g
赖氨酸             500g
共制备             1000支
处方6：
化合物9            1000g
碳酸钠             200g
共制备             1000支
处方8：
化合物1            1500g
碳酸氢钠           150g
共制备             1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)和辅料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例39.本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方
处方1：
化合物6            1000g
甘露醇             500g
注射用水           5000ml
共制备             1000支
处方2：
化合物10           1000g
碳酸氢钠           150g
氢氧化钠           25g
注射用水           2000ml
共制备             1000支
将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；按处方称取原料和辅料，将辅料加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭，向溶液中加入原料，搅拌溶解，测定并调节溶液的pH值，补加注射用水至全量，定容；药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度，半成品检验；药液分装于西林瓶中，半压塞，冻干，压塞、扎盖；成品全检，包装入库。
实施例40.本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方1：
化合物5新戊酰氧甲基酯    125g
预胶化淀粉               70g
微晶纤维素               50g
1％HPMC水溶液            适量
微粉硅胶                 4.0g
硬脂酸镁                 4.0g
共制备                   1000片
处方2：
化合物8                  125g
淀粉                     50g
低取代羟丙基纤维素       40g
微晶纤维素               40g
0.5％HPMC水溶液          适量
微粉硅胶                 4.0g
硬脂酸镁                 4.0g
共制备                   1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将本发明化合物、预胶化淀粉/淀粉、低取代羟丙基纤维素(如果有)、微晶纤维素混合均匀，加入HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验和动物药代实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的抗菌活性测定
供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。(1)革兰阳性菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)；(2)革兰阴性菌：大肠埃希菌(产ESBLs)、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。
供试品：本发明化合物1-11，自制；对照药：美罗培南(注射用美罗培南)。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
表1.本发明化合物对临床分离菌株的体外抗菌活性
Figure GPA00000682667100361
由上表实验结果可见，本发明化合物对临床分离菌有很高的抗菌活性，与美罗培南相当或略高。
实验例2：本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究
受试药物和配制：
供试品：本发明化合物2、4、5、10，自制。
对照药：美罗培南(注射用美罗培南)，市购。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；Nebulize gas：8L/min；Curtain gas：8L/min；Collisiongas：4L/min；Ionspray voltage：4500v；Temperature：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液，分析，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，加入20μL乙腈，200μL200ng/mL的Warfarin乙腈溶液，混旋1min，15000rpm离心5min。取上清液100μL，3μL用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得
到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional 5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，大鼠(静注)中本发明化合物的血浆半衰期显著长于美罗培南。
表2.部分本发明化合物的半衰期(n＝3)
Figure GPA00000682667100381

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物，
Figure FSB00000590869400011
或其药学上可接受的盐，其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或C1-6直链或支链烷基；
R4和R5分别独立地代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，或者R4、R5相连形成5-8元环；
R6代表氢原子，卤素，羧基，磺酸基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被卤素取代或未被取代的C1-6直链或支链烷基或C1-6直链或支链烷氧基；以及
n代表1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R4和R5分别独立地代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6代表氢原子，卤素，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被卤素取代或未被取代的C1-6直链或支链烷基或C1-6直链或支链烷氧基；以及
n代表1或2。
3.根据权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R3代表氢原子、甲基或乙基；
R4和R5分别独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者R4和R5相连形成5-7元环；
R6代表氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被卤素取代或未被取代的C1-6直链或支链烷基；以及
n代表2。
4.根据权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R3代表氢原子或甲基；以及
R6选自氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，或被氟原子取代或未被取代的C1-6直链或支链烷基。
5.根据权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6代表氢原子，氟原子，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲基或三氟甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其选自如下化合物：
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-N-甲基-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-三氟甲基-4，5-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基甲酰基-3，4-二甲氧基-苯-1-基)-乙胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(2-氨基-3，4-亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(4，5-连二亚甲二氧基-2-氟-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[2-(3，4-连三亚甲二氧基-5-氨基磺酰基-苯-1-基)-乙胺基]-1-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
及其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，它包含生理有效量的根据权利要求1～6任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8.权利要求1～6任意一项中所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物中的感染性疾病。
9.根据权利要求8的用途，其中所述感染性疾病为对权利要求1～6任意一项中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐敏感的细菌感染性疾病。
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US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1066657A (zh) * 1991-04-08 1992-12-02 帝国化学工业公司 抗菌化合物
EP0126587B1 (en) * 1983-05-09 1995-04-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587B1 (en) * 1983-05-09 1995-04-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
CN1066657A (zh) * 1991-04-08 1992-12-02 帝国化学工业公司 抗菌化合物

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