CN102603746B - 碳青霉烯衍生物 - Google Patents
碳青霉烯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603746B CN102603746B CN201110462400.0A CN201110462400A CN102603746B CN 102603746 B CN102603746 B CN 102603746B CN 201110462400 A CN201110462400 A CN 201110462400A CN 102603746 B CN102603746 B CN 102603746B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- group
- compound
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 229950007599 betamipron Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 description 159
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002585 base Substances 0.000 description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 15
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 2-heptene Natural products CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 4
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylsulfonylmethane Chemical compound CS([O])(=O)=O AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 3
- MILTWOAWLCUWAW-BAQGIRSFSA-N O=C(CC(=O)OC\C=N/OC)C Chemical compound O=C(CC(=O)OC\C=N/OC)C MILTWOAWLCUWAW-BAQGIRSFSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004881 2H-pyrans Chemical class 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N Sarohornene Natural products CC=CC=CC=CC CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VXQUABLSXKFKLO-KQQUZDAGSA-N (3e,5e)-octa-1,3,5,7-tetraene Chemical compound C=C\C=C\C=C\C=C VXQUABLSXKFKLO-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical compound C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1CNC2 DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008121 1,4-dithiins Chemical class 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005055 1,5-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005056 1,6-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005057 1,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical group C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005059 2,6-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005060 2,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAMNQGGGDUVFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrodiazete Chemical compound C1CN=N1 LHAMNQGGGDUVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNYWHSZTYNGPE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 OJNYWHSZTYNGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMKLZHLVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N 3h-diazepine Chemical compound C1C=CC=CN=N1 SPMKLZHLVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1CSC2 IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1h-furo[3,4-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1COC2 ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZLGTFOMXCHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CSC(NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=N1 XBZLGTFOMXCHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000531 4H-pyrans Chemical class 0.000 description 1
- ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2CN=COC2=C1 ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-diazepine Chemical compound C1C=CC=NC=N1 XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxazine Chemical compound C1C=COC=N1 IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-thiazine Chemical compound C1C=CSC=N1 ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazine Chemical compound N1C=COC=C1 UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-thiazine Chemical compound N1C=CSC=C1 ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazine Chemical compound C1C=CON=C1 BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazine Chemical compound C1CSC=NC1 YPXAASDZAZBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBIVOBLKPIFKF-UHFFFAOYSA-N 5h-1,4-diazepine Chemical compound C1C=CN=CC=N1 PSBIVOBLKPIFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBQVPWTSLNEPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)=C1Br OEBQVPWTSLNEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLMFZXBPRIXPK-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=NC=C1 GMLMFZXBPRIXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=NC=C1 VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048946 Anal abscess Diseases 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- XGYRCCGEQCQHCL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)[S](C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)[S](C)C XGYRCCGEQCQHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 CON=C(C(OC*)=O)c1c[s]c(N)n1 Chemical compound CON=C(C(OC*)=O)c1c[s]c(N)n1 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010071699 Infectious pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSPYOVNNMPMIZ-UHFFFAOYSA-N azete Chemical compound C1=CN=C1 LKSPYOVNNMPMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;chromium Chemical compound [Cr].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRFGMUMDUXDALH-UHFFFAOYSA-N cyclobutyne Chemical compound C1CC#C1 DRFGMUMDUXDALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- UKPXULFIISGBHG-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound [CH]1C=C1 UKPXULFIISGBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVWWECUZUPLCL-UHFFFAOYSA-N cyclopropyne Chemical compound C1C#C1 WWVWWECUZUPLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 101150116596 dhp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical compound C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CTGHONDBXRRMRC-UHFFFAOYSA-N dithiete Chemical compound C1=CSS1 CTGHONDBXRRMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N ethanethioic s-acid;potassium Chemical compound [K].CC(S)=O SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC=CC=CC=C USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- WALYXZANOBBHCI-UHFFFAOYSA-K magnesium sodium trichloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-] WALYXZANOBBHCI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N picoline N-oxide Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1[O-] CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书中所定义，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
碳青霉烯类抗生素是上世纪七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。其抗菌谱广，抗菌活性强，对绝大多数革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用，对β-内酰胺酶高度稳定，属超广谱抗生素，已应用于临床的有亚胺培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南以及多尼培南等。
最先上市的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南，对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，然而单独用药时，在体内易被肾脱氢肽酶(DHP-I)降解而失去抗菌活性，需和西司他丁联用；美罗培南为1β-甲基碳青霉烯类抗生素，对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性，对DHP-I有较强的稳定性，可单独用药；多尼培南(结构如下所示，参见EP0528678)与PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定。
然而，由于碳青霉烯类抗生素的广泛应用，细菌耐药性日渐严重。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-I抗性、并对耐药菌具有良好抗菌活性的碳青霉烯类化合物成为该类药物研发的重点。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；
R2代表氢原子或C1-6烷基；
R3代表氢原子，C1-6烷基或羧基保护基；
R4、R5分别独立的代表氢原子，C1-6烷基或氨基保护基；
R6代表氢原子或被羧基，卤素取代或未被取代的C1-6烷基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的如下基团：
(1)3-8元饱和或不饱和杂单环基，
(2)8-14元饱和或不饱和杂多环基，或
(3)芳基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、羧基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸基、C1-6烷基磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基磺酰胺基、C1-6烷基羰基胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、胍基、芳基或3-8元饱和或不饱和杂单环基，
上述取代基Q中的芳基或3-8元饱和或不饱和杂单环基可以进一步被取代基取代，取代基选自氨基、羟基、羧基、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸基、C1-6烷基磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或胍基。
优选的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体为：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子，C1-4烷基或羧基保护基；
R4、R5分别独立的代表氢原子，C1-4烷基或氨基保护基；
R6代表氢原子，甲基，乙基，1-羧基-1-甲基乙基，羧甲基，二氟甲基，氟甲基或环丙基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的如下基团：
(1)4-6元饱和或不饱和杂单环基，
(2)8-10元饱和或不饱和杂多环基，或
