CN101817837A

CN101817837A - 含有氮杂双环的碳青霉烯衍生物

Info

Publication number: CN101817837A
Application number: CN201010123853A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2010-09-01

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有氮杂双环的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体或其中间体(II)：其中R¹、R²、R³、R⁴、Y和Z如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

含有氮杂双环的碳青霉烯衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有氮杂双环的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的中间体，这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等。

美国专利US4194047中公开了亚胺培南，是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)降解，须与西司他丁合用。欧洲专利申请EP0072710中公开了帕尼培南，对DHP-I亦不稳定，需联用倍他米隆。

欧洲专利申请EP0126587中公开了美罗培南，为1β-甲基碳青霉烯类抗生素，对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性，对DHP-I有较强的稳定性，可单独用药。

欧洲专利申请EP0518558中公开了通式如下的化合物，但未公开其抗菌活性。

目前，由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，临床利用度不高，不能满足临床需要。因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明人对碳青霉烯类抗生素进行大量的研究发现，与以往的抗生素相比，本发明化合物抗菌活性更强，用于治疗和/或预防感染性疾病十分有效，从而完成了本发明。

本发明的技术方案：本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；

R²代表氢原子或C_1-6烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表氢原子或氨基保护基；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

R⁵、R⁶独立的代表氢原子，卤素，氨基，氰基，羟基，羧基，被卤素、氨基、羟基或羧基取代或未被取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，被卤素、氨基、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷氧羰基取代或未被取代的芳基或5-6元杂环基，杂环基包括1-4个独立的选自N、S和O的杂原子。

优选为：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表氢原子或甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表氢原子或C_1-4烷基；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

R⁵、R⁶独立的代表氢原子，卤素，氨基，氰基，羟基，羧基，被卤素、氨基、羟基或羧基取代或未被取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，被卤素、氨基、羟基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基或C_1-4烷氧羰基取代或未被取代的芳基。

优选为：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

R⁵、R⁶独立的代表氢原子，被卤素取代或未被取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，被卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代或未被取代的芳基。

进一步优选为：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

R⁵、R⁶独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基，三氟甲氧基，苯基，苄基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基或3，4-二甲基苯基。

更进一步优选为：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N；

Z代表N或CR⁶，

R⁶代表甲基或三氟甲基。

上述“C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷氧羰基”中的C_1-6烷基表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。

上述“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

上述“芳基”是指芳香族环例如苯基、苄基等，以及稠和的芳香环例如萘基等。

上述“5-6元杂环基”是指包括1-4个独立的选自N、S和O杂原子的5-6元环状基团，包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的5-6元杂环，例如吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的5-6元杂环，例如呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的5-6元杂环，例如噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。

本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N，N’-二异丙基酰肼等。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基胺基甲酰基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基胺基甲酰基)苄基、3-氯-4-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基甲酰基、N’-对甲苯磺酰胺基甲酰基及N’-苯胺基硫代羰基；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫胺基酰基、苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲基胺基亚甲基、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

更进一步优选的化合物如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物1，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物2，结构式如下：

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。优选钠盐和钾盐，例如化合物1钠盐，即(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。然而，为了便于在制备过程中分离该盐，不论其是否可药用，在所选溶剂中不易溶解的盐可能是优选的。

本发明所述的易水解的酯是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。对于羧基来说，合适的可在体内水解的酯包括C_1-6烷氧基C_1-4烷基酯，例如甲氧甲基、乙氧异丙酯；C_1-6链烷酰氧C_1-4烷基酯，例如1-乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯、1-新戊酰氧乙酯、异丁酰氧-1-乙酯；C_1-6烷氧羰基氧C_1-4烷基酯，例如甲氧羰基氧甲酯、乙氧羰基氧乙酯、异丙氧羰基氧乙酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；C_3-8环烷氧羰基氧C_1-6烷基酯，例如环己氧酰氧(1-乙基)酯；C_1-6链烷酰基氨基甲酯，例如乙酰基氨基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯，硫代苯并呋喃酮基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，3，3-二甲基-2-氧代丁酯，1-(乙酸基)乙酯，苄基酯，氰基甲基酯等；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。优选新戊酰氧甲酯、异丙氧羰基氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯和环己氧酰氧(1-乙基)酯，例如化合物1新戊酰氧甲酯，即(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。对于羟基来说，合适的可在体内水解的酯包括C_1-6烷基酰基，例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基；C_1-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙酰基等。

本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。通式(I)化合物具有许多立体中心，如4-位上、5-位上、6-位上等。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。

本发明还保护通式(I)所述化合物的制备方法。

本发明化合物的制备方法包括使通式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，与通式(III)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生亲核取代反应，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Y和Z如权利要求1中所定义；L代表离去基团。

