CN103842356B - 用于治疗神经变性疾病的1‑芳基羰基‑4‑氧‑哌啶化合物 - Google Patents

用于治疗神经变性疾病的1‑芳基羰基‑4‑氧‑哌啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用作预防或治疗神经变性疾病及其类似疾病药物的化合物或其盐。本发明涉及式(I)表示的化合物或其盐，其中各个基团如说明书中所定义。

Description

用于治疗神经变性疾病的1-芳基羰基-4-氧-哌啶化合物
技术领域
本发明涉及具有胆固醇24-羟化酶(在本说明书中，有时缩写为“CH24H”)抑制活性的杂环化合物，含有其的药物组合物及其类似物。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种渐进性神经变性疾病，其特征是淀粉样β蛋白(Aβ)的沉积、神经细胞中磷酸化tau的蓄积(神经原纤维缠结)和神经细胞死亡。近几年，由于老龄化，患阿尔茨海默氏病的患者数量持续增长，但仍然没有研究出一种有效的治疗方法。目前用于医疗一线治疗阿尔茨海默氏病的药物主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。虽然AchE抑制剂证实在一定程度上是有效性的，但是由于其目的是补充减少的乙酰胆碱，因此AchE抑制剂仅仅是治标疗法。因此，强烈需要快速研发一种基本治疗以及预防性药物。
已经清楚的是，控制胆固醇代谢的载脂蛋白E的等位基因ε4的存在是阿尔茨海默氏病的高风险因素[非专利文献1：Science,vol.261,921-923,1993]。在此发现之后，担负有控制胆固醇代谢蛋白表达的复数基因同质异像和阿尔茨海默氏病发生频率有关系，表明胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病之间有关系[非专利文献2：Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003,非专利文献3:Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003]。而且，据报道Cyp46(与“胆固醇24-羟化酶(CH24H)”相同)是脑中特别表达的胆固醇氧化酶，是阿尔茨海默氏病的危险因素[非专利文献4:Neurosci.Lett.,vol.328,pages9-12,2002]。而且，据报道Cyp46(CH24H)在阿尔茨海默氏病患者的沉积淀粉样蛋白的外周中表达[非专利文献5:J.Biol.Chem.,vol.279,pages34674-34681,2004]，其代谢产物24S-羟基胆固醇(24-HC)，在阿尔茨海默氏病患者的脑脊髓流体(CSF)中增加[非专利文献6:Neurosci.Lett.,vol.324,pages83-85,2002,非专利文献7:Neurosci.Lett.,vol.397,pages83-87,2006]，并且24-HC诱导了SH-SY5Y细胞的死亡，其为人类成神经细胞系[非专利文献8:Brain Res.,vol.818,pages171-175,1999]，而且经过24-HC进入到大脑室中治疗的老鼠表现出受损的短期记忆力，一般在阿尔茨海默氏病中观察到，表明海马神经元被24-HC损坏[非专利文献9:Neuroscience,vol.164,pages398-403,2009]。这些发现表明Cyp46(CH24H)深入牵涉到阿尔茨海默氏病的病理学。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(即Cyp46(CH24H)抑制剂)抑制了神经细胞的死亡、Aβ增加、大脑内炎症及阿尔茨海默氏病观察到的类似症状，通过减少大脑内24-HC，有希望作为治疗或预防性药物，不仅改善症状而且也抑制其发展。而且，据报道，临床上用于阿尔茨海默氏病的AchE抑制剂在小鼠身上对Aβ诱导的记忆障碍显示出改善的效果[非专利文献10：British Journal of Pharmacology,vol.149,pages998-1012,2006]，在Aβ过度表达的动物模型(APP转基因小鼠，APP/PS1双重转基因小鼠等)中对记忆障碍有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为治疗阿尔茨海默氏病的药物。
阿尔茨海默氏病的前期(prestage)是轻微的认知损伤，患有该障碍的这些人中的约一半在将来发展为阿尔茨海默氏病。近几年，已经报道24-HC不仅在患阿尔茨海默氏病的患者中增加，而且也在患轻度认知损伤患者的CSF中增加[非专利文献7:Neurosci.Lett.,vol.397,pages83-87,2006]。这个发现表明Cyp46(CH24H)涉及到轻度认知损伤的病理学，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为阿尔茨海默氏病新的治疗药物或阿尔茨海默氏病发展中的预防性药物。
而且近几年，据报道血液中的24-HC在自身免疫脑脊髓炎模型中症状表现前增加，所述模型是多发性硬化动物模型，多发性硬化是中枢神经系统中脱髓鞘脑病中的一种[非专利文献11:J.Neurosci.Res.,vol.85,pages1499-1505,2007]。多发性硬化经常发生在约30岁的年轻人中，几乎不发生在60岁或更大的人中。也有报道称，24-HC在从21到50岁的多发性硬化患者中增加[非专利文献12:Neurosci.Lett.,vol.331,pages163-166,2002]。这些发现表明Cyp46(CH24H)牵扯到多发性硬化的病理学，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为多发性硬化新的治疗或预防性药物。
外伤性脑损伤(本说明书中也称为TBI)是对个体健康有极度伤害的症状，还没有有效的治愈方法。在下述TBI中组织损伤的修复过程中，表明伴随着神经胶质细胞的生长，进行神经细胞膜重建和大脑内活化胆固醇分布[非专利文献13:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102,pages8333-8338,2005]。在大鼠TBI模型中，已经报道了外伤之后，Cyp46(CH24H)的改善表达[非专利文献14:J.Neurotrauma,vol.25,pages1087-1098,2008]。而且，也已经报道24-HC损伤神经细胞[非专利文献8:Brain Res.,vol.818,pages171-175,1999]，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为TBI的治疗或预防性药物。
作为24-HC在神经变性疾病中的病理学意义，已经报道了神经细胞中炎症基因表达的改善作用[非专利文献15:NeuroReport,vol.16,pages909-913,2005]。另外，伴随神经胶质细胞活化的大脑内炎症反应是神经变性疾病的病理学改变特征[非专利文献16:Glia,vol.50,pages427-434,2005]。近几年，通过大脑内炎症抑制的治疗效果可用于神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病[非专利文献17:Mol.Neurodegeneration,vol.4,pages47-59,2009]。因此，通过抑制Cyp46(CH24H)以减少24-HC的大脑内炎症抑制有希望作为神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、大脑梗塞、青光眼、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病的治疗或预防性药物。
青光眼是失明的主要原因，并且认为其为严重的社会问题。然而，作为该病主要症状的正常眼内压类型区域狭窄没有有效治愈。近几年，有报道与高血24-HC相关的Cyp46(CH24H)基因同质异像与青光眼开始的风险相关[非专利文献18:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,vol.50,pages5712-5717,2009]，并且Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为青光眼的治疗或预防性药物。
痉挛是一种发作时伴随有大脑神经细胞非正常电刺激的疾病。痉挛也是阿尔茨海默氏病的临床症状之一[非专利文献19:Epilepsia,vol.47,pages867-872,2006]，也有报道称痉挛高频次发生于APP/PS1双重基因小鼠中，其为由于Aβ过度表达的阿尔茨海默氏病模型之一[非专利文献20:J.Neurosci.,vol.29,pages3453-3462,2012]。据报道，用于治疗痉挛的药物卡马西平在利用小鼠痉挛模型的Y-迷宫试验中对短期记忆有改善的效果[非专利文献21:J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,vol.48,pages459-468,1985]。因此，在痉挛症状的动物模型中，对短期记忆有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为痉挛的治疗或预防性药物。
由于精神分裂症表现为多种心理学症状如幻觉、妄想、兴奋、躁狂-抑郁状态及其类似症状，从多种角度开发了治疗药物。近几年，已经指出胆固醇代谢中的改变牵扯到精神分裂症中观察到的神经活性的异常[非专利文献22:J.Psychiatry Neurosci.,vol.36,pages47-55,2011]。由于细胞毒性因子如氧化性应激也参与了精神分裂症的病理学，由于24-HC的神经细胞毒性可加重症状[非专利文献23:Psychoneuroendocrinology,vol.28,pages83-96,2003]。因此，在脑中抑制胆固醇到24-HC代谢的Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为精神分裂症新的治疗或预防性药物。
具有类似于本发明化合物结构的化合物实例包括下述化合物。
专利文献1公开了下述化合物：
其中
X1、X2和X3独立地为N、O、S、C或其类似物；
G1是CRaRb、NR7或任选取代的含氮杂环烷基；
G2是单键，任选取代的烷基或其类似物；
R1是芳基、含氮杂芳基或其类似物；
R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或其类似物；
R3和R4独立地为H、卤素、任选取代的烷基或其类似物；
R5、R6、R7和R8独立地为H、卤素、任选取代的烷基或其类似物；
R5和R6一起任选形成氧代基团；和
Ra和Rb独立地为H、卤素、任选取代的烷基或其类似物，
作为治疗炎性疾病、阿尔茨海默氏病及其类似疾病的药物。
专利文献2公开了下述化合物：
其中
V是羰基或其类似物；
A是N或C(H)；
R1是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或其类似物；
R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5和R5a独立地为H、卤素、任选取代的烷基或其类似物；
R6是-R8-OR10、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或其类似物；
R8是单键、亚炔基或亚烯基；和
R9和R10独立地为H、卤素、任选取代的烷基或其类似物、
作为治疗自身免疫疾病、阿尔茨海默氏病、年龄相关的痴呆及其类似疾病的药剂。
专利文献3公开了下述化合物：
其中
A-B是N-O、O-N或N(H)-N；
R1是H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基、卤素或其类似物；
R2是H、芳基、杂芳基、C1-6烷基或其类似物；
Q是含氮环(下述式(IIb)等。)
R6是H、羟基、芳基或其类似物；
X、Y和Z独立地为O、NR7或CR7 2；
R7是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-4烷氧基、杂芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或其类似物；且
n是0-3，
作为治疗与免疫性疾病、痴呆、高血压、糖尿病及其类似疾病相关的疾病(如阿尔茨海默氏病等)的药物。
专利文献4公开了下述化合物：
其中
Ht是杂环基(吡咯-3-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,3]三唑-4-基或四唑-5-基，所述吡咯-3-基具有R3和Qn-R4，且所述[1,2,4]三唑-3-基或[1,2,3]三唑-4-基具有R3或Qn-R4)；
T和Q独立地为-C(O)-或其类似物；
m和n独立地为0-1；
R2是R或其类似物；
R3是R7、卤素、氰基或其类似物；
R是C1-6烃基、C6-10芳基、C6-10杂芳基、C3-10杂环烷基或其类似物；且R7是H、任选取代的C1-6烃基或其类似物，
作为治疗自身免疫性疾病、阿尔茨海默氏病及其类似疾病的药物。
文献列表
专利文献
专利文献1:WO2009/117421
专利文献2:WO2008/134547
专利文献3:WO2008/011453
专利文献4:WO02/088097
非专利文献
非专利文献1:Science,vol.261,921-923,1993
非专利文献2:Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003
非专利文献3:Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003
非专利文献4:Neurosci.Lett.,vol.328,pages9-12,2002
非专利文献5:J.Biol.Chem.,vol.279,pages34674-34681,2004
非专利文献6:Neurosci.Lett.,vol.324,pages83-85,2002
非专利文献7:Neurosci.Lett.,vol.397,pages83-87,2006
非专利文献8:Brain Res.,vol.818,pages171-175,1999
非专利文献9:Neuroscience,vol.164,pages398-403,2009
非专利文献10:British Journal of Pharmacology,vol.149,pages998-1012,2006
非专利文献11:J.Neurosci.Res.,vol.85,pages1499-1505,2007
非专利文献12:Neurosci.Lett.,vol.331,pages163-166,2002
非专利文献13:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102,pages8333-8338,2005
非专利文献14:J.Neurotrauma,vol.25,pages1087-1098,2008
非专利文献15:NeuroReport,vol.16,pages909-913,2005
非专利文献16:Glia,vol.50,pages427-434,2005
非专利文献17:Mol.Neurodegeneration,vol.4,pages47-59,2009
非专利文献18:Invest.Opthalmol.Vis.Sci.,vol.50,pages5712-5717,2009
非专利文献19:Epilepsia,vol.47,pages867-872,2006
非专利文献20:J.Neurosci.,vol.29,pages3453-3462,2012
非专利文献21:J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,vol.48,pages459-468,1985
非专利文献22:J.Psychiatry Neurosci.,vol.36,pages47-55,2011
非专利文献23:Psychoneuroendocrinology,vol.28,pages83-96,2003
发明内容
本发明解决的问题
本发明的目的是提供一种具有优异CH24H抑制作用的化合物，其用作预防或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、青光眼、多发性硬化及其类似疾病)、癫痫、精神分裂症及其类似疾病的药物
解决问题的方式
本发明进行了大量研究试图解决上述问题并发现下述式(I)化合物具有优异CH24H抑制作用，从而完成了本发明。
因此，本发明提供了下述化合物。
[1]式(I)表示的化合物或其盐：
其中
R1是任选取代的C1-6烷基；
R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R3是任选取代的5-或6-元芳香杂环基；
环A是进一步任选取代的哌啶环(该哌啶环任选是桥连的)；和
环B是进一步任选取代的5-或6-元芳香环(X和Y独立地为碳原子或氮原子)。
[2]上述[1]化合物或其盐，其中R3是任选取代的5-或6-元含氮芳香杂环基。
[3]上述[1]化合物或其盐，其中R3是被1至3个卤素原子任选取代的5-或6-元含氮芳香杂环基。
[4]上述[1]化合物或其盐，其中R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的含至少一个氮原子的6-元含氮芳香杂环；和
环C2是任选取代的含至少一个氮原子的5-元含氮芳香杂环，
其中每个任选被1至3个卤素原子取代。
[5]上述[1]化合物或其盐，其中环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选地被选自下述的1至3个取代基所取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)C1-6亚烷基二氧基。
[6]上述[1]化合物或其盐，其中环B是
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)C1-6亚烷基二氧基。
[7]上述[1]化合物或其盐，其中R2是氢原子。
[8]上述[1]化合物或其盐，其中
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基
(2)任选被1至3个选自下述的取代基的取代5-或6-元单环芳香杂环基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选地被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是任选被1至3个卤素原子取代的5-或6-元含氮芳香杂环基；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和
环B是5-或6-元芳香环，除了R3和-C(=O)-环A，任选被1至3个选自下述的取代基所取代
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C1-6烷氧基和
(4)C1-6亚烷基二氧基。
[9](4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮或其盐。
[10]2,4'-联吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
[11]2,4'-联吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
[12](4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其盐。
[13]包含上述[1]化合物或其盐的药物。
[14]上述[13]的药物，其为胆固醇24-羟化酶抑制剂。
[15]上述[13]的药物，其为预防或治疗神经变性疾病的药剂。
[16]上述[15]的药物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
[17]上述[1]化合物或其盐，其用于预防或治疗神经变性疾病。
[18]上述[17]化合物或其盐，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
[19]抑制哺乳动物胆固醇24-羟化酶的方法，包括向哺乳动物给予有效量的上述[1]化合物或其盐。
[20]预防或治疗哺乳动物神经变性疾病的方法，包括向哺乳动物给予有效量的上述[1]化合物或其盐。
[21]上述[20]的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
[22]上述[1]化合物或其盐用于制备预防或治疗神经变性疾病药物的用途。
[23]上述[22]的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
发明效果
化合物(I)具有优异CH24H抑制作用，其用作预防或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、青光眼、多发性硬化及其类似疾病)、癫痫、精神分裂症及其类似疾病的药剂。
发明详述