(3)芳基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、氨基磺酰胺基、C1-4烷基羰基胺基、氨基甲酰基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、胍基、芳基或4-6元饱和或不饱和杂单环基，
上述取代基Q中的芳基或4-6元饱和或不饱和杂单环基可以进一步被取代基取代，取代基选自氨基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基胺基、氨基甲酰基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-4烷基。
优选的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体为：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基；
R2代表甲基；
R3、R4、R5分别独立的代表氢原子或甲基；
R6代表氢原子，甲基，乙基，1-羧基-1-甲基乙基或羧甲基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的如下基团：
(1)5-6元饱和或不饱和杂单环基，
(2)8-10元饱和或不饱和杂多环基，或
(3)苯基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、羧基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、乙烯基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基胺基、二(甲基)胺基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰胺基、氨基磺酰基、甲基胺基磺酰基、二(甲基)胺基磺酰基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰胺基、乙酰胺基、氨基甲酰基、甲基胺基甲酰基、二(甲基)胺基甲酰基、氨基甲酰基甲基、胍基、苯基或吡咯烷基，
上述取代基Q中的苯基或吡咯烷基可以进一步被取代基取代，取代基选自氨基、羟基、羧基、氟原子、甲基、甲氧基、乙基胺基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、乙酰基、乙酰氧基、甲基磺酰基或氨基甲酰基。
优选的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体为：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基；
R2代表甲基；
R3、R4、R5分别独立的代表氢原子或甲基；
R6代表氢原子，甲基或乙基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，异嗯唑基，嗯唑基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃并[3，4-d]咪唑，吲哚基，苯并异嗯唑基，苯并咪唑基或喹啉基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、羧基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、乙烯基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基胺基、二(甲基)胺基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰胺基、二(甲基)胺基磺酰基或氨基甲酰基。
优选的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体为：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基；
R2代表甲基；
R3、R4、R5分别独立的代表氢原子或甲基；
R6代表氢原子，甲基或乙基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，异嗯唑基，嗯唑基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，吡咯基或噻吩基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、羧基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二(甲基)胺基、氨基甲基、羟基甲基、羧基甲基、乙酰基、氨基磺酰基、氨基磺酰胺基或氨基甲酰基。
优选的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体为：
其中：X代表C(O)或S(O)2；
R1代表1-羟乙基；
R2代表甲基；
R3、R4、R5分别独立的代表氢原子；
R6代表氢原子，甲基或乙基；
R7代表被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，异嗯唑基，嗯唑基，咪唑基，吡唑基，呋喃基或噻吩基，
所述取代基Q独立的选自氨基、羟基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或羧基。
表1本发明的部分化合物
本发明所述的“C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基”中的C1-6烷基表示直链或支链或环状的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有烯键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、丁烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有炔键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、丁炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。
术语“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
术语“卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基”中的“卤代”是指C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
本发明所述“3-8元饱和或不饱和杂单环”包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，具体实例包括但不仅限于氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，具体实例包括但不仅限于环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，具体实例包括但不仅限于氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢嗯唑、异嗯唑、4，5-二氢异嗯唑、2，3-二氢异嗯唑、1，2，3-嗯二唑、1，2，5-嗯二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-嗯嗪、2H-1，3-嗯嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-嗯嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-嗯嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
本发明所述的“8-14元饱和或不饱和杂多环”包括：(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，具体实例包括但不仅限于吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，具体实例包括但不仅限于苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，具体实例包括但不仅限于苯并异嗯唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并嗯嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、四氢呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。