上述“离去基团”可为普通的亲核残基离去的基团，对其没有特别的限定，例如可以是氯、溴、碘等卤素；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基；或者二苯基磷酰氧基等芳基磷酰氧基。优选二芳基磷酰氧基，更优选二苯基磷酰氧基(-O-P(＝O)(OPh)₂)。

本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

反应步骤1：

步骤1化合物a的制备

在原料1的NaOH溶液中滴加原料2的二氯甲烷溶液，控制反应温度，搅拌，然后加入NaOH，分离水相，用二氯甲烷洗涤，分离的水相用浓H₂SO₄酸化，过滤，所得固体用水洗，真空干燥，得化合物a。

步骤2化合物b的制备

在化合物a和三乙胺的二氯甲烷溶液中，于氮气保护下滴加氯甲酸异丙酯，控制反应温度，搅拌，加入原料3和三乙胺，搅拌，反应液分别用HCl，NaHCO₃，饱和食盐水洗，然后用MgSO₄干燥，蒸干即得化合物b。

步骤3化合物c的制备

在化合物b和三乙胺的CH₂Cl₂溶液中，在氮气保护下滴加甲基磺酰氯，控制反应温度，搅拌，反应液分别用HCl，NaHCO₃，饱和食盐水洗，然后用MgSO₄干燥，蒸干即得粗品，用甲醇/正己烷重结晶得化合物c。

步骤4化合物d的制备

将化合物c和硫代乙酸钾溶于DMF和甲苯混合溶液中，在高温、氮气下搅拌，冷却后，反应液用甲苯和水稀释，水层用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，MgSO₄干燥过夜，蒸干得油状物，过柱纯化得化合物d。

步骤5化合物e的制备

在化合物d的甲醇溶液中滴加NaOH，控制温度，搅拌，滴加HCl，反应液用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和食盐水洗、Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂得油状物化合物e。

步骤6化合物f的制备

于干燥反应瓶中，加入原料4的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺和化合物e的乙腈溶液，低温搅拌，反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得化合物f。

步骤7化合物g的制备

将化合物f和林德拉Pd/c加入四氢呋喃和缓冲溶液的混合液中，将其加入氢化釜，氢化，反应结束后将Pd/c过滤，用适量四氢呋喃和去离子水的混合液洗滤饼，混合溶液用乙酸乙酯萃取，分离水层，加入活性炭，搅拌，水层过柱纯化，冻干得化合物g。

以上反应方程式中的R¹、R²、Y和Z代表的基团如前文所述，R⁷代表氨基保护基，R⁸代表羧基保护基。

本发明进一步要求保护通式(I)所示化合物在制备过程中的中间体，即通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R⁴、Y和Z如前文所定义。

本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠、经肺或者外用给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。外用给药时，还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。

本发明还提供了本发明化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途。本发明化合物对青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力强，抗菌谱广，对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病。本发明化合物对β-内酰胺酶和DHP-1稳定，可以单药给药。

所述感染性疾病包括：(1)呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡和脓胸等；(2)腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎和子宫结缔组织炎等；(4)骨、关节及皮肤和软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它严重感染，如脑膜炎和败血症等。

通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未观察到明显的中毒病兆或副作用，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病。并且本发明化合物对β-内酰胺酶和人肾DHP-I稳定，可以单药给药。

以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明部分化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外抗菌活性

供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌。

供试品：化合物1-2，自制，其化学名称、结构式如前文所述；

亚胺培南、注射用美罗培南：市购。

实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版 2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果和结论：

表1本发明化合物的体外抗菌活性

由表1实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物1～2对临床分离的供试革兰阳性菌或阴性菌均有很好的抗菌活性。

实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，抗菌活性相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡嗪-7- 羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚2-烯2-羧酸(化合物1)的制备

步骤1(2S，4R)-4-羟基-1-[(对硝基苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸的制备

在(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸27.5g(210mmol)的230mL 2N NaOH溶液中滴加氯甲酸对硝基苄酯49.5g(230mmol)的二氯甲烷40mL溶液，控制反应温度0～5℃，搅拌2h，然后加入2N NaOH 50mL，分离水相，用二氯甲烷(70mL×3)洗涤，分离的水相用38g浓H₂SO₄在0～5℃酸化，过滤，所得固体用水洗，真空干燥，得产物60.7g，收率：93％。

步骤2(2S，4R)-4-羟基-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

在(2S，4R)-4-羟基-1-[(对硝基苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸8.7g(28mmol)和三乙胺4.25g(42mmol)的80mL二氯甲烷溶液中，于氮气保护下滴加氯甲酸异丙酯5.15g(42mmol)，控制反应温度-10～0℃，搅拌1h后，加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪10.47g(56mmol)和三乙胺2.83g(28mmol)，搅拌1h，反应液分别用1N HCl，5％ NaHCO₃，饱和食盐水洗，然后用MgSO₄干燥，蒸干即得产物4.84g，收率：35.7％。