在本说明书中，“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”指的是如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基或其类似物。
在本说明书中，“C2-6烯基(基团)”指的是如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基或其类似物。
在本说明书中，“C2-6炔基(基团)”指的是如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基或其类似物。
在本说明书中，“C1-6烷氧基(基团)”指的是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C2-6烯基氧基(基团)”指的是如乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C2-6炔基氧基(基团)”指的是如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-戊炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基、4-己炔基氧基、5-己炔基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C1-6亚烷基二氧基(基团)”指的是如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其类似物。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”指的是如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或其类似物。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基(基团)”指的是如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基或其类似物。
在本说明书中，“单-C1-6烷基氨基(基团)”指的是如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基或其类似物。
在本说明书中，“二-C1-6烷基氨基(基团)”指的是如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二-叔丁基氨基或其类似物。
在本说明书中，“C3-8环烷基(基团)”指的是如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或其类似物。
在本说明书中，“C3-6环烷基(基团)”指的是如具有3到6个碳原子的环烷基，来自上述C3-8环烷基(基团)。
在本说明书中，“C3-8环烷基氧基(基团)”指的是如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C3-6环烷基氧基(基团)”指的是如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C3-8环烯基(基团)”指的是如环丙烯基(如2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(如2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(如2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)或其类似物。
在本说明书中，“C3-8环烯基氧基(基团)”指的是如环丙烯基氧基(如2-环丙烯-1-基氧基)、环丁烯基氧基(如2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(如2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(如2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)或其类似物。
在本说明书中，“C6-14芳基(基团)”指的是如苯基、1-萘基、2-萘基或其类似物。
在本说明书中，“C6-14芳基氧基(基团)”指的是如苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基或其类似物。
在本说明书中，“C7-14芳烷基(基团)”指的是如苄基、苯乙基或其类似物。
在本说明书中，“C7-14芳烷基氧基(基团)”指的是如苄氧基、苯乙基氧基或其类似物。
在本说明书中，“杂环基”指的是芳香杂环基或非芳香杂环基。
在本说明书中，“芳香杂环基”指的是单环芳香杂环基或稠合芳香杂环基。
在本说明书中，“单环芳香杂环基”的实例包括5-到7-元(优选5-或6-元)单环芳香杂环基，其含有1到4个选自氧原子、硫原子(任选氧化的)和氮原子(任选氧化的)作为除碳原子外的成环原子。其实例包括呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(如1,2,4-二唑基-5-基、1,3,4-二唑基-2-基)、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基-2-基)、三唑基(如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(如1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)及其类似物。
在本说明书中，“稠合芳香杂环基”包括8-到12-元稠合的芳香杂环基团，特别是，衍生自以下其中相应于5-到7-元单环芳香杂环基的环与C6-14芳香烃稠合的稠合环的基团；和衍生其中相应于5-到7-元单环芳香杂环基的多个环稠合的稠合环的基团。其实例包括喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(如3-异喹啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(如2-苯并唑基)、苯并异唑基(如7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(如1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(如噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)及其类似物。
在本说明书中，“非芳香杂环基”指的是单环非芳香杂环基或稠合非芳香杂环基。
在本说明书中，“单环非芳香杂环基”包括3-到8-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基，作为成环原子，其除碳原子外还含有1到4个选自氧原子、硫原子(任选氧化的)和氮原子(任选氧化的)的杂原子。其实例包括氮杂环丁烷(如1-氮杂环丁烷、2-氮杂环丁烷)、吡咯烷基(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(如哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(如吗啉代)、硫代吗啉基(如硫代吗啉)、哌嗪基(如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、唑烷基(如唑烷-2-基)、噻唑烷基(如噻唑烷-2-基)、二氢噻喃基(如二氢噻喃-3-基、二氢噻喃-4-基)、咪唑烷基(如咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(如唑啉-2-基)、噻唑啉基(如噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(如咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(如1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧杂环戊烷基(如1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、二氢二唑基(如4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(如2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(如2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫代吡喃基(如4-硫代吡喃基)、四氢硫代吡喃基(如2-四氢硫代吡喃基、3-四氢硫代吡喃基、4-四氢硫代吡喃基)、1-氧四氢硫代吡喃基(如1-氧四氢硫代吡喃-4-基)、1,1-二氧四氢硫代吡喃基(如1,1-二氧四氢硫代吡喃-4-基)、四氢呋喃基(如四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁烷基(如氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(如吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(如吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(如四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(如2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(如2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(如1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(如二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(如1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)及其类似物。
在本说明书中，“稠合非芳香杂环基”实例包括8-到12-元稠合的非芳香杂环基团，特别地，衍生自其中相应于3-到8-元单环非芳香杂环基的环与C6-14芳香烃稠合的稠合环的基团；衍生自其中相应于3-到8-元单环非芳香杂环基的多个环稠合的稠合环的基团；衍生自其中相应于3-到8-元单环非芳香杂环基的环与相应于5-到7-元单环芳香杂环基的环稠合的稠合环的基团；和其中部分饱和的上述基团。其实例包括二氢吲哚基(如2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(如1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(如2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(如4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二英(如2,3-二氢-1,4-苯并二英-2-基)、二氢苯并二氧杂基(如3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-2-基)、苯并吡喃基(如4H-苯并吡喃-2-基、2H-苯并吡喃-3-基)、二氢苯并吡喃(如3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)、二氢喹啉基(如1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(如1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(如1,4-二氢酞嗪-4-基)及其类似物。
在本说明书中，“5-或6-元芳香杂环基”实例包括呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(如1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(如1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)及其类似物。
在本说明书中，“5-或6-元含氮芳香杂环基”的实例包括5-或6-元含氮芳香杂环基，作为成环原子，除碳原子外，其还含有至少一个氮原子，以及任选地含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其实例包括吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(如1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(如1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)及其类似物。
在本说明书中，“C6-14芳香烃”指的是如苯、萘或其类似物。
在本说明书中，“5-或6-元芳香环”指的是如苯、5-或6-元芳香杂环或其类似物。
在本说明书中，“5-或6-元芳香杂环”的实例包括5-或6-元单环芳香杂环，作为成环原子，除碳原子外，其还含有1到4个选自氧原子、硫原子(任选氧化的)和氮原子(任选氧化的)的成环原子。其实例包括呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪及其类似物。
在本说明书中，“5-或6-元含氮芳香杂环”的实例包括5-或6-元含氮芳香杂环，作为成环原子，除碳原子外，其还含有至少一个氮原子，以及任选地含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其实例包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪及其类似物。
式(I)的每个标志如下定义。
在式(I)中，R1是任选取代的C1-6烷基。
在式(I)中，R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
对于R1或R2，“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代位置上任选具有1到5个(优选1至3个)取代基。取代基的实例包括选自下述取代基组A中的取代基。当取代基的数量是两个或多个，取代基可以是相同或不同的。
取代基组A：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)硝基；
(4)羟基；
(5)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C3-8环烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(6)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)氰基
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(7)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基，
(e)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基，和
(f)5-或6-元单环芳香杂环基;
(8)任选具有1至3个卤素原子的C2-6烯基氧基(如乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基)；
(9)任选具有1至3个卤素原子的C2-6炔基氧基(如乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基)；
(10)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基氧基(如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；
(11)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基氧基(如环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；
(12)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基氧基；
(13)任选具有1至3个卤素原子的C7-14芳烷基氧基；
(14)任选被选自下述的取代基单-或二-取代的氨基甲酰基：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)5-或6-元单环芳香杂环基，
(f)8-到12-元稠合芳香杂环基，
(g)3-到8-元单环非芳香杂环基，和
(h)8-到12-元稠合非芳香杂环基；
(15)任选被选自下述的取代基单-或二-取代的氨磺酰基：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)5-或6-元单环芳香杂环基，
(f)8-到12-元稠合芳香杂环基，
(g)3-到8-元单环非芳香杂环基，和
(h)8-到12-元稠合非芳香杂环基；
(16)甲酰基；
(17)C1-6烷基-羰基；
(18)C2-6烯基-羰基(如丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基、庚烯酰基)；
(19)C2-6炔基-羰基(如丙炔酰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；
(20)C3-8环烷基-羰基(如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(21)C3-8环烯基-羰基(如环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；
(22)C6-14芳基-羰基(如苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；
(23)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(如环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基)；
(24)C3-8环烯基-C1-6烷基-羰基(如环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；
(25)C7-14芳烷基-羰基(如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基)；
(26)5-或6-元单环芳香杂环基羰基(如呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、唑基羰基、异唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；
(27)8-到12-元稠合的芳香杂环基羰基(如苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基)；
(28)3-到8-元单环非芳香杂环基羰基(如氧杂环丙烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环丙烷基(thioranyl)羰基、哌啶基羰基)；
(29)8-到12-元稠合非芳香杂环基羰基(如二氢苯并呋喃基)；
(30)任选被选自下述的取代基单-或二-取代的氨基，
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基-羰基，
(c)C3-8环烷基-羰基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基-羰基，
(e)5-或6-元单环芳香杂环基羰基，
(f)8-到12-元稠合芳香杂环基羰基，
(g)3-到8-元单环非芳香杂环基羰基，和
(h)8-到12-元稠合非芳香杂环基羰基；
(31)硫基(sulfanyl group)；
(32)C1-6烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基)；
(33)C2-6烯基硫基(如乙烯基硫基、丙烯基硫基)；
(34)C2-6炔基硫基(如乙炔基硫基、丙炔基硫基)；
(35)C3-8环烷基硫基(如环丙基硫基、环丁基硫基)；
(36)C3-8环烯基硫基(如环丙烯基硫基、环丁烯基硫基)；
(37)C6-14芳基硫基(如苯基硫基)；
(38)C3-8环烷基-C1-6烷基硫基(如环丙基甲基硫基)；
(39)C3-8环烯基-C1-6烷基硫基(如环戊烯基甲基硫基)；
(40)C1-6烷基亚磺酰基(如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；
(41)C2-6烯基亚磺酰基(如乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；