本发明所述“芳基”是指芳香族环，包括但不仅限于苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环(例如萘基)等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括但不限于：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-嗯唑啉-2-酮、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、5-苯并异嗯唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N-哌啶基羰基、N-对甲苯磺酰基氨基羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N-乙酰甲硫氨酰基、N-苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N，N-二甲氨基亚甲基、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括但不限于：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-嗯唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-嗯唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二嗯烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基、N，N’-二异丙基酰肼等。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明所述的易水解的酯是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。对于羧基来说，合适的可在体内水解的酯包括C1-6烷氧基C1-4烷基酯，例如甲氧基甲基酯、乙氧基异丙基酯；C1-6链烷酰氧C1-4烷基酯，例如1-乙酰氧乙基酯、新戊酰氧甲基酯、1-新戊酰氧乙基酯；C1-6烷氧羰基氧C1-4烷基酯，例如甲氧羰基氧甲基酯、乙氧羰基氧乙基酯、异丙氧羰基氧乙基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；C3-8环烷氧羰基氧C1-6烷基酯，例如1-环己氧羰基氧乙基酯；C1-6链烷酰基胺基甲基酯，例如乙酰基胺基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯，硫代苯并呋喃酮基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，3，3-二甲基-2-氧代丁基酯，1-(乙酸基)乙基酯，苄基酯，氰基甲基酯等；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。对于羟基来说，合适的可在体内水解的酯包括C1-6烷基酰基，例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基；C1-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙酰基等。
本发明所述异构体包括所有差向立体异构体、非对映异构体、几何异构体及互变异构体。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，包括在4-位上、在5-位上、在6-位上等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
当X代表S(O)
2
时，
反应步骤：
步骤1化合物II的制备
于反应瓶中加入原料1，冰醋酸，冰浴搅拌中缓慢滴加双氧水。待反应液恢复到室温，加入DMF和己烷，加入SOCl2，回流，冷却。分液，洗涤，分液，萃取，合并有机层，加入碳粉，室温搅拌，过滤，得化合物II。
步骤2化合物III的制备
于反应瓶中加入碳酸钾，加入水使溶解，加入原料2，滴加原料3，快速搅拌，调pH值，过滤，干燥后加入吡啶，搅拌并降温，加入对甲苯磺酰氯，再搅拌，萃取，干燥，过滤、旋蒸。然后加入KBH4，水，雷尼镍和乙醇，室温下搅拌，滤去雷尼镍，蒸去乙醇，加入乙酸乙酯溶解产物，转入分液漏斗，水洗，收集有机相，干燥，过滤旋蒸，得化合物III。
步骤3化合物IV的制备
于反应瓶中加入碳酸钾，加入水，加入化合物III，滴加原料4，搅拌，分出水相，水层于冰水浴下调pH，过滤，滤饼用去离子水充分洗涤，干燥得化合物IV。
步骤4化合物V的制备
在氮气氛围下，于反应瓶中加入化合物IV，二氯甲烷，吡啶，滴加化合物II，搅拌，洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入三乙胺，搅拌至溶解后，降温，搅拌，将硫化钠的水溶液缓慢加入。搅拌，反应毕，反应液分液，有机相用水洗，调pH，析出固体，过滤得化合物V。
步骤5化合物VI的制备
于反应瓶中加入化合物V，加入盐酸，升温，加入亚硝酸乙酯，搅拌，加入原料5，二氯甲烷，调pH，搅拌，减压浓缩至干，剩余物中加入丙酮，析出固体，过滤浓缩得化合物VI。
步骤6化合物I-1的制备
于干燥反应瓶中，加入原料6的乙腈溶液，加入二异丙基乙胺和化合物VI的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩得化合物I-1。
步骤7化合物I-2的制备
于反应瓶中加入化合物I-1的THF和水的混合液中，加入钯-炭，室温氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层，再向THF中加入氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作1次，水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得化合物I-2。
当X代表C(O)时，
反应步骤：
步骤1化合物b的制备
冰浴下，在化合物a的二氯甲烷溶液中分别加入吡啶和氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)，搅拌反应过夜。反应混合物中加入二氯甲烷，分别用水和饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩，粗品用硅胶柱色谱纯化，得化合物b。
步骤2化合物c的制备
将化合物b加入到THF和H2O的混合液中，然后加入LiOH·H2O，搅拌反应过夜。减压浓缩至一半的溶剂，加入水，调pH值，析出沉淀，过滤得化合物c。
步骤3化合物e的制备
将化合物d(其制备方法参照化合物IV)和化合物c悬浮于二氯甲烷中，在冰水浴下，向悬浮液中依次加入三乙胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，搅拌反应。向反应混合液加入二氯甲烷，用饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，得化合物e。
步骤4化合物f的制备
将化合物e加入到二氯甲烷和甲醇混合液中，在冰水浴下，加入吡啶和硝酸银的水溶液。反应混合物搅拌反应完毕，过滤除去固体。滤液真空浓缩。加入二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，真空浓缩，得化合物f。
步骤5化合物g的制备
将化合物f和原料6加入到乙腈和二氯甲烷中，低温下加入二异丙基乙胺，混合物搅拌。真空浓缩，得粗品。硅胶柱层析纯化得化合物g。
步骤6化合物h的制备
将化合物g加入到苯甲醚溶液，在冰浴下加入AlCl3，搅拌。将反应混合物倒入NaHCO3溶液和四氢呋喃(THF)中，过滤除去固体，10％Pd/C加入到滤液中，用氢气增压，搅拌后用硅藻土过滤除去催化剂，用四氢呋喃彻底洗涤硅藻土，使四氢呋喃在水中蒸发，得化合物h。
上述制备方法中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前文所述；L代表离去基团；R8代表C1-6烷基或羧基保护基；R9、R10分别独立的代表C1-6烷基或氨基保护基。
本发明所述“离去基团”，可为普通的亲核残基离去的基团，具体实例包括但不限于氯、溴、碘等卤素原子；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基；或者二苯基磷酰氧基等芳基磷酰氧基。优选芳基磷酰氧基，更优选二苯基磷酰氧基(-O-P(＝O)(OPh)2)。
本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。