步骤3(2S，4R)-4-(甲基磺酰氧基)-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

在(2S，4R)-4-羟基-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷8.43g(27.7mmol)和三乙胺3.36g(33.2mmol)的50mL CH₂Cl₂溶液中，在氮气保护下滴加甲基磺酰氯3.81g(33.2mmol)，控制反应温度-10～0℃，搅拌1.5h，反应液分别用1N HCl，5％ NaHCO₃，饱和食盐水洗，然后用MgSO₄干燥，蒸干即得粗品，用甲醇/正己烷(2/1)重结晶得产物11.18g，收率：71.5％。

步骤4(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

将(2S，4R)-4-(甲基磺酰氧基)-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷13.26g(23.6mmol)和硫代乙酸钾4.04g(35.4mmol)溶于DMF30mL和甲苯30mL混合溶液中，在65～70℃、氮气下搅拌6h，冷却后，反应液用甲苯190mL和水170mL稀释，水层用50mL甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，MgSO₄干燥过夜，蒸干得油状物，过柱纯化得产物5.33g，收率：41.6％。

步骤5(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

在(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷3.43g(6.33mmol)的15mL甲醇溶液中滴加4N NaOH 1.66mL，控制温度0～5℃，搅拌15min，然后4N HCl 1.74mL，反应液用65mL乙酸乙酯稀释，有机层用饱和食盐水洗、Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂得油状物2.23g，收率：70.4％，无需纯化直接投入下步反应。

步骤6(4R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-3-[(3S，5S)-1-[(对硝基苄氧羰基)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(25mmol)的乙腈溶液150mL，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺6mL和(2S，4S)-4-巯基-2-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷12.5g(25mmol)的乙腈溶液100mL，0℃搅拌15h，反应完毕后，加乙酸乙酯300mL稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得固体13.64g，收率：64.6％。

步骤7(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)的制备

将(4R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-3-[(3S，5S)-1-[(对硝基苄氧羰基)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯12g(14.2mmol)和林德拉Pd/c 4g加入四氢呋喃和缓冲溶液1000mL(7∶3)的混合液中，将其加入氢化釜，30℃-35℃、2.5Mpa下氢化3.5h，反应结束后将Pd/c过滤，用适量四氢呋喃和去离子水的混合液(2∶3)洗滤饼，混合溶液用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，分离水层，加入活性炭3g，0-5℃下搅拌0.5h，水层过柱纯化，冻干得白色固体1.54g，收率：20.5％。

分子式：C₂₁H₂₅F₃N₆O₅S 分子量：530.52 质谱(m/e)：531.3(M+1)

元素分析：实测值：C，47.22％；H，4.94％；N，15.73％；S，6.12％

理论值：C，47.54％；H，4.75％；N，15.84％；S，6.04％

氢谱(D₂O，600MHz)：δδ1.133(6H，d)，1.681(1H，m)，2.717(1H，m)，3.131(2H，m)，3.507(2H，m)，3.618(1H，m)，3.934(2H，m)，4.071(4H，m)，4.211(2H，m)，4.906(2H，m)，5.043(1H，b).

实施例2(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基] 吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2) 的制备

步骤1具体制备方法同实施例1步骤1。

步骤2(2S，4R)-4-羟基-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

具体制备方法参考实施例1步骤2，投(2S，4R)-4-羟基-1-[(对硝基苄氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸8.7g(28mmol)，3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪7.74g(56mmol)，蒸干即得产物4.97g，收率：41.2％。

步骤3(2S，4R)-4-(甲基磺酰氧基)-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

具体制备方法参考实施例1步骤3，投(2S，4R)-4-羟基-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷6.93g(27.7mmol)，甲基磺酰氯3.81g(33.2mmol)。得产物9.63g，收率：68.4％。

步骤4(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

具体制备方法参考实施例1步骤4，投(2S，4R)-4-(甲基磺酰氧基)-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷12.0g(23.6mmol)，硫代乙酸钾4.04g(35.4mmol)。得产物5.18g，收率：44.9％。

步骤5(2S，4S)-4-巯基-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷的制备

具体制备方法参考实施例1步骤5，投(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷3.09g(6.33mmol)，4N NaOH 1.66mL。得产物2.15g，收率：76.1％。

步骤6(4R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-3-[(3S，5S)-1-[(对硝基苄氧羰基)-5-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯烷-3-硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

具体制备方法参考实施例1步骤6，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(25mmol)，(2S，4S)-4-巯基-2-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷12.5g(25mmol)。得产物13.5g，收率：68.3％。

步骤7(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备

具体制备方法参考实施例1步骤7，投(4R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-3-[(3S，5S)-1-[(对硝基苄氧羰基)-5-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯烷-3-硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.86g(15mmol)。得产物1.39g，收率：19.5％。