(42)C2-6炔基亚磺酰基(如乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；
(43)C3-8环烷基亚磺酰基(如环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；
(44)C3-8环烯基亚磺酰基(如环丙基烯亚磺酰基、环丁基烯亚磺酰基)；
(45)C6-14芳基亚磺酰基(如苯基亚磺酰基)；
(46)C3-8环烷基-C1-6烷基亚磺酰基(如环丙基甲基亚磺酰基)；
(47)C3-8环烯基-C1-6烷基亚磺酰基(如环戊烯基甲基亚磺酰基)；
(48)C1-6烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基)；
(49)C2-6烯基磺酰基(如乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；
(50)C2-6炔基磺酰基(如乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；
(51)C3-8环烷基磺酰基(如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；
(52)C3-8环烯基磺酰基(如环丙烯基磺酰基,环丁烯基磺酰基)；
(53)C6-14芳基磺酰基(如苯基磺酰基)；
(54)C3-8环烷基-C1-6烷基磺酰基(如环丙基甲基磺酰基)；
(55)C3-8环烯基-C1-6烷基磺酰基(如环戊烯基甲基磺酰基)；
(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺酰基(如苄基磺酰基)；
(57)5-或6-元单环芳香杂环基磺酰基(如呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；
(58)8-到12-元稠合芳香杂环磺酰基(如苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；
(59)3-到8-元单环非芳香杂环基磺酰基(如氧杂环丙烷基磺酰基、氮杂环丁烷磺酰基)；
(60)8-到12-元稠合非芳香杂环基磺酰基(如二氢苯并呋喃基磺酰基)；
(61)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吗啉基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基任选被1至3个卤素原子取代；
(62)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的8-到12-元稠合芳香杂环基(如苯并呋喃基、异苯并呋喃基,苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(63)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氢二唑基、噻唑啉基)
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)氧代；
(64)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的8-到12-元稠合非芳香杂环基(如二氢苯并呋喃基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)氧代；
(65)5-或6-元单环芳香杂环基氧基(如呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、异唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；
(66)8-到12-元稠合芳香杂环基氧基(如苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异吲哚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基)；
(67)3-到8-元单环非芳香杂环基氧基(如氧杂环丙烷基氧基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环丙烷基氧基(thioranyloxy)、哌啶基氧基)；
(68)8-到12-元稠合非芳香杂环基氧基(如二氢苯并呋喃基氧基)；
(69)羧基；
(70)C1-6烷氧基-羰基；
(71)C2-6烯基氧基-羰基(如乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基)；
(72)C2-6炔基氧基-羰基(如乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基)；
(73)C3-8环烷基氧基-羰基(如环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基)；
(74)C3-8环烯基氧基-羰基(如环丙烯基氧基羰基、环丁烯基氧基羰基、环戊烯基氧基羰基、环己烯基氧基羰基)；
(75)C6-14芳基氧基-羰基(如苯氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)；
(76)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(如环丙基甲基氧基羰基、环丙基乙基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、环戊基甲基氧基羰基、环己基甲基氧基羰基、环己基乙基氧基羰基)；
(77)C3-8环烯基-C1-6烷氧基-羰基(如环戊烯基甲氧基羰基、环己烯基甲氧基羰基、环己烯基乙基氧基羰基、环己烯基丙基氧基羰基)；
(78)C7-14芳烷基氧基-羰基(如苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)；
(79)单-C1-6烷基硫代氨基甲酰基(如甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、丙基硫代氨基甲酰基)；
(80)二-C1-6烷基硫代氨基甲酰基(如二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、二丙基硫代氨基甲酰基)；
(81)C1-6烷基-羰基氧基(如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基)；
(82)任选被羟基取代的氨基；和
(83)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。
在一个优选具体实施方式中，R1优选是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)。
在另一优选具体实施方式中，R1优选是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基的取代C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)。
R1更优选是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)。
R2优选是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))，特别优选氢原子。
在式(I)中，R3是任选取代的5-或6-元芳香杂环基。
R3中，“任选取代的5-或6-元芳香杂环基”的“5-或6-元芳香杂环基”优选是5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，更优选下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)。
R3中，“任选取代的5-或6-元芳香杂环基”的“5-或6-元芳香杂环基”在可取代位置上任选具有1到5个(优选1至3个)取代基。取代基的实例包括选自下述取代基组B的取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，取代基可以是相同或不同的。
取代基组B：
(1)上述取代基组A；
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C3-8环烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(e)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(f)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(g)任选被C1-6烷基单-或二-取代的氨基，
(h)5-或6-元单环芳香杂环基，
(i)8-到12-元稠合芳香杂环基，
(j)3-到8-元单环非芳香杂环基，
(k)8-到12-元稠合非芳香杂环基，
(l)羧基，和
(m)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基；
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C2-6烯基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被C1-6烷基单-或二-取代的氨基，
(e)羧基，和
(f)C1-6烷氧基-羰基；
(4)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C7-14芳烷基，
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；和
(5)氧代。
在一个优选具体实施方式中，R3优选为任选被1至3个卤素原子取代的(如氟原子)5-或6-元芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)。
在另一优选具体实施方式中，R3优选为任选取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)。
R3更优选为任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)。
R3特别优选下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代。
在式(I)中，环A是进一步任选取代的哌啶环(该哌啶环是任选桥连的)。
环A中“进一步任选取代的哌啶环”的“哌啶环”是任选桥连的。桥连哌啶环的实例包括氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷及其类似物。
环A中“进一步任选取代的哌啶环”的“哌啶环”在可取代位置上任选具有除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外的1到4个(优选1至3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，取代基可以是相同或不同的。
环A优选为除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环。
环A更优选为除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环。
在式(I)中，环B是进一步任选取代的5-或6-元芳香环(X和Y独立地为碳原子或氮原子)。
在一个优选具体实施方式中，环B中“进一步任选取代的5-或6-元芳香环”的“5-或6-元芳香环”优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，更优选
在另一优选具体实施方式中，环B中“进一步任选取代的5-或6-元芳香环”的“5-或6-元芳香环”优选6-元芳香环(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，更优选苯、吡啶或吡嗪。
环B中“进一步任选取代的5-或6-元芳香环”的“5-或6-元芳香环”在可取代位置上任选具有除了R3和-C(=O)-环A之外的1到4个(优选1至3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B中的取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，取代基可以是相同或不同的。
在一个优选具体实施方式中，环B优选是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，其除了R3和-C(=O)-环A，任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)，
更优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)，
特别优选
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
在另一优选具体实施方式中，环B优选6-元芳香环(X和Y独立地为碳原子或氮原子，优选苯、吡啶或吡嗪)，其除了R3和-C(=O)-环A之外，任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
化合物(I)的优选实例包括下述化合物。
[化合物A]
化合物(I)或其盐，其中
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物B1]
化合物(I)或其盐，其中
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物B2]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环之外没有取代基的哌啶环；和
环B是6-元芳香环(X和Y独立地为碳原子或氮原子，优选苯、吡啶或吡嗪)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物C]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物D1]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和
环B是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物D2]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物E1]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物E2]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物E3]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的5-或6-元含氮芳香杂环基(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物F1]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和
环B是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物F2]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是5-或6-元芳香环(优选苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪)(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物G1]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基的取代C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(3)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环，或除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物G2]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子或C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基))(优选氢原子)；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物G3]
化合物(I)或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基(优选C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基))：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基(如苯基)：
(a)卤素原子(如氟原子)，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷氧基(如甲氧基)，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基(如吡啶基)和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基(如噻唑啉基)；
R2是氢原子；
R3是下述表示的基团
其中
环C1是任选取代的6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是任选取代的5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子，
(优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或唑基)，
其中每个任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代；
环A是除了R1、R2-O-和-C(=O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是
除了R3和-C(=O)-环A之外，其中每个任选被1至3个选自下述的取代基所取代
(1)卤素原子(如氟原子、氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(如氟原子)取代的C1-6烷基(如甲基、叔丁基)，
(3)C1-6烷氧基(如甲氧基)，和
(4)C1-6亚烷基二氧基(如亚甲基二氧基)。
[化合物G4]
化合物(I)选自
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮，
2,4'-联吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮，
2,4'-联吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮，和
(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
或其盐。
当化合物(I)是盐的形式时，其实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱式或酸式氨基酸形成的盐及其类似物。金属盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐及其类似物；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐及其类似物；铝盐及其类似物。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺及其类似物形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其类似物形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸及其类似物形成的盐。与碱式氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸及其类似物形成的盐。与酸式氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸及其类似物形成的盐。
其中药学上可接受的盐是优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)及其类似物、铵盐等，和当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其类似物形成的盐，和与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸及其类似物形成的盐。
[制备方法]
本发明的化合物和起始化合物可通过已知方法制备，例如通过示于下述方案及其类似中所示的方法。下述中，如无其它说明，“室温”一般指的是0-40℃，公开于方案中的化学式中的每个符号如上所定义。在化学式中，每个化合物包括盐，且这些盐的实例包括类似于本发明化合物的盐等。每步所得化合物可以反应混合物或粗产物的形式直接用于下一反应。通过常规方法从反应混合物中分离，并通过分离方式如重结晶、蒸馏、色谱及其类似方法纯化。当化学式中的化合物是商购的时，也可直接使用商购产物。当式(1)中的每个环具有取代基，相应的前体也有类似的取代基。
当起始化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基，这些基团可通过一般用于肽化学及其类似反应的保护基团进行保护。反应后必须除去保护基团，得到目标化合物。根据已知方法进行保护和脱保护，例如公开于“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,John Wiley和Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中的方法。在下述方案中，P1是羧基-保护基团和P2是胺或酰胺氮原子的保护基团，可使用已知的保护基团。例如，P1优选是苄基、甲基、乙基、叔丁基或其类似物，P2优选是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基或其类似物。
LG1-LG4的“离去基团”的实例包括卤素原子(如氯原子、溴原子、碘原子等)，任选被卤素原子(如氯原子、溴原子、碘原子等)取代的C1-6烷基磺酰氧基(如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等)、任选被C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)取代的C6-10芳基磺酰基氧基(如苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等)、C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)及其类似物。另外，能转化为离去基团的取代基包含于LG1-LG4中，可在所需步骤中通过已知反应转化为离去基团。例如当LG1-LG4是甲硫基时，其可通过氧化反应转化为甲磺酰基。
下述每个步骤可在没有溶剂的情况下进行，或在反应之前将起始化合物溶解或悬浮于适当溶剂中。在这种情况下，可单独使用溶剂或以适当比例混合两种或更多种这些溶剂。用于本发明化合物制备方法中的溶剂的具体实例包括下述物质。
醇类：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等。
醚类：乙醚、二异丙基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
芳香烃：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等。
饱和烃：环己烷、己烷等。
酰胺类：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
卤代烃：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
腈类：乙腈、丙腈等。
亚砜类：二甲基亚砜等。
芳香有机碱类：吡啶、二甲基吡啶等。
酸酐类：乙酸酐等。
有机酸类：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。
无机酸类：盐酸、硫酸等。
酯类：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
酮类：丙酮、甲乙酮等。
用于本发明化合物制备方法中碱或酸清除剂的具体实例包括下述物质。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等。
碱式盐：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠等。
有机碱：三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑等。
金属醇盐类：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
碱金属氢化物类：氢化钠、氢化钾等。
金属酰胺类：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等。
有机锂试剂类：甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
用于本发明化合物制备方法中酸或酸催化剂的具体实例包括下述物质。
无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等。
有机酸类：乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。
路易斯酸：三氟化硼醚配合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
例如可根据下述制备方法A、制备方法B或其它方法合成化合物(I)。
如无其它说明，制备方法中每个方案中的符号如上所定义。在制备方法A和B的每个反应中，Ra是氢原子或任选取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等)，或两个Ra组合任选形成环如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷及其类似物。
[制备方法A]
(方案1)
其中每个符号如上所定义。
本发明的化合物可通过步骤A-1到步骤A-4的一系列反应步骤进行制备。
(步骤A-1)
通过化合物(2)与化合物(3)或化合物(4)(R3=4-嘧啶基)反应制备化合物(5)。反应在金属催化剂的存在下进行。金属催化剂优选钯化合物[如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，醋酸钯(II)和1,1’-双(联苯膦)二茂铁的络合物，等]。每摩尔化合物(2)，使用的金属催化剂的量大约是0.000001-1.0mol。金属催化剂可与膦配体一起使用。每摩尔化合物(2)，膦配体使用的量约0.01–5mol。膦配体化合物的实例包括三苯基膦、4,5-双(联苯膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三-叔丁基膦及其类似物。另外，可使用盐如三叔丁基膦四氟硼酸盐。反应一般在碱存在下进行。碱的实例包括无机碱、碱式盐及其类似物。当需要时，通过加入添加剂如氰化铜(I)、溴化铜(I)及其类似物进行反应。每1mol的化合物(2)，使用化合物(3)或化合物(4)的量约为0.8–10mol。每1mol的化合物(2)，使用碱的量约1–20mol。每1mol的化合物(2)，添加剂的使用量约0.000001-5.0mol。当相对氧不稳定的金属催化剂用于反应时，反应优选在反应性气体流如氩气、氮气及其类似物下进行。反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行，其实例优选包括醇类、醚类、芳香烃类、饱和烃类、酰胺类、卤代烃类、腈类、酯类、水、它们的混合溶剂及其类似物。反应时间取决于使用的试剂或溶剂，一般是1分钟–200小时。反应温度优选0-150℃。另外，为了促进反应，可在微波辐射下进行反应。
(步骤A-2)
将化合物(6)与化合物(7)反应制备化合物(5)。反应以在步骤A-1中相同的方式进行。
当需要时，步骤A-1或步骤A-2中的化合物(5)可进行还原步骤。例如当化合物(5)含有N-氧代或卤素原子时，利用钯碳及其类似物通过已知还原反应除去。
(步骤A-3)
通过除去化合物(5)的保护基团P1制备化合物(8)。根据已知方法除去保护基团，如公开于“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,John Wiley和Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)或其类似文献中的方法。
也可根据已知方法或其类似方法制备化合物(8)。
(步骤A-4)
通过羧酸(8)或其活性衍生物与化合物(9)反应制备化合物(I)。羧酸的活性衍生物的实例包括酰卤如酰氯、酰溴及其类似物；与吡唑、咪唑、苯并三唑及其类似物的酰胺；与乙酸、丙酸、丁酸及其类似物的混合酸酐；酰基叠氮化物(acid azide)；活化酯如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺的酯、与N-羟基酞酰亚胺的酯、1-羟基苯并三唑的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑的酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯及其类似物；活化硫酯如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯及其类似物，及其类似物。在适合的缩合剂存在下，不使用反应性衍生物，将羧酸(8)与化合物(9)直接反应制备化合物(I)。缩合剂的实例包括N,N'-二取代碳化二亚胺如N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐及其类似物；Azolides如N,N'-羰基二咪唑及其类似物；脱水剂如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔及其类似物；2-卤代吡啶鎓如2-氯甲基碘吡啶鎓、2-氟-1-甲基碘吡啶鎓及其类似物；氰基磷酸酯类如氰基磷酸二乙酯及其类似物；2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)及其类似物。当使用缩合剂时，认为反应是通过羧酸(8)的活性衍生物进行。每1mol的化合物(9)，使用的羧酸(8)或其活性衍生物的量一般约为0.8-5mol。该反应有利地在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂没有特别限制，只要反应进行，其实例优选包括醚类、芳香烃类、饱和烃类、酰胺类、卤代烃类、腈类、亚砜类、芳香有机碱类、其混合溶剂。为了促进反应，反应可在碱式盐、有机碱或其类似物存在下进行。另外，由于反应释放酸式底物，为了从反应体系中除去这些物质可使用有机碱或其类似物。反应时间取决于使用的试剂或溶剂，一般是10min-72hr。反应温度优选0-100℃。
[制备方法B]
(方案2)
其中每个符号如上所定义。
通过从步骤B-1到步骤B-2的一系列步骤制备化合物(I)。
(步骤B-1)
通过羧酸(10)或其与化合物(9)的活性衍生物的反应制备化合物(11)。反应以与步骤A-4中相同的方式进行。
(步骤B-2)
将化合物(11)与化合物(3)或化合物(4)(R3=4-嘧啶基)反应制备化合物(I)。反应以与步骤A-1中相同的方式进行。
[制备方法C]
(反应式3)
其中M1是衍生自格氏试剂中的镁原子和卤素原子，或衍生自有机锂试剂中的锂原子部分；其它每个符号如上述所定义。
化合物(9)可为商购产品，或通过步骤C-1到步骤C-2的一系列反应步骤制备。可选地，化合物(9)也可根据已知方法或其类似方法制备。
(步骤C-1)
化合物(14)，其中R2是氢原子，通过化合物(12)与有机金属试剂(13)反应进行制备。有机金属试剂的实例包括格氏试剂、有机锂试剂及其类似物。每1mol化合物(12)，使用的有机金属试剂的量约1-10mol。反应有利地在对于反应惰性的溶剂中进行。溶剂没有特别限制，只要反应进行，其实例优选包括醚类、芳香烃类、饱和烃类、酰胺类、卤代烃类、腈类、亚砜类、其混合溶剂及其类似物。反应时间取决于使用的试剂或溶剂，一般是10min-100hr。反应温度优选-78-50℃。
当需要时，所得化合物可进行烷基化步骤。例如，所得化合物可在碱的存在下与R2aLG4表示的化合物反应，其中R2a是任选取代的C1-6烷基。
(步骤C-2)
通过除去化合物(14)的保护基团P2制备化合物(9)。根据已知方法除去保护基团，如公开于“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,John Wiley和Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)或类似文献中的方法。
起始化合物和/或前述化合物(I)的制备中间体可形成盐，只要反应进行，没有特别限制，如使用那些类似于通过前述化合物(I)及其类似物形成的盐，及其类似物。
对于化合物(I)的结构异构体(E、Z型)，当异构化作用出现时可进行分离和纯化，例如通过一般的分离方式如萃取、重结晶、蒸馏、色谱及其类似方法，以制备纯的化合物。另外，异构化双键也是可能的，如通过公开于Jikken Kagaku Kouza(Courses inExperimental Chemistry)14(The Chemical Society of Japan ed.)，第251至253页,4thEdition Jikken Kagaku Kouza19(The Chemical Society of Japan ed.)，第273至274页中的方法，或根据其方法，利用加热、酸催化剂、过渡金属配合物、金属催化剂、基团催化剂、光辐射或强碱催化剂及其类似物，得到相应的纯异构体。
当需要时，通过进行单独、两个或多个组合的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延伸反应和取代基置换反应合成化合物(I)。
在每个上述反应中，当化合物具有官能团如氨基、羧基或羟基时，可将一般用于肽化学及其类似反应中的保护基团引入到这些基团之后进行反应。反应后必须除去保护基团以得到目标化合物。
保护基团的实例包括甲酰基；C1-6烷基-羰基(如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，苯氧基羰基、C7-10芳烷基氧基-羰基(如苄氧基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基及其类似物，其中每个是任选取代的。取代基的实例包括卤素原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基及其类似物。取代基的数目如为1至3个。
保护基团的除去方法可根据已知方法进行，如利用酸、碱、紫外线辐射、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、醋酸钯及其类似方法，可采用还原方法及其类似方法。
因此得到的化合物(I)，其反应中间体及其起始化合物根据已知方法可从反应混合物中分离出来，如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高效液谱(制备型HPLC)、中压制备液谱(中压制备LC)及其类似方法。
化合物(I)的盐可通过已知方法制备。如当化合物(I)是碱性化合物时，可通过加入无机酸或有机酸制备，当化合物(I)是酸性化合物时，可通过加入有机碱或无机碱制备。
化合物(I)可为前药，且化合物(I)的前药指的是在体内生理条件下，利用酶、胃酸等进行反应转化为化合物(I)的化合物，以及因此是经历酶氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物，和经历通过胃酸等的水解反应及其类似反应转化为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药实例包括(1)将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(如将化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化、乙酰基化、环丙基羰基化得到的化合物)；
(2)通过将化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化得到的化合物(如将化合物(I)中的羟基进行乙酰基化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化)；
(3)通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(如将化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲酰胺化)及其类似物。任意这些化合物可由化合物(I)根据已知方法制备。
化合物(I)的前药也可以是在如公开于“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWASHOTEN(1990)中的生理条件下转化为化合物(I)的化合物。
在本说明书中，化合物(I)和其前药有时一起缩写为“本发明的化合物”。
当化合物(I)具有异构体如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体及其类似物质，这些异构体及其混合物也包含于化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有光学异构体，由该化合物拆分的光学异构体也包含于化合物(I)中。根据已知的合成方法或分离方法(如浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)可得到作为单一产物的这些异构体。。
化合物(I)可以是晶体，单晶形式和各晶体形式的混合物都包含于化合物(I)中。根据已知结晶方法通过结晶制备晶体。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。
化合物(I)可以同位素(如3H、11C、14C、18F、35S、125I等)及其类似物标记。
化合物(I)也包括氘转化形式，其中1H转化为2H(D)。
化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或盐。其共晶或盐指的是在室温下由两种或多种特殊固体组成的晶体物质，每种具有不同的物理特性(如结构、熔点、熔化热、吸湿度、溶解度和稳定性等)。根据已知的共结晶方法制备共晶或其盐。
化合物(I)可用作PET示踪剂。
本发明的化合物具有低毒性，并可以单独或以混有药学上可接受的载体等的药物组合物形式作为药剂施用于哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)，以预防或治疗多种下述疾病。
作为药学上可接受的载体，多种有机或无机载体物质通常作为制备材料进行使用。这些物质包含有用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂及其类似物，以及添加所必须的制备添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂及其类似物。
赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、糊化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体氧化硅。
粘合剂的优选实例包括糊化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、直链淀粉、羟丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代羟丙基纤维素。
溶剂的优选实例包括用于注入的水、生理盐水、林格氏溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸十二烷基酯、卵磷脂、苯扎氯胺、苄索氯胺、单硬脂酸甘油酯及其类似物；亲水聚合物如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其类似物；聚山梨醇酯类；和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选实例包括缓冲剂如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐及其类似物。
安抚剂的优选实例包括苄基醇。
防腐剂的优选实例包括对氧基甲酸酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选实例包括水溶性食物焦油着色剂水溶液(如食物着色剂如食品颜色红2号和3号、食品颜色黄4号和5号、食品颜色蓝1号和2号及其类似食物着色剂)，水溶性色淀染料(如前述水溶性食物焦油着色剂的铝盐)和天然染料(如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和蜜叶糖。
药物组合物的药物剂型实例包括口服制剂如片剂(包括包衣片、薄膜包衣片、舌下片剂、口腔崩解片)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒、粉末、含片、糖浆、乳剂、悬浮剂、膜剂(如口腔崩解膜剂)及其类似物；和肠胃外制剂如注射液(如皮下注射液、静脉注射液、肌内注射液、腹膜内注射液、滴注液)、外用制剂(如皮肤制剂、软膏)、栓剂(如直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴液及其类似物。
这些可分别安全地口服给予或不经口给予(如局部地、经直肠地、静脉给予)。
这些制剂可以是控释制剂(缓释微胶囊)如立即释放制剂、缓释制剂及其类似物。
可使用药物制剂领域中一般使用的方法制备药物组合物，例如公开于日本药典等中的方法。
药物组合物中本发明化合物的含量取决于本发明化合物的药物剂型、剂量等，其为如约0.1到100wt%。
在制备口服制剂的过程中，为了掩盖味道、肠特性或耐久性的目的，采用包衣是必要的。
用于包衣的包衣基体实例包括糖包衣基体、水溶性膜包衣基体、肠膜包衣基体和缓释膜包衣基体。
作为糖包衣基体，可使用蔗糖。而且，可使用一种或联合使用多种选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、直链淀粉、巴西棕榈蜡及其类似物中的物质。
水溶性膜包衣基体的实例包括纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物如聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；和多糖类如直链淀粉等。
肠膜包衣基体的实例包括纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸类聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；和天然存在物质如虫胶等。
缓释薄膜包衣基体的实例包括纤维素聚合物如乙基纤维素等；和丙烯酸类聚合物如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。
上述包衣基体可在以适合比例混有两种或更多种后进行使用。对于包衣，如可使用蔽光剂如氧化钛、氧化铁红及其类似物。
本发明的化合物显示出低毒性(如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)和少许副作用。因此，其可用于预防或治疗或诊断哺乳动物(人、牛、马、狗、猫、猴、鼠)的不同疾病。
本发明的化合物具有优异的CH24H抑制作用并能抑制神经细胞死亡、Aβ增加、大脑炎症及其类似症状。
因此，本发明化合物用于涉及CH24H改善功能疾病如神经变性疾病的预防、症状改善、进展抑制或治疗。
在本说明书中，“神经变性疾病”指的是与神经组织变性相关的疾病。
神经变性疾病的具体实例包括阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、青光眼、多发性硬化及其类似疾病。
另外，本发明的化合物用于涉及CH24H改善功能疾病如癫痫、精神分裂症及其类似疾病的预防、症状改善、进展抑制或治疗。
而且，本发明的化合物用于涉及CH24H改善功能疾病如痉挛及其类似疾病的预防、症状改善、进展抑制或治疗。
本发明化合物剂量的变化取决于给予受体、给予途径、靶标疾病、症状等。例如，当口服给予成年患者(体重60kg)，其剂量约0.01到100mg/kg体重每剂量，优选0.05到30mg/kg体重每剂量，更优选0.1到10mg/kg体重每剂量，该量需要每天给予1到3份。
当本发明的化合物应用于上述每种疾病，其可与一般用于该疾病的药物或治疗适当地组合使用。
与本发明化合物组合使用药物剂(以下缩写为“联用药物”)的实例包括乙酰基胆碱酯酶抑制剂类(如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、扎那哌齐等)、抗痴呆药物(如美金刚)，β淀粉样蛋白制备、分泌、蓄积、凝固和/或沉积的抑制剂，β分泌酶抑制剂类(如6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、6-(2’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(3’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘，其光学活性形式、其盐和其水合物，OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白凝固抑制剂(如PTI-00703,ALZHEMED(NC-531)，PPI-368(JP-A-11-514333)，PPI-558(JP-A-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999)，340(1)，283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶及其类似物、大脑功能活化剂(如茴拉息坦、尼麦角林)、其它帕金森病的治疗药物[(如多巴胺受体激动剂(如L-DOPA、溴隐亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂类(如司来吉兰、司来吉兰(司立吉兰)、瑞马西胺、利芦噻唑)、抗胆碱能药物类(如苯海索、吡哌立登)、COMT抑制剂类(如恩他卡朋)]、用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗药物(如利芦噻唑等、神经营养因子)，由于痴呆发展的反常行为、徘徊及其类似症状的治疗药物(如镇静剂、抗焦虑药)、细胞凋亡抑制剂类(如CPI-1189,IDN-6556,CEP-1347)、神经元分化或再生促进剂(如来普立宁、扎利罗登(SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]异吲哚和其光学活性形式、盐和水合物)、抗抑郁剂(如地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、曲马朵)、抗癫痫药(如拉莫三嗪)、抗焦虑药(如苯并二氮杂卓)、非甾体抗炎药(如美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、罗非昔布、阿司匹林、吲哚美辛)、病症缓解型抗风湿药(DMARDs)、抗细胞因子药(如TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、甾体药物(如地塞米松、己烷雌酚、醋酸可的松)、用于失禁或尿频的治疗药物(如盐酸黄酮哌酯、奥昔布宁盐酸盐、丙哌维林盐酸盐)、磷酸二酯酶抑制剂类(如西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(如阿扑吗啡等)、抗心律失常药(如美西律)、性激素或其衍生物(如孕酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇酯)、骨质疏松症的治疗药物(如阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、氨羟二磷酸二钠、阿屈膦酸钠水合物、伊卡膦酸二钠)、甲状旁腺素(PTH)、钙受体拮抗剂、失眠治疗药物(如苯并二氮杂药物、非苯并二氮杂药物、褪黑激素激动剂)、精神分裂症的治疗药物(如典型的抗精神病药物如氟哌啶醇及其类似物；非典型性抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑及其类似物；作用于促代谢性谷氨酸受体药物或离子通道结合谷氨酸受体、磷酸二酯酶抑制剂)及其类似物。
另外，制备自胚胎干细胞或神经组织的神经干细胞或神经前体细胞的移植方法的联合使用，和在移植及其类似之后与药物试剂如免疫抑制剂的联合使用。
而且，本发明化合物可与下述联用药物结合使用。
(1)糖尿病的治疗药物
例如，胰岛素制剂类(如萃取自牛、猪胰脏的动物胰岛素制剂；利用大肠杆菌、酵母基因合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(如INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、替格列扎、罗格里扎、莫格列他、依格列宗、美格列酮、那格列扎、AMG-131、THR-0921)、α-葡糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列醇)、双缩胍(如二甲双胍、丁福明或其盐(如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促分泌剂[磺酰基脲(如甲苯磺丁脲、优降趟、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列胺、米格列奈或其钙盐水合物、葡萄糖依赖胰岛素促分泌剂(如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸或其盐)]、二肽基肽酶IV抑制剂(如阿格列汀、维格列汀、西他列汀、沙格列汀、T-6666、TS-021)、β3激动剂(如AJ-9677)、GPR40激动剂、GLP-1受体激动剂[如GLP-1,GLP-1MR试剂、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、胰淀素激动剂(如普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酯酶抑制剂类(如正钒酸钠)、糖原异生抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLUT(钠-葡萄糖共转运体)抑制剂(如T-1095)、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(如BVT-3498)、脂连素或其激动剂、IKK抑制剂(如AS-2868)、瘦素抵抗促进药物、生长抑素受体激动剂、葡糖激酶活性剂(如Ro-28-1675)、GIP(葡萄糖-依赖促胰岛素肽)及其类似物。
(2)糖尿病并发症治疗药物
例如，可以提及醛糖还原酶抑制剂类(如托瑞司他、依帕司他、裁那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112)、神经元营养因子及其增长剂(如公开于WO01/14372中的NGF、NT-3、BDNF、神经营养因子和增长药物(如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、神经再生促进试剂(如Y-128)、PKC抑制剂(如鲁伯斯塔甲磺酸盐)，AGE抑制剂(如ALT946、匹马吉定、副黄嘌呤、N-苯甲酰噻唑溴化物(ALT766)，ALT-711、EXO-226、吡多胺、吡哆胺)、活性氧消除剂(如硫辛酸)、大脑血管扩张剂(如tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(如BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂及其类似物。
(3)高血脂治疗药物
例如，他汀类化合物(如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗舒伐他汀、匹伐他汀或其盐(如钠盐、钙盐))、鲨烯合酶抑制剂类(如醋酸拉帕司他或其盐)、贝特类化合物(如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布、依鲁麦布)、阴离子交换树脂(如考来烯胺)、普罗布可、烟酸药物(如尼可莫尔、戊四烟酯)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇类(如豆甾醇、γ-谷维素)及其类似物。
(4)抗高血压药物
例如，血管紧缩素转化酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II激动剂(如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、钾通道开放剂(如左克罗卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可乐定及其类似物。
(5)抗肥胖药
例如，中枢作用的抗肥胖药物(如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、马吲哚、苯基丙醇胺、氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(如SB-568849;SNAP-7941;公开于WO01/82925和WO01/87834中的化合物)；神经肽Y拮抗剂(如CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(如SR-141716,SR-147778)；生长素拮抗剂；11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(如BVT-3498))、胰脂肪酶抑制剂类(如奥利司他、新利司他)、β3激动剂(如AJ-9677,AZ40140)、厌食肽类(如瘦素、CNTF(睫状神经生长因子))、胆囊收缩素激动剂(如林替曲特、FPL-15849)、食欲抑制药(如P-57)及其类似物。
(6)利尿药
例如，黄嘌呤衍生物(如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪类制剂(如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛甾酮制剂(如螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸酐酶抑制剂类(如乙酰唑胺)、氯苯磺胺试剂(如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米及其类似物。
(7)化学治疗药物
例如，烷基化试剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)、代谢拮抗剂(如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶或其衍生物)、抗肿瘤抗生素(如丝裂霉素、阿霉素)、植物衍生抗肿瘤剂(如长春新碱、长春地辛、泰素)、顺铂、卡铂、依托泊甙及其类似物。其中，作为5-氟脲嘧啶衍生物的氟铁龙和新氟铁龙及其类似物是优选的。
(8)免疫治疗剂
例如，微生物或细菌组分(如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌素)、具有免疫增效活性的多糖类(如香菇多糖、裂褶多糖、云芝多糖)、通过基因工程技术得到的细胞因子类(如干扰素、白介素(IL))、集落刺激因子(如粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素)及其类似物，优选白介素如IL-1,IL-2,IL-12及其类似物。
(9)抗血栓药
例如，肝素(如肝素钠、肝素钙、达肝素钠)、华法林(如华法林钾)、抗凝血酶药物(如阿加曲班)、血栓溶解剂(如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米替酶)、血小板聚集抑制剂(如盐酸噻氯匹定、西洛他唑、多烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)及其类似物。
(10)恶病质改善药物
例如，环氧合酶抑制剂类(如吲哚美辛等)[Cancer Research,Vol.49,pages5935-5939,1989]、孕酮衍生物(如醋酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology,Vol.12,pages213-225,1994]、糖甾类(如地塞米松等)、甲氧氯普胺试剂、四氢大麻酚试剂(公开内容如上所述)、脂肪代谢促进剂(如二十碳五烯酸等)[British Journal of Cancer,Vol.68,pages314-318,1993]、生长激素类、IGF-1或恶病质诱导因子抗体如TNF-α、LIF、IL-6、抑瘤素M及其类似物。
两种或多种上述联用药物可以适合比例联合使用。
将本发明化合物与生物制剂(如抗体、疫苗制剂及其类似物)结合治疗，或结合基因治疗方法及其类似方法作为组合治疗每种上述疾病也是可能的。
抗体和疫苗制剂的实例包括血管紧张素II的疫苗制剂、CETP的疫苗制剂、CETP抗体、TNFα抗体和其它细胞因子抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、1型糖尿病疫苗(如Peptor Ltd.制备的DIAPEP-277)、抗HIV抗体、HIV疫苗制剂及其类似物、细胞因子的抗体或疫苗制剂、肾素-血管紧张素酶及其产物、涉及血脂代谢的酶或蛋白的抗体或疫苗制剂、涉及血液凝固或纤维蛋白溶解体系的酶或蛋白的抗体或疫苗、涉及糖代谢或胰岛素耐受的蛋白的抗体或疫苗制剂，及其类似物。
另外，与涉及生长因子如GH、IGF及其类似物的生物制剂结合使用是可能的。
基因治疗方法的实例包括利用细胞因子相关基因、肾素-血管紧张素酶及其产物、G蛋白、G蛋白结合受体及其磷酸化酶的治疗方法，利用DNA诱饵如NFκB诱饵及其类似物的治疗方法、利用反义引物的治疗方法、利用血液脂代谢中涉及的酶或蛋白(如涉及代谢的基因、胆固醇或甘油三酯或HDL-胆固醇或血液磷脂的排泄或吸收)的治疗方法、利用末梢血管及其类似物的血管发生治疗靶标阻塞中涉及的酶或蛋白(如生长因子如HGF、VEGF等)的治疗方法，利用糖代谢、胰岛素耐受、反义引物如TNF及其类似物中所涉及蛋白的基因的治疗方法，及其类似方法。
另外，可以与多种器官再生方法结合使用，如心脏再生、肾再生、胰脏再生、血管再生及其类似方法，或利用骨髓细胞的细胞移植治疗(骨髓单核细胞、骨髓干细胞)或利用组织工程的人工器官(如人工血管和心肌细胞层)。
本发明化合物及其联用药物的施用时间是没有限制的，其可同时给予或以交错方式给予受体。而且，本发明化合物和联用药物可作为含有每一活性组分的两种制剂或含有两种活性成分的单一制剂给予。
联用药物的剂量可基于在临床条件中采用的剂量恰当地确定。本发明化合物和联用药物的混合比例可基于给予受体、给予途径、靶标疾病、症状、组合及其类似方式恰当地确定。当给予受体是人时，例如，相对于1重量份本发明化合物，使用0.01–100重量份联用药物。
实施例
根据下述实施例、试验实施例和制剂实施例详细解释本发明，其为非限制性的，本发明可在本发明的范围内进行改变。
在下述实施例中，“室温”一般指的是约10℃到约35℃。如果没有其它说明，混合溶剂的比例是体积混合比。如果没有其它说明，%指的是wt%。
在硅胶柱色谱中，NH指的是使用胺丙基硅烷键合硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18指的是使用十八烷基键合硅胶。如果没有其它说明，洗脱溶剂的比例是体积混合比例。
说明书中使用的缩写如下所示。
THF:四氢呋喃
DME:1,2-二甲氧基乙烷
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
DMSO:二甲亚砜
ESI:电喷射法
APCI:大气压化学电离
[M+H]+:分子离子峰
M:摩尔浓度
N:N浓度
IPE:二异丙醚
HATU:2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
DMTMM:二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐
HPLC:高效液相色谱
TFA:三氟乙酸
mp:熔点
通过傅立叶变换型NMR测定1H NMR(质子核翅共振谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager(商品名)及其类似物。很弱的质子峰如羟基、氨基及其类似基团明确公开。
通过LC/MS(液相色谱质谱仪)测量MS(质谱)。作为电离方法，使用ESI(电喷射电离)方法或APCI(大气压化学电离)方法。所述数据说明这些发现。通常，观察到分子离子峰。在具有叔丁氧基羰基(-Boc)的化合物情况下，可观察到作为碎片离子的消除叔丁氧基羰基或叔丁基之后的峰。在具有羟基(-OH)的化合物情况下，可观察到作为碎片离子的消除H2O之后的峰。在盐的情况下，一般观察到的是自由形态的分子离子峰或碎片离子峰。
元素分析值(Anal.)表示计算值(Calcd)和测量值(Found)。
实施例1
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
A)5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(5.2g)、吡啶-4-硼酸(4.2g)、碳酸钠(4.8g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.3g)、水(10mL)和DME(50mL)的混合物在氮气氛下加热回流过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，硅胶过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到目标化合物(2.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s)，3.65(3H,s)，7.18-7.25(3H,m)，7.39(1H,d,J=7.9Hz)，7.73(1H,s)，8.59-8.64(2H,m).
B)5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐
5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(8.8g)、6N盐酸(65mL)和乙酸(100mL)的混合物回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，乙酸乙酯洗涤所得固体得到目标化合物(6.6g)。
MS(APCI+):[M+H]+214.3.
C)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(0.33g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.38g)、HATU(0.75g)和三乙胺(0.92mL)在DMF(5.0mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过制备HPLC(C18,流动相：水/乙腈(含0.1%TFA))纯化，减压浓缩所得级分。向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。所得固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(0.33g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.01-1.13(2H,m)，1.22-1.49(2H,m)，2.20-2.47(4H,m)，2.56-2.78(2H,m)，2.82-3.09(2H,m)，4.09-4.29(1H,m)，4.31-4.39(1H,m)，6.99-7.28(6H,m)，7.29-7.49(4H,m)，8.52-8.66(2H,m).
实施例2
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-基)甲酮
A)3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸乙酯
水浴下，向乙酰乙酸酯(7.1mL)和2M甲基胺的THF溶液(28mL)的混合物中加入碘(2.2g)，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和盐水稀释，乙酸乙酯/THF萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。
向所得残余物在甲苯(60mL)的溶液中加入三乙胺(12mL)和异烟酰氯(5.2g)，混合物室温下搅拌过夜。过滤不溶物并减压浓缩滤液。饱和盐水洗涤残余物并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥和减压蒸发溶剂。
所得残余物和羟基胺盐酸盐(2.6g)在乙酸(50mL)中的悬浮液回流下加热3hr并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥和减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.95g)。
MS(APCI+):[M+H]+233.2.
B)3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸
向3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸乙酯(0.95g)在混合溶剂THF(20mL)/甲醇(10mL)的溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(5.0mL)，混合物室温下搅拌4hr。向反应混合物中加入水，混合物中用乙酸乙酯洗涤。所得水层用1N盐酸酸化，加入氯化钠直到混合物饱和，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥和减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.48g)。
MS(ESI+):[M+H]+204.9.
C)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-基)甲酮
3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,2-唑-4-羧酸(0.25g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.35g)、HATU(0.70g)和三乙胺(0.85mL)在DMF(5.0mL)的悬浮液室温下搅拌3hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过制备HPLC纯化(C18,流动相：水/乙腈(含0.1%TFA))，所得级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.29g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12-1.37(2H,m)，1.41-1.60(2H,m)，2.23(3H,s)，2.65(2H,brs)，3.05-3.31(3H,m)，4.21-4.37(1H,m)，4.54(1H,s)，7.03-7.34(5H,m)，7.50-7.60(2H,m)，8.73(2H,d,J=5.3Hz).
实施例4
4-((4-羟基-1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)苄腈
A)4-(4-溴苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，向镁(2.9g)在乙醚(50mL)中的悬浮液中滴加1,2-二溴乙烷(0.90mL)，室温下剧烈搅拌反应混合物20分钟。经30分钟或更长，在0℃向反应混合物中滴加4-溴苄基溴(25g)在乙醚(150mL)中的溶液，接着经30分钟或更长，在0℃滴加4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g)在乙醚(200mL)中的溶液。反应混合物加热至室温并在室温下搅拌3hr。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s)，1.47(2H,brs)，1.55(2H,dd,J=12.0,3.6Hz)，2.71(2H,s)，3.08(2H,t,J=11.6Hz)，3.85(2H,brs)，7.07(2H,d,J=8.4Hz)，7.44(2H,d,J=8.4Hz).
B)4-(4-氰基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(4-溴苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(35g)、K4Fe(CN)6(12g)、醋酸钯(II)(1.1g)、碳酸钠(11g)、2-丙醇(7.5mL)和DMA(150mL)的混合物在120℃搅拌12hr。反应混合物冷却至室温，二氯甲烷稀释，分子筛过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(17g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s)，1.47(2H,brs)，1.55-1.56(2H,m)，2.82(2H,s)，3.09(2H,t,J=11.6Hz)，3.87(2H,brs)，7.33(2H,d,J=8.4Hz)，7.62(2H,d,J=8.4Hz).
C)4-(4-氰基苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐
0℃，向4-(4-氰基苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(19g)在1,4-二烷(50mL)的溶液中加入4.0M HCl/1,4-二烷溶液(76mL)，混合物室温下搅拌10小时。过滤收集所得固体，乙酸乙酯(100mL)和乙醚(200mL)洗涤，减压干燥得到目标化合物(9.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(2H,d,J=13.2Hz)，1.72(2H,td,J=13.2,4.8Hz)，2.83(2H,s)，2.93-3.07(4H,m)，5.00(1H,s)，7.45(2H,d,J=8.0Hz)，7.76(2H,d,J=8.0Hz)，8.86(1H,brs)，9.15(1H,brs).
D)4-((4-羟基-1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)苄腈
以类似于实施例1的方法，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-0.07-0.93(1H,m)，0.96-1.14(1H,m)，1.21-1.54(2H,m)，2.28-2.48(4H,m)，2.55-3.08(4H,m)，4.08-4.30(1H,m)，4.49(1H,d,J=10.6Hz)，7.12-7.50(7H,m)，7.65-7.76(2H,m)，8.60(2H,dd,J=16.2,5.3Hz).
实施例8
(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
A)1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-酮
5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(2.0g)、哌啶-4-酮盐酸盐(1.2g)、DMTMM(3.3g)和N-甲基吗啉(2.6mL)在DMF(30mL)的悬浮液室温下搅拌5小时，接着在100℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释和乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.73g)。
MS(APCI+):[M+H]+295.1.
B)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
0℃，3M甲基溴化镁-乙醚溶液(0.84mL)加入到1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-酮(0.37g)在THF(10mL)的溶液中，混合物室温下搅拌过夜。0℃，向反应混合物中加入水，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.19g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09-1.64(8H,m)，2.42(3H,s)，2.58-3.27(3H,m)，4.18-4.39(1H,m)，7.09-7.56(5H,m)，8.61(2H,d,J=4.5Hz).
实施例9
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烷-4-基)甲酮
A)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烷-4-基)甲酮
5-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烷-4-羧酸(0.50g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.59g)、HATU(1.2g)和三乙胺(1.4mL)在DMF(5.0mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)得到目标化合物(0.85g)。
MS(APCI+):[M+H]+418.1.
B)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烷-4-基)甲酮
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烷-4-基)甲酮(0.50g)、吡啶-4-硼酸(0.22g)、碳酸钠(0.38g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.069g)、水(0.50mL)和DME(2.5mL)的混合物在微波辐射下，150℃搅拌1hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.85g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18-0.32(1H x1/2,m)，1.03-1.12(1H x1/2,m)，1.15-1.36(2H,m)，1.42-1.74(2H,m)，2.38-2.52(1H,m)，2.72(1H,s)，2.75-2.88(1H,m)，2.97-3.25(2H,m)，4.40-4.54(1H,m)，6.10(2H,s)，6.87-6.98(2H,m)，7.02-7.16(2H,m)，7.22-7.34(4H,m)，7.43-7.47(1H,m)，8.53-8.67(2H,m).
实施例14
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)苯基)甲酮
A)2-(6-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g)、2,6-二氯嘧啶(1.4g)、碳酸钠(2.4g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.44g)、水(2.0mL)和DME(10mL)的混合物在微波辐射下，150℃搅拌1hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(3H,s)，7.49-7.67(4H,m)，7.90(1H,dd,J=7.3,1.3Hz)，9.01(1H,d,J=1.3Hz).
B)2-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
2-(6-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.60g)、三乙胺(1.7mL)和10%钯碳(含水(50%)，0.26g)在甲醇(20mL)中的悬浮液在氢气氛中的室温下搅拌1hr。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向残余物中加入乙酸乙酯，饱和盐水洗涤混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.49g)。
MS(APCI+):[M+H]+215.2.
C)2-(嘧啶-4-基)苯甲酸盐酸盐
2-(嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.49g)、乙酸(2.0mL)和6N盐酸(10mL)的混合物回流下加热5hr。减压蒸发溶剂，所得残余物用乙酸乙酯洗涤得到目标化合物(0.45g)。
MS(APCI+):[M+H]+201.2.
D)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)苯基)甲酮
2-(嘧啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(0.20g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.24g)、HATU(0.48g)和三乙胺(0.59mL)在DMF(3.0mL)的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29-1.42(2H,m)，1.50-1.78(3H,m)，2.61-2.82(2H,m)，2.86-3.40(3H,m)，4.37-4.60(1H,m)，7.06-7.46(6H,m)，7.47-7.84(4H,m)，8.66-8.81(1H,m)，8.85-9.27(1H,m).
实施例16
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲酮
A)2-异烟酰基-3-氧代丁酸乙酯
异烟酸(10g)和亚硫酰氯(18mL)的混合物在70℃搅拌2hr。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入二氯甲烷(280mL)和氯化镁(II)(5.1g)，0℃下加入吡啶(8.5g)和3-氧代丁酸乙酯(14g)。室温下搅拌反应混合物3hr，并倒入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到目标化合物(11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.2Hz)，2.46(3H,s)，3.96(2H,q,J=6.8Hz)，7.36(2H,m)，8.75(2H,brs).
B)5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
2-异烟酰基-3-氧代丁酸乙酯(8.0g)在乙醇(80mL)的溶液中，加入肼(1.7g)，室温下搅拌混合物1小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液。乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(6.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz)，2.51(3H,s)，4.25(2H,q,J=6.8Hz)，7.63(2H,dd,J=1.6,4.8Hz)，8.66(2H,dd,J=1.6,4.8Hz)，11.84(1H,brs).
C)5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸
向5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)在乙醇(20mL)的溶液中加入氢氧化钠(8.0g)和水(10mL)，混合物回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，用2N盐酸调节混合物的pH至5，减压浓缩混合物。过滤收集所得固体，用水洗涤得到目标化合物(2.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49(3H,s)，7.68(2H,d,J=6.0Hz)，8.61(2H,d,J=6.0Hz)，12.5(1H,brs)，13.5(1H,brs).
D)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲酮
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.47g)和亚硫酰氯(5mL)的混合物在70℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入二氯甲烷(5.0mL)和三乙胺(0.29g)。向混合物中加入4-苄基-4-羟基哌啶(0.36g)在二氯甲烷(5mL)的溶液，混合物回流下加热3小时。向反应混合物中倒入水，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)再次纯化得到目标化合物(0.070g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(2H,s)，1.63(2H,s)，2.31(3H,s)，2.67(2H,s)，3.07-3.16(1H,m)，3.30-3.34(1H,m)，3.49(2H,s)，4.59(1H,d,J=12.4Hz)，7.11(2H,s)，7.28-7.33(3H,m)，7.56(2H,s)，8.61(2H,d,J=4.8Hz).
实施例30
(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)甲酮
A)4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.5g)、吡啶-4-硼酸(0.95g)、碳酸钠(1.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.22g)、水(1.5mL)和DME(9.0mL)的混合物在微波辐射下，120℃搅拌1小时。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.89g)。
MS(APCI+):[M+H]+232.1.
B)4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐
4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.88g)和6N盐酸(13mL)的混合物在90℃搅拌18hr。减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.65(2H,m)，7.82-8.26(3H,m)，8.95(2H,d,J=6.4Hz)，13.25(1H,brs).
C)(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)甲酮
4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(0.15g)、4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇(0.17g)、HATU(0.34g)和三乙胺(0.41mL)在DMF(2.0mL)中的悬浮液室温下搅拌2hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97-1.12(1H,m)，1.20-1.34(1H,m)，1.39-1.60(2H,m)，2.55(1H,s)，2.74-3.29(4H,m)，4.40(1H,d,J=13.2Hz)，7.01-7.23(4H,m)，7.31-7.54(3H,m)，7.63(1H,t,J=7.6Hz)，8.44(1H,brs)，8.58-8.76(2H,m).
实施例37
(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
A)4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下的氮气氛中，向镁(1.2g)和1,2-二溴乙烷(0.11mL)在THF(30mL)的悬浮液中，加入4-氟苄基氯化物(6.3mL)在THF(10mL)的溶液，混合物在相同温度下搅拌1hr。反应混合物冷却至-78℃，加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)在THF(10mL)中的溶液，混合物升温至室温并搅拌2天。0℃向反应混合物中加入水，接着是饱和酒石酸钠钾饱和溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(4.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34-1.72(13H,m)，2.73(2H,s)，3.09(2H,t,J=11.3Hz)，3.85(2H,d,J=9.8Hz)，6.95-7.06(2H,m)，7.10-7.20(2H,m).
B)4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐
向4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g)在乙醇(10mL)的溶液中加入2.0M HCl/乙醇溶液(20mL)，混合物室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，所得固体用乙醇/己烷重结晶得到目标化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.77(4H,m)，2.71(2H,s)，2.86-3.16(4H,m)，4.79(1H,s)，7.02-7.33(4H,m)，8.83(2H,brs).
C)(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶-4-基)苯基)甲酮
通过类似于实施例1的方法，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08-1.56(5H,m)，2.28-2.47(4H,m)，2.51-2.82(2H,m)，2.87-3.15(2H,m)，4.33-4.59(1H,m)，6.88-7.57(9H,m)，8.52-8.75(2H,m).
实施例44
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮
A)2,4'-联吡啶-3-羧酸乙酯
2-氯烟酸乙酯(16.2g)、吡啶-4-硼酸(12.9g)、碳酸钠(27.8g)、四(三苯基膦)钯(0)(5.04g)、水(50.0mL)和DME(250mL)的混合物在氮气氛下，100℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(14.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=7.0Hz)，4.19(2H,q,J=7.0Hz)，7.39-7.48(3H,m)，8.21(1H,dd,J=7.8,1.7Hz)，8.66-8.74(2H,m)，8.81(1H,dd,J=4.7,1.7Hz).
B)2,4'-联吡啶-3-羧酸二盐酸盐
2,4'-联吡啶-3-羧酸乙酯(14.1g)在6N盐酸(200mL)中的溶液回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，向所得残余物中加入甲苯，再次减压蒸发溶剂得到目标化合物(16.4g)。
MS(APCI+):[M+H]+201.1.
C)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮
2,4'-联吡啶-3-羧酸二盐酸盐(5.0g)、4-苄基-4-羟基哌啶(3.9g)、HATU(10g)和三乙胺(13mL)在DMF(50mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(3.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.06-1.74(5H,m)，2.34-3.18(5H,m)，4.42-4.60(1H,m)，6.98-7.15(2H,m)，7.21-7.34(3H,m)，7.41(1H,dd,J=7.6,4.9Hz)，7.61(1H,d,J=5.3Hz)，7.70-7.83(2H,m)，8.62-8.81(3H,m).
mp150-152℃
实施例54
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
A)2-(3-氧嘧啶(oxidepyrimidin)-4-基)烟酸甲酯
2-氯烟酸甲酯(2.0g)、嘧啶1-氧化物(0.95g)、碳酸钾(3.2g)、醋酸钯(II)(0.13g)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.51g)、氰化铜(I)(0.10g)和1,4-二烷(20mL)的混合物在微波辐射下，150℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分子筛过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.48g)。
MS(APCI+):[M+H]+232.1.
B)2-(嘧啶-4-基)烟酸甲酯
2-(3-氧嘧啶-4-基)烟酸甲酯(0.28g)、三乙胺(0.84mL)和10%钯碳(含水(50%)，0.20g)在甲醇(10mL)中的悬浮液在氢气氛下，室温下搅拌5hr。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.20g)。
MS(APCI+):[M+H]+216.0.
C)2-(嘧啶-4-基)烟酸二盐酸盐
2-(嘧啶-4-基)烟酸甲酯(0.19g)、乙酸(1.0mL)和6N盐酸(5mL)的混合物加热回流5hr。减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.26g)。
MS(APCI+):[M+H]+202.1.
D)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
2-(嘧啶-4-基)烟酸二盐酸盐(0.24g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.20g)、HATU(0.50g)和三乙胺(0.74mL)在DMF(6mL)中的悬浮液室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(0.085g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27-2.00(5H,m)，2.80(2H,s)，3.09-3.52(3H,m)，4.43-4.67(1H,m)，7.12-7.22(2H,m)，7.28-7.50(4H,m)，7.61-7.75(1H,m)，8.16-8.27(1H,m)，8.73-9.23(3H,m).
实施例67
2,4'-联吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
2-氯烟酸(0.15g)、4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.26g)、HATU(0.43g)和三乙胺(0.66mL)在DMF(5mL)中的悬浮液室温下搅拌4hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物溶解于DME(5.0mL)中，并加入吡啶-4-硼酸(0.13g)、碳酸钠(0.20g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.055g)和水(1.0mL)，混合物微波辐射下在140℃搅拌1hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过制备HPLC纯化(C18,流动相：水/乙腈(含0.1%TFA))，所得级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂得到目标化合物(0.21g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83-1.58(5H,m)，2.31-2.50(1H,m)，2.56-3.18(4H,m)，4.39-4.62(1H,m)，6.89-7.18(4H,m)，7.42(1H,dd,J=7.5,4.9Hz)，7.61(1H,d,J=4.9Hz)，7.69-7.86(2H,m)，8.67(1H,d,J=4.5Hz)，8.71-8.83(2H,m).
实施例70
4-((1-(2,4'-联吡啶-3-基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)苄腈
A)4-(1-((2-氯吡啶-3-基)羰基)-4-羟基哌啶-4-基)苄腈
2-氯烟酸(0.20g)、4-(4-氰基苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.32g)、HATU(0.72g)和三乙胺(0.89mL)在DMF(4.0mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，碱性硅胶过滤。减压浓缩滤液得到目标化合物(0.45g)。
MS(APCI+):[M+H]+356.0.
B)4-((1-(2,4'-联吡啶-3-基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)苄腈
4-(1-((2-氯吡啶-3-基)羰基)-4-羟基哌啶-4-基)苄腈(0.45g)、吡啶-4-硼酸(0.19g)、碳酸钠(0.40g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.073g)、水(0.60mL)和DME(3.0mL)的混合物在微波辐射下，150℃搅拌1hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00-1.62(5H,m)，2.35-3.17(5H,m)，4.41-4.63(1H,m)，7.16-7.45(3H,m)，7.50-7.85(5H,m)，8.65(1H,d,J=4.9Hz)，8.71-8.84(2H,m).
实施例82
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮
A)2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸甲酯
向2-甲酰基苯甲酸甲酯(15g)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(18g)在甲醇(250mL)的溶液中加入碳酸钾(15g)，混合物加热回流16hr。减压浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释，混合物用水和饱和盐水洗涤。萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物得到目标化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85(3H,s)，7.30(1H,s)，7.40-7.50(1H,m)，7.50-7.65(2H,m)，7.75-7.85(1H,m)，7.94(1H,s).
B)2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸
向2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸甲酯(4.0g)在THF(40mL)的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)，混合物室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水，混合物用叔丁基甲基醚洗涤。所得水层的pH用2N盐酸调节至2，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯/石油醚洗涤得到目标化合物(3.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(1H,s)，7.50-7.60(1H,m)，7.60-7.70(2H,m)，7.70-7.80(1H,m)，8.46(1H,s)，13.19(1H,brs).
C)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮
2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸(0.30g)、4-苄基-4-羟基哌啶(0.36g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.46g)、1-羟基苯并三唑(0.40g)和三乙胺(0.40g)在DMF(3mL)的悬浮液室温下搅拌16hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物得到目标化合物(0.28g)。
MS(APCI+):[M+H]+363.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-1.05(0.5H,m)，1.20-1.40(2H,m)，1.40-1.55(0.5H,m)，1.55-1.65(1.5H,m)，1.70-1.80(0.5H,m)，2.60-2.83(2H,m)，3.00-3.30(3H,m)，4.50-4.70(1H,m)，7.10-7.20(2H,m)，7.20-7.25(0.5H,m)，7.30-7.40(4H,m)，7.40-7.50(2.5H,m)，7.65-7.75(1H,m)，7.79(0.5H,s)，7.89(0.5H,s).
实施例86
2,4'-联吡啶-3-基(4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
A)4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下的氮气氛中，向镁(1.2g)和1,2-二溴乙烷(0.11mL)在乙醚(30mL)的悬浮液中加入3,4-二氟苄基溴化物(10g)在乙醚(10mL)中的溶液，混合物在相同温度搅拌1hr。反应混合物用THF(30mL)稀释并冷却至-78℃。向其中加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)在THF(10mL)中的溶液，混合物升温至室温，搅拌过夜。0℃向反应混合物中加入少量1N盐酸淬灭反应。向其中加入饱和酒石酸钾钠溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(4.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.68(14H,m)，2.71(2H,s)，3.09(2H,t,J=11.5Hz)，3.86(2H,d,J=9.8Hz)，6.90(1H,ddd,J=6.1,4.1,2.3Hz)，6.97-7.18(2H,m).
B)4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐
向4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g)在乙醇(30mL)的溶液中加入2.0M HCl/乙醇溶液(36mL)，混合物室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，所得固体用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶得到目标化合物(3.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.81(4H,m)，2.72(2H,s)，2.88-3.14(4H,m)，4.91(1H,s)，6.97-7.16(1H,m)，7.23-7.43(2H,m)，8.98(2H,brs).
C)2,4'-联吡啶-3-基(4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
2,4'-联吡啶-3-羧酸二盐酸盐(0.30g)、4-(3,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.38g)、HATU(0.63g)和三乙胺(0.77mL)在DMF(4.0mL)中的悬浮液室温下搅拌18hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.32g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84-1.00(1H,m)，1.11-1.38(2H,m)，1.43-1.60(1H,m)，2.28-2.49(1H,m)，2.55-2.75(1H,m)，2.78-3.17(3H,m)，4.41-4.62(1H,m)，6.67-7.01(2H,m)，7.01-7.17(1H,m)，7.43(1H,dd,J=7.5,4.9Hz)，7.62(1H,d,J=4.5Hz)，7.71-7.86(2H,m)，8.67(1H,d,J=4.9Hz)，8.72-8.84(2H,m).
实施例87
2,4'-联吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
A)4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下在氮气氛中向镁(1.2g)和1,2-二溴乙烷(0.11mL)在乙醚(30mL)的悬浮液中加入2,4-二氟苄基溴化物(10g)在乙醚(10mL)中的溶液，混合物在相同温度搅拌1hr。反应混合物用THF(30mL)稀释并冷却至-78℃，向其中加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)在THF(10mL)中的溶液。混合物升温至室温并搅拌过夜。0℃向反应混合物中加入少量1N盐酸并淬灭反应。向其中加入饱和酒石酸钾钠溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(3.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38-1.52(11H,m)，1.56-1.73(2H,m)，2.78(2H,d,J=1.1Hz)，3.10(2H,t,J=11.5Hz)，3.86(2H,d,J=10.2Hz)，6.76-6.90(2H,m)，7.19(1H,td,J=8.6,6.6Hz).
B)4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐
向4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g)在乙醇(30mL)的溶液中加入2.0M HCl/乙醇溶液(28mL)，混合物室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，所得固体用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶得到目标化合物(2.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.87(4H,m)，2.73(2H,s)，2.87-3.16(4H,m)，4.92(1H,s)，7.04(1H,td,J=8.5,2.6Hz)，7.18(1H,td,J=9.9,2.4Hz)，7.30-7.50(1H,m)，8.76(1H,brs)，9.10(1H,brs).
C)2,4'-联吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
2,4'-联吡啶-3-羧酸二盐酸盐(0.30g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.38g)、HATU(0.63g)和三乙胺(0.77mL)在DMF(4.0mL)中的悬浮液室温下搅拌18hr。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81-1.62(4H,m)，2.36-2.57(1H,m)，2.60-3.20(4H,m)，4.39-4.62(1H,m)，6.71-6.90(2H,m)，6.95-7.20(1H,m)，7.36-7.49(1H,m)，7.63(1H,brs)，7.74(2H,brs)，8.53-8.88(3H,m).
实施例92
(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
2-(嘧啶-4-基)烟酸二盐酸盐(0.25g)、4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.22g)、HATU(0.52g)和三乙胺(0.76mL)在DMF(3mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(NH,乙酸乙酯/己烷)，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(0.050g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21-1.98(5H,m)，2.76(2H,s)，3.10-3.50(3H,m)，4.44-4.67(1H,m)，6.96-7.07(2H,m)，7.09-7.20(2H,m)，7.40-7.50(1H,m)，7.62-7.76(1H,m)，8.23(1H,d,J=4.9Hz)，8.74(1H,dd,J=4.5,1.5Hz)，8.81-9.23(2H,m).
mp171-173℃
实施例44
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮
A)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮
向2-氯烟酸(1.0g)、甲苯(15mL)和DME(5mL)的混合物中加入亚硫酰氯(0.51mL)，混合物在氮气氛下，90℃搅拌4hr。减压浓缩反应混合物，残余物溶于THF(15mL)和三乙胺(0.97mL)中，向其中加入4-苄基-4-羟基哌啶(1.1g)。反应混合物在氮气氛下，室温下搅拌过夜，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(1.9g)。
MS(APCI+):[M+H]+331.1.
B)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(5.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.87g)、吡啶-4-硼酸(2.2g)、碳酸钠(4.8g)、DMF(50mL)和水(10mL)的混合物在氮气中，100℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(3.4g)。化合物由乙酸乙酯/庚烷重结晶得到晶体状的目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05-1.73(5H,m)，2.34-2.53(1H,m)，2.61-3.25(4H,m)，4.37-4.64(1H,m)，6.96-7.16(2H,m)，7.19-7.34(3H,m)，7.42(1H,dd,J=7.6,4.9Hz)，7.54-7.85(3H,m)，8.60-8.83(3H,m).
mp150℃
实施例92
(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
A)2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸乙酯
向2-氯烟酸乙酯(23g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(64mL)和甲苯(400mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(7.3g)，混合物在氩气氛中，80℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)得到目标化合物(27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31-1.42(6H,m)，3.91(2H,q,J=7.2Hz)，4.34(2H,q,J=7.2Hz)，4.43(1H,d,J=2.3Hz)，4.95(1H,d,J=2.3Hz)，7.29(1H,dd,J=7.9,4.9Hz)，7.89(1H,dd,J=7.7,1.7Hz)，8.64(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).
B)2-乙酰基烟酸乙酯
向2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸乙酯(27g)和丙酮(300mL)的混合物中加入2M盐酸(370mL)，混合物室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(3H,t,J=7.2Hz)，2.69(3H,s)，4.39(2H,q,J=7.2Hz)，7.47(1H,dd,J=7.7,4.7Hz)，8.02(1H,dd,J=7.9,1.5Hz)，8.71(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
C)(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
2-乙酰基烟酸乙酯(15g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(150mL)和乙腈(150mL)混合物在回流下加热过夜。减压浓缩反应混合物。所得固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂洗涤，并溶于正丁醇(150mL)和N,N-二异丙基乙胺(150mL)中。加入醋酸甲脒(48g)，混合物在回流下加热3天，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，混合物用水和饱和盐水洗涤。向水层中加入碳酸钾，乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物分别得到2-(嘧啶-4-基)烟酸乙酯(5.8g)和2-(嘧啶-4-基)烟酸丁酯(1.8g)。其混合物溶于乙醇(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入4M氢氧化锂水溶液(13mL)，混合物室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，所得残余物溶于水中。溶液的pH用1M盐酸调节至4，反应混合物减压浓缩。向所得残余物中加入DMF(100mL)、三乙胺(15mL)、4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸(6.5g)和HATU(13g)，混合物室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，通过过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，接着通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，乙酸乙酯/己烷重结晶得到晶体状的目标化合物(2.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18-2.09(5H,m)，2.77(2H,brs)，3.08-3.63(3H,m)，4.61(1H,d,J=12.1Hz)，6.91-7.86(6H,m)，8.25(1H,brs)，8.68-9.36(3H,m).
mp174℃
实施例102
(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(1,3-唑-5-基)苯基)甲酮
2-(1,3-唑-5-基)苯甲酸(0.15g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.16g)、HATU(0.36g)和三乙胺(1.1mL)在DMF(5.0mL)中的悬浮液室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到目标化合物(0.26g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81-1.86(5H,m)，2.67(1H,s)，2.79(1H,s)，2.99-3.36(3H,m)，4.60(1H,m)，6.74-6.90(2H,m)，7.04-7.23(1H,m)，7.27-7.52(4H,m)，7.71(1H,m)，7.90(1H,s).
实施例105
(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮
2-(嘧啶-4-基)烟酸二盐酸盐(0.36g)、4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶盐酸盐(0.42g)、HATU(0.75g)和三乙胺(1.1mL)在DMF(5mL)中的悬浮液室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，乙酸乙酯/己烷重结晶得到目标化合物(0.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29-2.01(5H,m)，2.80(2H,s)，3.09-3.49(3H,m)，4.40-4.66(1H,m)，6.76-6.91(2H,m)，7.10-7.24(1H,m)，7.38-7.51(1H,m)，7.60-7.76(1H,m)，8.17-8.29(1H,m)，8.70-8.78(1H,m)，8.79-8.90(1H,m)，8.91-9.23(1H,m).
根据上述方法或类似方法制备的实施例化合物示于下表中。表中的MS指的是测量值。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
制剂实施例1(胶囊制备)
1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂制备)
1)、2)和3)和4)(30g)的总量与水捏合，真空干燥并过筛。所筛粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，混合物通过压片机冲压，因此得到每片含有30mg实施例1化合物的1000片片剂。
试验实施例1：人CH24H(CYP46)表达载体的构建
在FreeStyle293细胞中用于表达人CH24HH的质粒DNA的制备如下所示。利用全长哺乳动物基因收集号No.4819975(Invitrogen)作为模版以及下述两种合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(SEQ ID NO:1)和
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(SEQ ID NO:2)，
进行PCR以扩增人CH24H的91-1625bp区域(BC022539)。所得片段利用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen)克隆。所得的片段亚克隆至pcDNA3.1(+)，利用BamHI和XhoI消化，得到用于人CH24H表达的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)。
试验实施例2：人CH24H的表达和人CH24H裂解液的制备
利用FreeStyle293表达体系(Invitrogen)进行人CH24H表达。根据FreeStyle293表达体系所附的使用手册和利用构建于试验实施例1中的用于人CH24H表达的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)进行利用Freestyle293-F细胞的瞬时表达。转染之后，伴随震荡在37℃、8%CO2、125rpm条件下培养2天。细胞通过离心收集，并悬浮于缓冲液(100mM磷酸钾(pH7.4)、0.1mMEDTA、1mM DTT、20%甘油)中。悬浮产物通过polytron均质机(由Kinematica制备)打断，以9000×g离心10分钟，收集上层清液。收集的上层清液冷冻保存(-80℃)，作为人CH24H裂解液标准产物。
试验实施例3：CH24H抑制活性的测量
对于CH24H抑制活性的测量，利用试验实施例2中制备的人CH24H裂解液，在测试化合物的存在下通过CH24H催化以测量由胆固醇制备的24-HC的量，并与在没有测试化合物的情况时的量进行比较。即，测试化合物溶液以不同浓度与反应缓冲液(含0.1%BSA的50mM磷酸钾和完全的、无EDTA蛋白酶抑制剂混合剂，pH7.4)和人CH24H裂解液混合。接着，加入[14C]胆固醇(53mCi/mmol比活性，15μM)，在37℃进行CH24H反应5小时。完成反应之后，加入由氯仿/甲醇/蒸馏水(2:2:1v/v)组成的淬灭溶液，通过震荡提取所得24-HC。提取物施用于硅胶薄层色谱(乙酸乙酯:甲苯=4:6)，利用BAS2500(Fujifilm Corporation)测量得到的14C-24HC级分。
由存在测试化合物中的放射性相对于没有化合物时的放射性，计算抑制率。结果示于下述表15和16中。
表15
测试化合物 1μM时的抑制率(%)
实施例1 92
实施例2 90
实施例5 70
实施例9 87
实施例14 92
实施例25 94
实施例26 92
实施例30 91
实施例32 92
实施例34 90
实施例39 90
实施例41 93
实施例44 95
实施例54 90
实施例56 90
实施例58 84
实施例59 83
实施例60 82
实施例63 82
实施例67 89
实施例70 89
实施例82 87
实施例86 89
实施例87 89
实施例92 88
实施例97 87
表16
测试化合物 1μM抑制率(%)
实施例102 89
实施例105 95
试验实施例4：24-HC的定量测试
使用的动物是6周龄雌性C57BL/6N小鼠(3只小鼠/组)。测试化合物悬浮在0.5%甲基纤维素[133-14255WAKO]水溶液中(1mg/mL)。测量小鼠体重，并强制口服给予溶液，每天重复一次，持续3天。在第三次给予之后16小时，脑的一半恢复并测量24-HC的量。
测量脑的净重，脑用约4倍(0.5mL)量的盐均匀加工处理。该溶液用作脑提取物。脑提取物中的24-HC用乙腈溶液提取(98%乙腈、1.98%甲醇、0.02%甲酸)，通过HPLC定量。计算24-HC量的平均值，以对照组作为100%的相对值表示结果。结果示于下述表17。
表17
测试化合物 10mg/kg的降低率(%)
实施例14 67
实施例30 87
实施例44 55
实施例54 64
实施例62 71
实施例67 43
实施例70 60
实施例87 37
实施例92 60
实施例105 40
试验实施例5：利用APP/PS1双转基因小鼠的Y迷宫试验
使用的动物是3月龄雌性APP/PS1双转基因鼠(10-15只小鼠/组)。测试化合物悬浮在0.5%甲基纤维素[133-14255WAKO]水溶液中(1mg/mL)。测量小鼠体重，并强制口服给予溶液，每天重复一次，持续14天。在第十三次给予之后16小时，评价在Y迷宫测试中的自发性交替行为。利用Y型测试设备的特殊臂作为起点，移动到不同臂的频率计作5分钟。开始进入的两次排除在进入总数之外。另外，除去在总数上进入少于10次的鼠。至不同于小鼠倒数第二次进入的臂的臂的移动认为是交替行为，计算其相对于移动总数的比例作为自发交替性行为率。作为对照受试者，使用对照组(无测试化合物组)和野生型小鼠对照组。结果示于下表18中。
表18
工业应用性
本发明化合物具有优异的CH24H抑制作用，其可用作预防或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、青光眼、多发性硬化及其类似疾病)、癫痫、精神分裂症及其类似疾病的药物。
本申请是基于提交于日本的专利申请No.2011-222741，其内容在此全部引入。

Claims (16)

1.式(I)表示的化合物或其盐：
其中
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(2)5-或6-元单环芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(3)3-到8-元单环非芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是5-或6-元含氮芳香杂环基；
环A是除了R1、R2-O-和-C(＝O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，环B各自除了R3和-C(＝O)-环A，任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)C1-6亚烷基二氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是下述表示的基团
其中
环C1是6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和
环C2是5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B是
除了R3和-C(＝O)-环A之外，其中每个任选被1到3选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)C1-6亚烷基二氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：
(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的苯基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，和
(c)C1-6烷氧基，
(2)吡啶基：
(3)噻唑啉基：
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是吡啶基、嘧啶基或唑基；
环A是除了R1、R2-O-和-C(＝O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和
环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，环B各自除了R3和-C(＝O)-环A，任选被1至3个选自下述的取代基所取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3)C1-6亚烷基二氧基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1是异丙基，苯甲基，苯基部分被氟、氰基、甲氧基取代的苯甲基，吡啶甲基或噻唑啉甲基；
R2是氢或甲基；
环A是除了R1、R2-O-和-C(＝O)-环B之外没有取代基的哌啶环；
环B是苯，氟、甲基、亚甲二氧基取代的苯，甲基取代的异唑，甲基、三氟甲基取代的吡唑，甲基取代的噻唑或吡啶；和
R3是吡啶基、嘧啶基或唑基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是氢原子。
7.(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮或其盐。
8.2,4'-联吡啶-3-基(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
9.2,4'-联吡啶-3-基(4-(2,4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮或其盐。
10.(4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)甲酮或其盐。
11.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。
12.权利要求11的药物，其为胆固醇24-羟化酶抑制剂。
13.权利要求11的药物，其为预防或治疗神经变性疾病的药物。
14.权利要求13的药物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
15.权利要求1的化合物或其盐在制备用于预防或治疗神经变性疾病药 物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤、亨廷顿病、帕金森病或多发性硬化。
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