本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯或其异构体在制备治疗和/或预防感染性疾病药物的用途。本发明的含有亚胺乙酰胺甲基巯基吡咯烷的培南衍生物对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如肺炎链球菌均有较好的抗菌活性，并且本发明化合物对β-内酰胺酶和人肾DHP-I稳定，可以用于治疗敏感菌所致的下述感染：(1)呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡和脓胸等；(2)腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎和子宫结缔组织炎等；(4)骨、关节及皮肤和软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它严重感染，如脑膜炎和败血症等。
通常，已经发现碳青霉烯类抗生素对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的感染性疾病。
以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。
甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、肺炎链球菌、化脓链球菌。
供试品：
本发明化合物7，自制，其化学名称和结构式见表1；
美罗培南：市购；厄他培南：市购。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理实验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：
表2本发明化合物的体外抗菌活性
由表2可见，本发明化合物7活性与美罗培南和厄他培南活性相当。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]吡
咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)
的制备
步骤1(Z)-2-肟基-3-氧代丁酸乙酯的制备
向冷至3-6℃的乙酰乙酸乙酯(100g，0.769mol)的冰醋酸(AcOH)(200mL)溶液中，滴加亚硝酸钠(55.7g，0.807mol)的水(100mL)溶液，室温搅拌反应，TLC检测反应。反应完成后加入300mL的水和350mL的叔丁基甲醚。分出有机相，用100mL 20％的饱和碳酸钠溶液洗两次，然后用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得固体(Z)-2-肟基-3-氧代丁酸乙酯(96g，78.5％)。
LC-MS(M+1)：160
步骤2(Z)-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
冰浴下将碘甲烷(161g，1.134mol)加到(Z)-2-肟基-3-氧代丁酸乙酯(120.285g，0.756mol)的二氯甲烷溶液中，然后缓慢加入氧化银(193g，0.888mol)，0℃以下反应0.5小时。有绿色沉淀析出，过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤固体，滤液用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得黄色油状物(Z)-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯(129g，98.6％)。
LC-MS(M+1)：174
步骤3(Z)-4-溴代-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
在四氢呋喃(THF)中分别加入(Z)-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯(145.6g，0.841mol)和吡咯烷酮氢化三溴化物(PHT)(471g，1.45mol)，60℃搅拌反应8小时。蒸去THF，产物中加入500mL二氯甲烷和300mL H2O，分出有机层，用饱和食盐水洗多次，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝100∶1-25∶1)纯化，得固体(Z)-4-溴代-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯(201.84g，95.2％)。
步骤4(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯的制备
(Z)-4-溴代-2-(甲氧亚胺基)-3-氧代丁酸乙酯(70g，0.278mol)和硫脲(22.1g，0.290mol)的乙醇溶液回流反应20小时，蒸出乙醇，搅拌下加入乙酸乙酯和水，用Na2CO3调pH到7-8。分出有机相，用饱和食盐水洗多次，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝6∶1-1∶1)纯化，得固体(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯(47.552g，74.7％)。
LC-MS(M+1)：230
步骤5(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酸乙酯的制备
冰浴下，在(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸乙酯(25g，0.109mol)的二氯甲烷溶液中分别加入吡啶(17.3mL，0.215mol)和氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)(18.5mL，0.130mol)，反应液室温搅拌反应过夜。反应混合物中加入200mL的二氯甲烷，分别用水和饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3-1∶1)纯化，得固体(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酸乙酯。
步骤6(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酸的制备
将(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酸乙酯(39.6g，0.109mol)加入到THF和H2O的混合液中，然后加入LiOH·H2O(24.0g，0.572mol)，搅拌反应过夜。减压浓缩至一半的溶剂，加入200mL的水，调pH到2-3，析出沉淀，过滤得白色固体(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(17.5g，47.7％)。
LC-MS(M+1)：336
步骤7(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
在0℃下，向(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(249g，1.90mol)的甲醇(3000mL)溶液中滴加180mL的SOCl2，2小时滴完。升至室温，室温下搅拌反应20小时，减压浓缩得到白色固体(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(276g，100％)。
LC-MS(M+1)：146
步骤8(2S，4R)-2-甲基1-(对硝基苄基)4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯的制备
将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(263g，1.81mol)的二氯甲烷(2000mL)溶液冷至0℃。冰浴下加入三乙胺(560mL，3.87mol)，控温在5℃以下反应0.5小时，然后用注射器加入纯化的氯甲酸对硝基苄酯(PNZ-Cl)(430g，1.99mol)的二氯甲烷(400mL)溶液，5℃搅拌反应0.5小时后移去冰浴。反应混合液搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，分出有机相，真空浓缩。粗品用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50∶1-30∶1)纯化，得黄色液体(340g，57.9％)。
LC-MS(M+1)：325.0
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(d，2H)，7.52(d，1H)，7.46(d，1H)，5.34-5.09(m，2H)，4.54(m，2H)，3.76-3.62(m，6H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H).