分子式：C₂₁H₂₈N₆O₅S 分子量：476.55 质谱(m/e)：477.3(M+1)

元素分析：实测值：C，52.79％；H，6.15％；N，17.48％；S，6.77％

理论值：C，52.93％；H，5.92％；N，17.64％；S，6.73％

氢谱(D₂O，600MHz)：δ/ppm：4.96-4.81(2H，m)，4.21(2H，s)，4.18(1H，s)，4.14(1H，s)，4.05(2H，s)，3.87(2H，s)，3.77(1H，s)，3.52(1H，s)，3.27(2H，s)，3.19(1H，s)，2.89(1H，s)，2.67(3H，s)，1.10(3H，d)，1.02(3H，d).

实施例3(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7- 羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠 (化合物1钠盐)的制备

将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸1.06g(2mmol)，碳酸氢钠0.25g和水5mL，加热到40℃，依次加入碘化钠、吡啶，调pH6.5-7.0，搅拌加热到60℃，冷却至室温，再加入适量的丙酮，析出固体，过滤洗涤得固体0.68g，收率：61.4％。

参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：

实施例4 本发明化合物无菌粉针的制备

处方1

化合物1钠盐 500g(以化合物1计)

右旋糖酐 500g

共制备 1000支

处方2

化合物2 1000g

精氨酸 500g

共制备 1000支

处方3

化合物1 2000g

共制备 1000支

制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)和辅料(如果有)，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例5 本发明化合物冻干剂的制备

处方1

化合物1钠盐 500g(以化合物1计)

甘露醇 300g

注射用水 2000mL

共制备 1000支

处方2

化合物2 1000g

右旋糖酐 500g

氢氧化钠 20g

注射用水 3000mL

共制备 1000支

制备工艺：将原料与辅料加处方量90％注射用水溶解，调节pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.02％针用活性炭吸附30分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为：-35至-45℃预冻5小时，平均每小时1.5℃升温至0℃低温真空干燥，快速升温到30高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。

实施例6 本发明化合物肠溶片的制备

处方1

1)片芯

化合物2 250g

预胶化淀粉 80g

微晶纤维素 50g

1％HPMC的50％乙醇水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000片

2)肠溶层

羟丙甲纤维素酞酸酯 20g

邻苯二甲酸二丁酯 2g

二氧化钛 4g

滑石粉 4g

80％乙醇水溶液 350g

处方2

1)片芯

化合物1 125g

淀粉 100g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 4.0g

2％PVP(K30)水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

共制备 1000片

2)肠溶层

羟丙甲纤维素酞酸酯 10g

邻苯二甲酸二丁酯 1.5g

二氧化钛 3g

滑石粉 2g

80％乙醇水溶液 200g

制备方法：

1)片芯的制备：按片芯处方称取原料和辅料，将原料、辅料分别粉碎过100目筛；将原料、预胶化淀粉(或淀粉)、微晶纤维素(或微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素)混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP(K30)水溶液)适量，搅拌15min，制粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶(或微粉硅胶和硬脂酸镁)，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；

2)肠溶层的制备：将羟丙甲纤维素酞酸酯加入搅拌中的80％乙醇水溶液中，搅拌至溶解，在搅拌状态下加入邻苯二甲酸二丁酯、二氧化钛、滑石粉，搅拌15min，匀浆20分钟，过尼龙筛，得肠溶包衣液；

3)包衣：用配制的肠溶包衣液在连续搅拌下对片芯进行喷雾包衣，包衣增重为片芯的8-10％，包衣时进风温度控制在45℃，片床温度控制在30℃，雾化压力为0.2MPa。

实施例7本发明化合物凝胶剂的制备

处方1：

化合物1 10g

卡波普940 8g

乙醇 50g

甘油 50g

吐温80 2g

尼泊金乙酯 0.5g

蒸馏水至1000g

共制备 100支

处方2：

化合物2 20g

卡波普940 10g

乙醇 50g

甘油 50g

吐温80 2g

尼泊金乙酯 0.5g

蒸馏水至1000g

共制备 100支

制备工艺：在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物1或化合物2，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。

Claims

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；

R²代表氢原子或C_1-6烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表氢原子或氨基保护基；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表氢原子或甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表氢原子或C_1-4烷基；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N或CR⁵，

Z代表N或CR⁶，

5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹代表1-羟乙基；

R²代表甲基；

R³代表氢原子；

R⁴代表氢原子；

Y代表N；

Z代表N或CR⁶，

R⁶代表甲基或三氟甲基。

6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，所述的化合物选自：

(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和

(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

7.包括权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

8.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

9.制备通式(I)所述化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，与通式(III)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生亲核取代反应，

10.通式(II)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R⁴、Y和Z如权利要求1中所定义。