步骤9(2S，4R)-2-甲基1-(对硝基苄基)4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯的制备
将(2S，4R)-2-甲基1-(对硝基苄基)4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(210g，0.648mol)的二氯甲烷(2100mL)溶液冷至-20℃。加入三乙胺(110mL，0.761mol)和甲基磺酰氯(MsCl)(60mL，0.775mol)。在相同温度下，搅拌反应35分钟。然后加入冰水和乙酸乙酯，分出有机相，水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩得(2S，4R)-2-甲基1-(对硝基苄基)4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯。
LC-MS(M+1)：403
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，2H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，5.28-5.03(m，4H)，4.48(t，1H)，3.89-3.60(m，6H)，2.99(s，3H)，2.66-2.53(m，1H)，2.25(m，1H).
步骤10(2S，4R)-2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4R)-2-甲基1-(对硝基苄基)4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(260g，0.646mol)加入到四氢呋喃(600mL)和乙醇(1200mL)混合液中，在0℃和搅拌下加入硼氢化钠(34.5g，0.912mol)，反应混合物室温下搅拌1小时。反应混合物倒入冰水和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取。提取物用冷的稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和的氢化钠和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，重结晶(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)得到(2S，4R)-2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(200g，82.7％)。
LC-MS(M+1)：375
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(d，2H)，7.52(d，2H)，5.25(m，3H)，4.20(m，1H)，4.02(d，1H)，3.89(t，1H)，3.65(m，3H)，3.05(s，3H)，2.40(m，1H)，2.04(m，1H).
步骤11(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4R)-2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(222g，0.593mol)和硫代乙酸钾(AcSK)(136g，1.191mol)加入到二甲基甲酰胺(2000mL)中。将混合物加热至65℃，搅拌反应4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、冰水，分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。重结晶(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)得到(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(173g，82.3％)。
LC-MS(M+1)：355
步骤12(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-4-(乙酰硫基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(157g，0.443mol)加入到四氢呋喃(750mL)和甲醇(500mL)中，在冰浴下加入甲醇钠(MeONa)(36g，0.665mol)的甲醇(250mL)溶液，在0℃下搅拌0.5小时后，加入三苯甲基氯(TrCl)(129g，0.463mol)。在同样温度下搅拌2小时后，将溶液倒入乙酸乙酯和冰水的混合液中。分出有机相，用饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯。油状物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)纯化，得黄色液体(217g，88.3％)。
LC-MS(M+1)：555
步骤13(2S，4S)-2-[(甲基磺酰基氧基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
向(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(217g，0.391mol)的二氯甲烷(1750mL)溶液中，加入三乙胺(87mL，0.627mol)和甲基磺酰氯(MsCl)(30mL，0.392mol)。混合物在-5℃下搅拌半小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(500mL*2)萃取。萃取物用饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩得黄色油状物(2S，4S)-2-[(甲基磺酰基氧基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(240g)。收率：96.6％。
LC-MS(M+1)：633
步骤14(2S，4S)-2-[(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-2-[(甲基磺酰基氧基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(60g，94.8mmol)和邻苯二甲酰亚胺化钾(35g，189.0mmol)加入到二甲基甲酰胺(480mL)中，在65℃下搅拌4小时。然后将反应混合液倒入冰水中，滤出沉淀物。将沉淀物溶于乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)纯化，得白色固体(2S，4S)-2-[(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(44g)。收率：67.9％。
LC-MS(M+1)：684
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.77-7.65(m，4H)，7.46-7.14(m，17H)，5.07-4.92(m，2H)，4.34-3.02(m，3H)，3.02-2.71(m，3H)，2.17-1.97(m，1H)，1.58(m，1H).
步骤15(2S，4S)-2-(氨甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-2-[(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(11g，16mmol)加入到二氯甲烷(300mL)和甲醇(900mL)的混合液中，加入水合肼，混合液回流5小时。反应混合液真空浓缩，加入二氯甲烷(500mL)，过滤除去固体。滤液用水和饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶3)纯化，得(2S，4S)-2-(氨甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(26g)。收率：61％。
LC-MS(M+1)：554
步骤16(2S，4S)-2-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-2-(氨甲基)-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(8g，14.4mmol)和步骤(6)的产物(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酸(5g，14.9mmol)悬浮于二氯甲烷(150mL)中，在冰水浴下，在1小时内，向悬浮液中依次加入三乙胺(5mL，37.5mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)(2.65g，19.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(3.75g，19.5mmol)，搅拌反应12小时。向反应混合液加入二氯甲烷(150mL)，用饱和食盐水洗两次，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-50∶1)纯化，得(2S，4S)-2-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(7.9g)。收率：62.8％。
LC-MS(M+1)：871
步骤17(2S，4S)-2-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-4-巯基吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-2-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-4-(三苯甲基硫基)吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(7.9g，9mmol)加入到二氯甲烷(160mL)和甲醇(160mL)混合液中，在冰水浴下，加入吡啶(2mL)和硝酸银(3.6g)的水溶液。反应混合物在0℃和H2S气氛下搅拌反应2小时，过滤除去固体。滤液真空浓缩。加入二氯甲烷(160mL)，用饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，真空浓缩，得粗品。
LC-MS(M+1)：629
步骤18(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
将(2S，4S)-2-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-4-巯基吡咯烷-1-羧酸对硝基苄酯(5.04g，8.03mmol)和(4R，5S，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(MAP)(5.94g，9.99mmol)加入到乙腈(150mL)和二氯甲烷(100mL)中，-15℃下加入二异丙基乙胺(DIEA)，混合物在同样的温度下搅拌5小时。真空浓缩，得粗品。硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3∶1)纯化得(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(4.6g)。收率：59.0％。
LC-MS(M+1)：971
步骤19(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(E)-2-[2-(苄氧羰基氨基)噻唑-4-基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]甲基]-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(3.6g，3.7mmol)加入到苯甲醚溶液，在冰浴下加入AlCl3，5分钟加完。然后10℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入5％NaHCO3溶液(100mL)和四氢呋喃(THF)(100mL)中，过滤除去固体，10％Pd/C加入到滤液中，用氢气增压到15psi。在搅拌5小时后，用硅藻土过滤除去催化剂，用50mL四氢呋喃彻底洗涤硅藻土，在10℃下使四氢呋喃在水中蒸发，得粗品，色谱法纯化得产品(90mg)。收率：4.6％。
分子式：C21H28N6O6S2分子量：524.61
LC-MS(M+1)：525
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.17(s，2H)，6.78(s，1H)，4.93(s，1H)，3.92-3.82(m，6H)，3.20-2.96(m，6H)，2.73(m，1H)，2.17(m，2H)，1.14(d，3H)，1.03(d，3H).
化合物1-6的制备方法参照实施例1步骤1-19。
参考上述制备方法，还制备了表3所示化合物
表3本发明的部分化合物
等同技术方案
本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。
Claims (4)
1.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，其他药用活性成分选自西司他丁及其钠盐或倍他米隆。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110462400.0A CN102603746B (zh) | 2010-12-28 | 2011-12-28 | 碳青霉烯衍生物 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010608277.4 | 2010-12-28 | ||
| CN201010608277 | 2010-12-28 | ||
| CN2010106082774 | 2010-12-28 | ||
| CN201110462400.0A CN102603746B (zh) | 2010-12-28 | 2011-12-28 | 碳青霉烯衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603746A CN102603746A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102603746B true CN102603746B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=46521576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110462400.0A Active CN102603746B (zh) | 2010-12-28 | 2011-12-28 | 碳青霉烯衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603746B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1870412A1 (en) * | 2005-04-12 | 2007-12-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | 2-thioethenyl carbapenem derivative |
| CN101362763A (zh) * | 2007-08-12 | 2009-02-11 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷的碳青霉烯衍生物 |
| CN101362757A (zh) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 |
| CN101372488A (zh) * | 2007-06-28 | 2009-02-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的碳青霉烯类化合物 |
| CN101412717A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物 |
| CN101525336A (zh) * | 2007-06-26 | 2009-09-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有取代的甲酰肼基的碳青霉烯化合物 |
| CN101711250A (zh) * | 2007-08-30 | 2010-05-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301276D0 (en) * | 1993-01-22 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Bicyclic compounds and their preparation |
| JPH09249668A (ja) * | 1996-01-12 | 1997-09-22 | Takeda Chem Ind Ltd | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
-
2011
- 2011-12-28 CN CN201110462400.0A patent/CN102603746B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1870412A1 (en) * | 2005-04-12 | 2007-12-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | 2-thioethenyl carbapenem derivative |
| CN101525336A (zh) * | 2007-06-26 | 2009-09-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有取代的甲酰肼基的碳青霉烯化合物 |
| CN101372488A (zh) * | 2007-06-28 | 2009-02-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的碳青霉烯类化合物 |
| CN101362757A (zh) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 |
| CN101362763A (zh) * | 2007-08-12 | 2009-02-11 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷的碳青霉烯衍生物 |
| CN101711250A (zh) * | 2007-08-30 | 2010-05-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物 |
| CN101412717A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603746A (zh) | 2012-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103842356B (zh) | 用于治疗神经变性疾病的1‑芳基羰基‑4‑氧‑哌啶化合物 | |
| CN102015641B (zh) | 杂环化合物 | |
| AU2007211377B2 (en) | Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors | |
| CN102123990B (zh) | 杂环化合物及其用途 | |
| EP1474425B9 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
| ES2780699T3 (es) | Amidas de piperidina fusionadas útiles como moduladores de canales iónicos | |
| CN104640843A (zh) | 1-(环烷基羰基)脯氨酸衍生物 | |
| TW200946531A (en) | HSP90 inhibitors | |
| CN105073715B (zh) | 二氢哒嗪‑3,5‑二酮衍生物 | |
| CN101321726A (zh) | 新型稠合吡咯衍生物 | |
| AU2005288080A1 (en) | Carbostyril compound | |
| AU716008B2 (en) | Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists | |
| CN103889972A (zh) | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 | |
| CN101990538A (zh) | c-MET蛋白激酶抑制剂 | |
| WO2021208918A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的三环化合物 | |
| CN103596960A (zh) | 6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪杀菌剂 | |
| CN105399756A (zh) | Btk抑制剂及其用途 | |
| ES2541366T3 (es) | Nuevos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona o de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazinil)-1-alcanona y su uso como inhibidores de p75 | |
| SK19302001A3 (sk) | Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| CN104418842A (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
| CN105399698A (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102603746B (zh) | 碳青霉烯衍生物 | |
| CN102153553A (zh) | 含有氨基磺酰胺基氮杂环丁烷的口服碳青霉烯化合物 | |
| LU85021A1 (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| CN111187218A (zh) | 1-取代-1H-咪唑-2-羧酸类化合物在制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Sun Liang Inventor after: Liu Zhixin Inventor before: Sun Liang |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190109 Address after: 570105 Tianyi International Building, 85 Binhai Avenue, Longhua District, Haikou City, Hainan Province, 27th Floor Patentee after: Hainan Xuanzhu Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 203c507 Patentee after: Xuanzhu Biotechnology Co., Ltd Address before: 570105 Tianyi International Building, 85 Binhai Avenue, Longhua District, Haikou City, Hainan Province, 27th Floor Patentee before: Hainan Xuanzhu Pharma Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park 203c507, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 050000 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park 203c507, 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |