KR20140072902A - 신경변성 질환의 치료에 유용한 1-아릴카르보닐-4-옥시-피페리딘 화합물 - Google Patents

신경변성 질환의 치료에 유용한 1-아릴카르보닐-4-옥시-피페리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경변성 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00048

(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의하는 바와 같다).

Description

신경변성 질환의 치료에 유용한 1-아릴카르보닐-4-옥시-피페리딘 화합물 {1-ARYLCARBONYL-4-OXY-PIPERIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 콜레스테롤 24-히드록실라아제 (본 명세서에서, "CH24H" 로 약기하는 경우가 있다) 저해 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 이것을 포함하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
알츠하이머병은 아밀로이드 β 단백질 (Aβ) 의 침착, 신경 세포내에서의 인산화 타우의 축적 (신경원섬유 변화), 및 신경 세포사를 특징으로 하는 진행성의 신경변성 질환이다. 최근, 고령화로 인해 알츠하이머 환자수가 증가하고 있지만, 효과적인 치료 방법은 아직 개발되지 않았다. 현재 의료 현장에서 사용되고 있는 알츠하이머병 치료약은 주로 아세틸콜린에스테라아제 (AchE) 저해제이다. 그러나, AchE 저해제는 일정의, 확인된 정도의 유용성을 제공하며, 저하된 아세틸콜린의 보충을 목적으로 하기 때문에, AchE 저해제에 의한 치료는 대증 요법에 불과하다. 따라서, 근본 치료법 및 예방약의 신속한 개발이 강하게 요구되고 있다.
콜레스테롤 대사를 제어하는 아포리포단백질 E (ApoE) 의 대립유전자 ε4 의 존재는 알츠하이머병의 강력한 위험 인자인 것이 분명하게 되었다 [비특허문헌 1: Science, vol.261, 921-923, 1993]. 이 발견후에, 콜레스테롤 대사를 제어하는 단백질의 발현을 갖는 복수의 유전자 다형과 알츠하이머병의 발증 빈도와의 상관관계가 밝혀져, 콜레스테롤 대사와 알츠하이머병의 연관성을 시사하고 있다 [비특허문헌 2: Neurobiol. Aging, vol.24, 421-426, 2003, 비특허문헌 3: Mol. Psychiatry, vol.8, 635-638, 2003]. 또한, 뇌에서 특이적으로 발현하는 콜레스테롤 산화효소인 Cyp46 ("콜레스테롤 24-히드록실라아제 (CH24H)" 와 동일) 이 알츠하이머병의 위험 인자인 것이 보고되었다 [비특허문헌 4: Neurosci. Lett., vol.328, pages 9-12, 2002]. 또한, Cyp46 (CH24H) 은 알츠하이머 환자의 침착 아밀로이드 주위에 발현하는 것 [비특허문헌 5: J. Biol. Chem., vol.279, pages 34674-34681, 2004], 그의 대사 산물인 24S-히드록시콜레스테롤 (24-HC) 이 알츠하이머 환자의 뇌척수액 (CSF) 중에서 증가하는 것 [비특허문헌 6: Neurosci. Lett., vol.324, pages 83-85, 2002, 비특허문헌 7: Neurosci. Lett., vol.397, pages 83-87, 2006] 및 24-HC 가 사람 신경아세포주인 SH-SY5Y 세포의 세포사를 유발하는 것 [비특허문헌 8: Brain Res., vol.818, pages 171-175, 1999], 및 뇌실에서 24-HC 로 처리한 쥐가 알츠하이머병에서 통상 관찰되는 단기 기억 손상을 나타내, 해마 신경세포가 24-HC 에 의해 손상되는 것을 시사하는 것 [비특허문헌 9: Neuroscience, vol.164, pages 398-403, 2009] 도 보고되었다. 이들 발견은 Cyp46 (CH24H) 이 알츠하이머병의 병태에 깊이 관여하고 있다는 것을 시사하고 있다. 따라서, Cyp46 (CH24H) 의 활성을 저해하는 화합물 (즉, Cyp46 (CH24H) 저해제) 은, 뇌내 24-HC 를 저하시킴으로써, 알츠하이머병에서 관찰되는 신경 세포사, Aβ 증가, 뇌내 염증 등을 억제하여, 증상의 개선 뿐만 아니라, 진전의 억제를 나타내는 치료약 또는 예방약으로서 유망하다. 또한, 알츠하이머병의 치료약으로서 임상적으로 사용되는 AchE 저해제가 생쥐에서 Aβ 에 의해 유발되는 기억 장애에 대해 개선 효과를 나타내는 것이 보고되었으며 [비특허문헌 10: British Journal of Pharmacology, vol.149, pages 998-1012, 2006], Aβ 과발현 동물 모델 (APP 형질전환 생쥐, APP/PS1 이중 형질전환 생쥐 등) 에서의 기억 장애에 대해 개선 효과를 나타내는 Cyp46 (CH24H) 저해제는 알츠하이머병의 치료약으로서 유망하다.
알츠하이머병의 전단계의 개념으로서, 경도 인지 장애가 제의되었으며, 이 장애를 갖는 사람의 약 절반은 장차 알츠하이머병으로 진행한다고 언급하고 있다. 최근, 알츠하이머병 환자 뿐만 아니라, 경도 인지 장애 환자의 CSF 에서도 24-HC 가 증가하는 것이 보고되었다 [비특허문헌 7: Neurosci. Lett., vol.397, pages 83-87, 2006]. 이 발견은 Cyp46 (CH24H) 이 경도 인지 장애의 병태에 관여하는 것을 시사하며, 따라서 Cyp46 (CH24H) 저해제는 알츠하이머병의 신규 치료약 또는 알츠하이머병으로의 진행의 예방약으로서 유망하다.
또한, 최근, 중추 신경계의 탈수초 질환의 하나인 다발성 경화증의 동물 모델인 자가면역성 뇌척수염 모델에서, 증상의 발현전에 혈중 24-HC 가 증가하는 것이 보고되었다 [비특허문헌 11: J. Neurosci. Res., vol.85, pages 1499-1505, 2007]. 다발성 경화증은 약 30 세의 성년에서 자주 발병하며, 60 이상의 노인에서는 거의 발병하지 않는다. 또한, 21 내지 50 세의 다발성 경화증 환자에서 24-HC 가 증가하는 것이 보고되었다 [비특허문헌 12: Neurosci. Lett., vol.331, pages 163-166, 2002]. 이들 발견은 Cyp46 (CH24H) 이 다발성 경화증의 병태에 관여하는 것을 시사하며, 따라서 Cyp46 (CH24H) 저해제는 다발성 경화증의 신규 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
외상성 뇌 손상 (본 명세서에서 TBI 라고도 한다) 은 개인의 건강에 극도로 유해한 영향을 가하는 상태이며, 유효한 치료법은 없다. TBI 에서의 조직 손상에 이은 회복 과정에 있어서는, 신경 세포막의 재구축 및 아교 세포의 증식에 수반하여 뇌내 콜레스테롤의 분배가 활성화되는 것이 시사되었다 [비특허문헌 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.102, pages 8333-8338, 2005]. 쥐 TBI 모델에 있어서는, 외상후의 Cyp46 (CH24H) 의 발현 증강이 보고되었다 [비특허문헌 14: J. Neurotrauma, vol.25, pages 1087-1098, 2008]. 또한, 24-HC 가 신경 세포를 손상시키는 것도 보고되었으며 [비특허문헌 8: Brain Res., vol.818, pages 171-175, 1999], 따라서 Cyp46 (CH24H) 저해제는 TBI 의 신규 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
신경변성 질환에서의 24-HC 의 병리학적 의의로서, 신경 세포에서의 염증성 유전자 발현-증강 작용이 보고되었다 [비특허문헌 15: NeuroReport, vol.16, pages 909-913, 2005]. 또한, 아교 세포의 활성화를 수반하는 뇌내 염증 반응이 신경변성 질환의 특징적인 병리학적 변화인 것이 시사되었다 [비특허문헌 16: Glia, vol.50, pages 427-434, 2005]. 최근에는, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증 등과 같은 신경변성 질환에 대해서도, 뇌내 염증의 억제에 의한 치료 효과가 보고되었다 [비특허문헌 17: Mol. Neurodegeneration, vol.4, pages 47-59, 2009]. 따라서, Cyp46 (CH24H) 의 저해에 의한 24-HC 의 저하에 의한 뇌내 염증의 억제는 헌팅턴병, 파킨슨병, 뇌경색, 녹내장, 근위축성 측삭 경화증 등과 같은 신경변성 질환의 신규 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
녹내장은 실명의 주요 원인이며, 심각한 사회 문제로 여겨진다. 그러나, 상기 질환의 주요 증상인 정상 안압형 부위 협착증은 유효한 치료법이 없다. 또한, 최근, 고 혈중 24-HC 와 관련된 Cyp46 (CH24H) 의 유전자 다형이 녹내장의 발증 위험성과 관계가 있는 것이 보고되었으며 [비특허문헌 18: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol.50, pages 5712-5717, 2009], Cyp46 (CH24H) 저해제는 녹내장의 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
경련은 뇌내 신경 세포의 비정상적인 전기 자극에 수반하여 발작으로 발병하는 질환이다. 경련은 또한 알츠하이머병의 특징적인 임상 소견의 하나이며 [비특허문헌 19: Epilepsia, vol.47, pages 867-872, 2006], 경련은 Aβ 과발현에 기인한 알츠하이머병 모델의 일종인 APP/PS1 이중 형질전환 생쥐에서 높은 빈도로 발병하는 것이 보고되었다 [비특허문헌 20: J. Neurosci., vol.29, pages 3453-3462, 2012]. 경련의 치료약인 카르바마제핀이 생쥐 경련 모델을 이용한 Y-미로 시험에서 단기 기억 개선 효과를 나타내는 것이 보고되었다 [비특허문헌 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.48, pages 459-468, 1985]. 따라서, 경련 증상이 있는 동물 모델에 있어서는, 단기 기억 개선 효과를 나타내는 Cyp46 (CH24H) 저해제가 경련의 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
정신분열병은 환각, 망상, 흥분, 조울 상태 등과 같은 다양한 심리적 증상을 나타내기 때문에, 이에 대한 치료약은 다양한 시각에서 개발되고 있다. 최근, 콜레스테롤 대사의 변화가 정신분열병에서 나타난 신경 활성의 이상에 관여하는 것이 지적되었다 [비특허문헌 22: J. Psychiatry Neurosci., vol.36, pages 47-55, 2011]. 산화 스트레스와 같은 세포독성 인자도 정신분열병의 병태의 한 원인이기 때문에, 24-HC 에 기인한 신경 세포 독성은 상기 증상을 악화시킬 수 있다 [비특허문헌 23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages 83-96, 2003]. 따라서, 뇌에서 24-HC 로의 콜레스테롤의 대사를 저해하는 Cyp46 (CH24H) 저해제는 정신분열병의 신규 치료약 또는 예방약으로서 유망하다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다.
특허문헌 1 에는, 염증 질환, 알츠하이머병 등의 치료제로서 하기 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
(식 중,
X1, X2 및 X3 은 독립적으로 N, O, S, C 등이고;
G1 은 CRaRb, NR7, 또는 임의로 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬이며;
G2 는 단일 결합, 임의로 치환되는 알킬 등이고;
R1 은 아릴, 질소-함유 헤테로아릴 등이며;
R2 는 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴 등이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬 등이며;
R5, R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬 등이고;
R5 및 R6 은 조합하여 옥소를 임의로 형성하며;
Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬 등이다).
특허문헌 2 에는, 자가면역 질환, 알츠하이머병, 가령성 인지증 등의 치료제로서 하기 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00002
(식 중,
V 는 카르보닐 등이고;
A 는 N 또는 C(H) 이며;
R1 은 H, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 알케닐, 임의로 치환되는 알키닐 등이고;
R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5 및 R5a 는 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬 등이며;
R6 은 -R8-OR10, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 시클로알킬, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴 등이고;
R8 은 단일 결합, 알키닐렌 또는 알케닐렌이며;
R9 및 R10 은 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬 등이다).
특허문헌 3 에는, 면역성 질환, 인지증, 고혈압, 당뇨병 등에 관련하는 질환 (예, 알츠하이머병 등) 의 치료제로서 하기 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00003
[식 중,
A-B 는 N-O, O-N 또는 N(H)-N 이고;
R1 은 H, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 히드록시, 할로겐 등이며;
R2 는 H, 아릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬 등이고;
Q 는 질소-함유 고리 (하기 식 (IIb) 등) 이다;
Figure pct00004
(식 중, R6 은 H, 히드록시, 아릴 등이며;
X, Y 및 Z 는 독립적으로 O, NR7 또는 CR7 2 이고;
R7 은 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 아릴-C1 -6 알킬 등이며;
n 은 0-3 이다)].
특허문헌 4 에는, 자가면역 질환, 알츠하이머병 등의 치료제로서 하기 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00005
(식 중,
Ht 는 헤테로시클릭기 (피롤-3-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,3]트리아졸-4-일 또는 테트라졸-5-일, 상기 피롤-3-일은 R3 및 Qn-R4 를 가지며, 상기 [1,2,4]트리아졸-3-일 또는 [1,2,3]트리아졸-4-일은 R3 또는 Qn-R4 를 가진다) 이고;
T 및 Q 는 독립적으로 -C(O)- 등이며;
m 및 n 은 독립적으로 0-1 이고;
R2 는 R 등이며;
R3 은 R7, 할로겐, 시아노 등이고;
R 은 C1 -6 탄화수소기, C6 -10 아릴, C6 -10 헤테로아릴, C3 -10 헤테로시클로알킬 등이며;
R7 은 H, 임의로 치환되는 C1 -6 탄화수소기 등이다).
특허문헌 1: WO 2009/117421 특허문헌 2: WO 2008/134547 특허문헌 3: WO 2008/011453 특허문헌 4: WO 02/088097
비특허문헌 1: Science, vol.261, 921-923, 1993 비특허문헌 2: Neurobiol. Aging, vol.24, 421-426, 2003 비특허문헌 3: Mol. Psychiatry, vol.8, 635-638, 2003 비특허문헌 4: Neurosci. Lett., vol.328, pages 9-12, 2002 비특허문헌 5: J. Biol. Chem., vol.279, pages 34674-34681, 2004 비특허문헌 6: Neurosci. Lett., vol.324, pages 83-85, 2002 비특허문헌 7: Neurosci. Lett., vol.397, pages 83-87, 2006 비특허문헌 8: Brain Res., vol.818, pages 171-175, 1999 비특허문헌 9: Neuroscience, vol.164, pages 398-403, 2009 비특허문헌 10: British Journal of Pharmacology, vol.149, pages 998-1012, 2006 비특허문헌 11: J. Neurosci. Res., vol.85, pages 1499-1505, 2007 비특허문헌 12: Neurosci. Lett., vol.331, pages 163-166, 2002 비특허문헌 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.102, pages 8333-8338, 2005 비특허문헌 14: J. Neurotrauma, vol.25, pages 1087-1098, 2008 비특허문헌 15: NeuroReport, vol.16, pages 909-913, 2005 비특허문헌 16: Glia, vol.50, pages 427-434, 2005 비특허문헌 17: Mol. Neurodegeneration, vol.4, pages 47-59, 2009 비특허문헌 18: Invest. Opthalmol. Vis. Sci., vol.50, pages 5712-5717, 2009 비특허문헌 19: Epilepsia, vol.47, pages 867-872, 2006 비특허문헌 20: J. Neurosci., vol.29, pages 3453-3462, 2012 비특허문헌 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.48, pages 459-468, 1985 비특허문헌 22: J. Psychiatry Neurosci., vol.36, pages 47-55, 2011 비특허문헌 23: Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages 83-96, 2003
본 발명의 목적은 우수한 CH24H 저해 작용을 가지며, 신경변성 질환 (예, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌경색, 녹내장, 다발성 경화증 등), 간질, 정신분열병 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 실시하였으며, 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물이 우수한 CH24H 저해 작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
[1] 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00006
[식 중,
R1 은 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이고;
R2 는 수소 원자 또는 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이며;
R3 은 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고;
고리 A 는 추가로 임의로 치환되는 피페리딘 고리 (상기 피페리딘 고리는 임의로 가교된다) 이며;
고리 B 는 추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 이다].
[2] 상기 [1] 에 있어서, R3 이 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 또는 염.
[3] 상기 [1] 에 있어서, R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 또는 염.
[4] 상기 [1] 에 있어서, R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 각각 임의로 치환되는, 하기로 표시되는 기인 화합물 또는 염:
Figure pct00007
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다).
[5] 상기 [1] 에 있어서, 고리 B 가 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 이고, 각각은 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
(3) C1 -6 알콕시기, 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는
화합물 또는 염.
[6] 상기 [1] 에 있어서, 고리 B 가
Figure pct00008
이고,
각각은 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
(3) C1 -6 알콕시기, 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는
화합물 또는 염.
[7] 상기 [1] 에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물 또는 염.
[8] 상기 [1] 에 있어서,
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기,
(2) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 및
(3) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
(3) C1 -6 알콕시기 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리인
화합물 또는 염.
[9] (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논 또는 이의 염.
[10] 2,4'-비피리딘-3-일(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 이의 염.
[11] 2,4'-비피리딘-3-일(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 이의 염.
[12] (4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논 또는 이의 염.
[13] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 의약.
[14] 상기 [13] 에 있어서, 콜레스테롤 24-히드록실라아제 저해제인 의약.
[15] 상기 [13] 에 있어서, 신경변성 질환의 예방 또는 치료제인 의약.
[16] 상기 [15] 에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 의약.
[17] 상기 [1] 에 있어서, 신경변성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
[18] 상기 [17] 에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 화합물 또는 염.
[19] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 콜레스테롤 24-히드록실라아제의 저해 방법.
[20] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법.
[21] 상기 [20] 에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 방법.
[22] 신경변성 질환의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 염의 용도.
[23] 상기 [22] 에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 용도.
화합물 (I) 은 우수한 CH24H 저해 작용을 가지며, 신경변성 질환 (예, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌경색, 녹내장, 다발성 경화증 등), 간질, 정신분열병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C1 -6 알킬(기)" 는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C2 -6 알케닐(기)" 는, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C2 -6 알키닐(기)" 는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C1 -6 알콕시(기)" 는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C2 -6 알케닐옥시(기)" 는, 예를 들어 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 4-메틸-3-펜테닐옥시, 1-헥세닐옥시, 3-헥세닐옥시, 5-헥세닐옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C2 -6 알키닐옥시(기)" 는, 예를 들어 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-펜티닐옥시, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시, 3-헥시닐옥시, 4-헥시닐옥시, 5-헥시닐옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C1 -6 알킬렌디옥시(기)" 는, 예를 들어 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C1 -6 알콕시-카르보닐(기)" 는, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C1 -6 알킬-카르보닐(기)" 는, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "모노-C1 -6 알킬아미노(기)" 는, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "디-C1 -6 알킬아미노(기)" 는, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-tert-부틸아미노 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -8 시클로알킬(기)" 는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -6 시클로알킬(기)" 는, 예를 들어 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 그 중에서도, 상기 C3 -8 시클로알킬(기)를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -8 시클로알킬옥시(기)" 는, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -6 시클로알킬옥시(기)" 는, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -8 시클로알케닐(기)" 는, 예를 들어 시클로프로페닐 (예, 2-시클로프로펜-1-일), 시클로부테닐 (예, 2-시클로부텐-1-일), 시클로펜테닐 (예, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일) 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C3 -8 시클로알케닐옥시(기)" 는, 예를 들어 시클로프로페닐옥시 (예, 2-시클로프로펜-1-일옥시), 시클로부테닐옥시 (예, 2-시클로부텐-1-일옥시), 시클로펜테닐옥시 (예, 2-시클로펜텐-1-일옥시, 3-시클로펜텐-1-일옥시), 시클로헥세닐옥시 (예, 2-시클로헥센-1-일옥시, 3-시클로헥센-1-일옥시) 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C6 -14 아릴(기)" 는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C6 -14 아릴옥시(기)" 는, 예를 들어 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C7 -14 아르알킬(기)" 는, 예를 들어 벤질, 페네틸 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "C7 -14 아르알킬옥시(기)" 는, 예를 들어 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭기" 는 방향족 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭기" 는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에도, 산소 원자, 황 원자 (임의로 산화된다) 및 질소 원자 (임의로 산화된다) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 예는 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "축합 방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기, 구체적으로는 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리가 C6 -14 방향족 탄화수소와 축합된 축합 고리에서 유도되는 기; 및 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리들이 축합된 축합 고리에서 유도되는 기를 포함한다. 이의 예는 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 티에노피리딜 (예, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리딜 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비방향족 헤테로시클릭기" 는 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 비방향족 헤테로시클릭기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에도, 산소 원자, 황 원자 (임의로 산화된다) 및 질소 원자 (임의로 산화된다) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 예는 아제티디닐 (예, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리딜 (예, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 디히드로티오피라닐 (예, 디히드로티오피란-3-일, 디히드로티오피란-4-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예, 2-피라닐, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시도테트라히드로티오피라닐 (예, 1-옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 옥세타닐 (예, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 아제파닐 (예, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 디히드로피리딜 (예, 디히드로피리딘-1-일, 디히드로피리딘-2-일, 디히드로피리딘-3-일, 디히드로피리딘-4-일), 테트라히드로피리딜 (예, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "축합 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릭기, 구체적으로는 상기 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리가 C6 -14 방향족 탄화수소와 축합된 축합 고리에서 유도되는 기; 상기 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리들이 축합된 축합 고리에서 유도되는 기; 상기 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리가 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 대응하는 고리와 축합된 축합 고리에서 유도되는 기; 및 상기 기가 부분 포화된 기를 포함한다. 이의 예는 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 테트라히드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-2-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예, 3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일), 디히드로퀴놀릴 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀릴 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 1,4-디히드로프탈라진-4-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에도, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 예는 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6 -14 방향족 탄화수소" 는, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "5- 또는 6-원 방향족 고리" 는, 예를 들어 벤젠, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에도, 산소 원자, 황 원자 (임의로 산화된다) 및 질소 원자 (임의로 산화된다) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 예는 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에도, 하나 이상의 질소 원자를 함유하며, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 예는 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등을 포함한다.
이하에서, 식 (I) 의 각 기호에 대해서 설명한다.
식 (I) 에서, R1 은 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이다.
식 (I) 에서, R2 는 수소 원자 또는 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이다.
R1 또는 R2 에 대한 "임의로 치환되는 C1 -6 알킬기" 의 "C1 -6 알킬기" 는 치환 가능한 위치에 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 하기 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
치환기 군 A:
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노기;
(3) 니트로기;
(4) 히드록시기;
(5) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3 -8 시클로알킬기;
(6) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기;
(7) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3 -8 시클로알킬기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3 -8 시클로알케닐기,
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C6 -14 아릴기, 및
(f) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C2 -6 알케닐옥시기 (예, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시);
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C2 -6 알키닐옥시기 (예, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시);
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3 -8 시클로알킬옥시기 (예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시);
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3 -8 시클로알케닐옥시기 (예, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시);
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C6 -14 아릴옥시기;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C7 -14 아르알킬옥시기;
(14) (a) C1 -6 알킬기,
(b) C3 -6 시클로알킬기,
(c) C6 -14 아릴기,
(d) C1 -6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릭기
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 일- 또는 이-치환되는 카르바모일기;
(15) (a) C1 -6 알킬기,
(b) C3 -6 시클로알킬기,
(c) C6 -14 아릴기,
(d) C1 -6 알콕시기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(f) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 및
(h) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릭기
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 일- 또는 이-치환되는 술파모일기;
(16) 포르밀기;
(17) C1 -6 알킬-카르보닐기;
(18) C2 -6 알케닐-카르보닐기 (예, 아크릴로일, 부테노일, 펜테노일, 헥세노일, 헵테노일);
(19) C2 -6 알키닐-카르보닐기 (예, 프로피올로일, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐);
(20) C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(21) C3 -8 시클로알케닐-카르보닐기 (예, 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐);
(22) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐);
(23) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 시클로프로필아세틸, 3-시클로프로필프로피오닐, 시클로부틸아세틸, 시클로펜틸아세틸, 시클로헥실아세틸, 시클로헥실프로피오닐);
(24) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 시클로펜테닐아세틸, 시클로헥세닐아세틸, 3-시클로헥세닐프로피오닐, 3-시클로헥세닐프로피오닐);
(25) C7 -14 아르알킬-카르보닐기 (예, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐);
(26) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라졸릴카르보닐);
(27) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 벤조푸라닐카르보닐, 이소벤조푸라닐카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 이소벤조티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 이소인돌릴카르보닐, 인다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐, 벤족사졸릴카르보닐);
(28) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 옥시라닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 티에타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티오라닐카르보닐, 피페리딜카르보닐);
(29) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 디히드로벤조푸라닐);
(30) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1 -6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(c) C3 -8 시클로알킬-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C6 -14 아릴-카르보닐기,
(e) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(f) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(g) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 및
(h) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아미노기;
(31) 술파닐기;
(32) C1 -6 알킬술파닐기 (예, 메틸술파닐, 에틸술파닐);
(33) C2 -6 알케닐술파닐기 (예, 비닐술파닐, 프로페닐술파닐);
(34) C2 -6 알키닐술파닐기 (예, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐);
(35) C3 -8 시클로알킬술파닐기 (예, 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐);
(36) C3 -8 시클로알케닐술파닐기 (예, 시클로프로페닐술파닐, 시클로부테닐술파닐);
(37) C6 -14 아릴술파닐기 (예, 페닐술파닐);
(38) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬술파닐기 (예, 시클로프로필메틸술파닐);
(39) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬술파닐기 (예, 시클로펜테닐메틸술파닐);
(40) C1 -6 알킬술피닐기 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐);
(41) C2 -6 알케닐술피닐기 (예, 비닐술피닐, 프로페닐술피닐);
(42) C2 -6 알키닐술피닐기 (예, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐);
(43) C3 -8 시클로알킬술피닐기 (예, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐);
(44) C3 -8 시클로알케닐술피닐기 (예, 시클로프로페닐술피닐, 시클로부테닐술피닐);
(45) C6 -14 아릴술피닐기 (예, 페닐술피닐);
(46) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬술피닐기 (예, 시클로프로필메틸술피닐);
(47) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬술피닐기 (예, 시클로펜테닐메틸술피닐);
(48) C1 -6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐);
(49) C2 -6 알케닐술포닐기 (예, 비닐술포닐, 프로페닐술포닐);
(50) C2 -6 알키닐술포닐기 (예, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐);
(51) C3 -8 시클로알킬술포닐기 (예, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐);
(52) C3 -8 시클로알케닐술포닐기 (예, 시클로프로페닐술포닐, 시클로부테닐술포닐);
(53) C6 -14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐);
(54) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬술포닐기 (예, 시클로프로필메틸술포닐);
(55) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬술포닐기 (예, 시클로펜테닐메틸술포닐);
(56) C6 -14 아릴-C1 -6 알킬술포닐기 (예, 벤질술포닐);
(57) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐);
(58) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예, 벤조푸라닐술포닐, 이소벤조푸라닐술포닐);
(59) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예, 옥시라닐술포닐, 아제티디닐술포닐);
(60) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예, 디히드로벤조푸라닐술포닐);
(61) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 모르폴리닐);
(62) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴);
(63) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 옥소기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 디히드로옥사디아졸릴, 티아졸리닐);
(64) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 옥소기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 디히드로벤조푸라닐);
(65) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시);
(66) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 벤조푸라닐옥시, 이소벤조푸라닐옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조티에닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시);
(67) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 옥시라닐옥시, 아제티디닐옥시, 옥세타닐옥시, 티에타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티오라닐옥시, 피페리딜옥시);
(68) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 디히드로벤조푸라닐옥시);
(69) 카르복시기;
(70) C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(71) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기 (예, 비닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐);
(72) C2 -6 알키닐옥시-카르보닐기 (예, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐);
(73) C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐기 (예, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐);
(74) C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐기 (예, 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐);
(75) C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐);
(76) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로프로필에틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 시클로헥실에틸옥시카르보닐);
(77) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예, 시클로펜테닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐에틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐프로필옥시카르보닐);
(78) C7 -14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐);
(79) 모노-C1 -6 알킬티오카르바모일기 (예, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 프로필티오카르바모일);
(80) 디-C1 -6 알킬티오카르바모일기 (예, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, 디프로필티오카르바모일);
(81) C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 2-메틸프로파노일옥시);
(82) 히드록시기로 임의로 치환되는 이미노기; 및
(83) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시).
하나의 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 바람직하게는
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 바람직하게는
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이다.
R1 은 보다 바람직하게는
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)), 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
식 (I) 에서, R3 은 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이다.
R3 에 대한 "임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴), 보다 바람직하게는
Figure pct00009
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이다.
R3 에 대한 "임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 치환 가능한 위치에 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 하기 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
치환기 군 B:
(1) 상기 치환기 군 A;
(2) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 히드록시기,
(d) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기, 및
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3 -8 시클로알킬기,
(e) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기, 및
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기,
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기,
(g) C1 -6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아미노기,
(h) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기,
(i) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기,
(j) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기,
(k) 8- 내지 12-원 축합 비방향족 헤테로시클릭기,
(l) 카르복시기, 및
(m) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시-카르보닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기;
(3) (a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1 -6 알콕시기,
(d) C1 -6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아미노기,
(e) 카르복시기, 및
(f) C1 -6 알콕시-카르보닐기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C2 -6 알케닐기;
(4) (a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1 -6 알콕시기, 및
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C7 -14 아르알킬기; 및
(5) 옥소기.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, R3 은 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, R3 은 바람직하게는 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이다.
R3 은 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이다.
R3 은 특히 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는,
Figure pct00010
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이다.
식 (I) 에서, 고리 A 는 추가로 임의로 치환되는 피페리딘 고리 (상기 피페리딘 고리는 임의로 가교된다) 이다.
고리 A 에 대한 "추가로 임의로 치환되는 피페리딘 고리" 의 "피페리딘 고리" 는 임의로 가교된다. 가교된 피페리딘 고리의 예는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 등을 포함한다.
고리 A 에 대한 "추가로 임의로 치환되는 피페리딘 고리" 의 "피페리딘 고리" 는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 외에도, 치환 가능한 위치에 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이다.
고리 A 는 보다 바람직하게는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이다.
식 (I) 에서, 고리 B 는 추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 고리 B 에 대한 "추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리" 의 "5- 또는 6-원 방향족 고리" 는 바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다), 보다 바람직하게는
Figure pct00011
이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 고리 B 에 대한 "추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리" 의 "5- 또는 6-원 방향족 고리" 는 바람직하게는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다), 보다 바람직하게는 벤젠, 피리딘 또는 피라진이다.
고리 B 에 대한 "추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리" 의 "5- 또는 6-원 방향족 고리" 는 R3 및 -C(=O)-고리 A 외에도, 치환 가능한 위치에 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 고리 B 는 바람직하게는 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다),
보다 바람직하게는 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다),
특히 바람직하게는 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00012
이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 고리 B 는 바람직하게는 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) (바람직하게는 벤젠, 피리딘 또는 피라진) 이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 A]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 B1]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 B2]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) (바람직하게는 벤젠, 피리딘 또는 피라진) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 C]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00013
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이며;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이고;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00014
인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 D1]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 D2]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시) 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 E1]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 E2]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 E3]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00015
인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 F1]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00016
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이고;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이며;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 F2]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00017
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이며;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이고;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (바람직하게는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진) (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 G1]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00018
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이며;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이고;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 G2]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1 -3 알킬기 (예, 메틸)) (바람직하게는 수소 원자) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00019
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이며;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이고;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00020
인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 G3]
R1 이
(1) (a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(b) 시아노기, 및
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐),
(2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜), 및
(3) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 티아졸리닐)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (바람직하게는 C1-3 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 이고;
R2 가 수소 원자이며;
R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00021
(식 중,
고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다)
로 표시되는 기 (바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 옥사졸릴) 이며;
고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리이고;
고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸),
(3) C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C1 -6 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는
Figure pct00022
인
화합물 (I) 또는 이의 염.
[화합물 G4]
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논,
2,4'-비피리딘-3-일(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논,
2,4'-비피리딘-3-일(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논, 및
(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
에서 선택되는 화합물 (I) 또는 이의 염.
화합물 (I) 이 염의 형태인 경우, 이의 예는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 금속염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
이들 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄염 등을 포함하며, 화합물이 염기성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다.
[제조 방법]
본 발명의 화합물 및 원료 화합물은 자체 공지의 방법에 의해서, 예를 들어 하기 반응식에 나타내는 방법 등에 의해서 제조할 수 있다. 하기에서, "실온" 은 통상적으로 0 - 40 ℃ 를 의미하며, 반응식중에 기재되어 있는 화학식중의 각 기호는 달리 명시하지 않는 한, 상기에서 정의한 바와 같다. 식 중에서, 각 화합물은 염을 포함하며, 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 염과 동일한 것 등을 포함한다. 각 공정에서 수득된 화합물은 그대로 반응 혼합물로서 또는 미정제물로서 다음 반응에 사용할 수 있다. 또한, 이것은 통상의 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해서 용이하게 정제할 수 있다. 또한, 식중의 화합물이 시판되는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다. 또한, 식 (1) 중의 각 고리가 치환기를 가지는 경우, 대응하는 전구체는 동일한 치환기를 가진다.
원료 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 헤테로시클릭기를 가지는 경우, 이들 기는 펩티드 화학 등에서 통상적으로 사용되는 보호기에 의해서 보호될 수 있다. 반응후에, 필요에 따라서, 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 보호 및 탈보호는 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) 에 기재된 방법에 따라서 실시할 수 있다. 하기 반응식에서, P1 은 카르복시-보호기이고, P2 는 아민 또는 아미드의 질소 원자에 대한 보호기이며, 자체 공지의 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들어, P1 은 바람직하게는 벤질기, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등이고, P2 는 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등이다.
LG1 - LG4 에 대한 "이탈기" 의 예는 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 할로겐 원자(들) (예, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), C1 -6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등) 로 임의로 치환되는 C6 -10 아릴술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등), C1 -6 알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함한다. 또한, 이탈기로 변환 가능한 치환기도 LG1 - LG4 에 포함되며, 이것은 원하는 공정에서 자체 공지의 반응에 의해 이탈기로 변환할 수 있다. 예를 들어, LG1 - LG4 가 메틸티오기인 경우, 이것은 산화 반응에 의해서 메탄술포닐기로 변환된다.
하기의 각 공정은 용매 부재하에서, 또는 반응전에 원료 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜 수행할 수 있다. 이 경우, 용매는 단독으로, 또는 이들 용매의 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용되는 용매의 구체예는 하기를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등.
에테르: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등.
방향족 탄화수소: 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등.
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등.
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등.
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등.
니트릴: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등.
술폭시드: 디메틸술폭시드 등.
방향족 유기 염기: 피리딘, 루티딘 등.
산 무수물: 아세트산 무수물 등.
유기 산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등.
무기 산: 염산, 황산 등.
에스테르: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등.
케톤: 아세톤, 메틸에틸케톤 등.
본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용되는 염기 또는 산 소거제의 구체예는 하기를 포함한다.
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등.
염기성 염: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등.
유기 염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸 등.
금속 알콕시드: 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등.
알칼리 금속 수소화물: 수소화나트륨, 수소화칼륨 등.
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등.
유기 리튬 시약: 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등.
본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용되는 산 또는 산 촉매의 구체예는 하기를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등.
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등.
루이스산: 삼불화붕소 에테르 착물, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
화합물 (I) 은, 예를 들어 하기에서 설명하는 제조 방법 A, 제조 방법 B 등에 따라서 합성할 수 있다.
제조 방법에서의 각 반응식중의 기호는 달리 명시하지 않는 한, 상기에서 정의한 바와 같다. 제조 방법 A 및 B 에서의 각 반응에 있어서, Ra 는 수소 원자 또는 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등) 이거나, 또는 2 개의 Ra 를 연결하여, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 등과 같은 고리를 임의로 형성한다.
[제조 방법 A]
(반응식 1)
Figure pct00023
(식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 화합물은 공정 A-1 내지 공정 A-4 의 반응 공정 순서에 의해서 제조할 수 있다.
(공정 A-1)
화합물 (5) 는 화합물 (2) 를 화합물 (3) 또는 화합물 (4) (R3 = 4-피리미디닐) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 금속 촉매의 존재하에서 수행된다. 상기 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 화합물 [예, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 복합체 등] 이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (2) 1 mol 에 대해서 약 0.000001 - 1.0 mol 이다. 금속 촉매는 포스핀 리간드와 함께 사용할 수 있다. 포스핀 리간드의 사용량은 화합물 (2) 1 mol 에 대해서 약 0.01 - 5 mol 이다. 상기 포스핀 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리-tert-부틸포스핀 등을 포함한다. 또한, 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트와 같은 염을 사용할 수 있다. 반응은 통상적으로 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 염기의 예는 무기 염기, 염기성 염 등을 포함한다. 원하는 경우, 시안화구리(I), 브롬화구리(I) 등과 같은 첨가제를 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 화합물 (3) 또는 화합물 (4) 의 사용량은 화합물 (2) 1 mol 에 대해서 약 0.8 - 10 mol 이다. 염기의 사용량은 화합물 (2) 1 mol 에 대해서 약 1 - 20 mol 이다. 첨가제의 사용량은 화합물 (2) 1 mol 에 대해서 약 0.000001 - 5.0 mol 이다. 산소에 불안정한 금속 촉매를 반응에 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 아르곤 기체, 질소 기체 등과 같은 불활성 기체 기류중에서 수행된다. 이 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매중에서 수행된다. 용매는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 이의 바람직한 예는 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 에스테르, 물, 이의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 min - 200 hr 이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 - 150 ℃ 이다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해서, 마이크로파를 조사하여 반응을 수행할 수 있다.
(공정 A-2)
화합물 (5) 는 또한 화합물 (6) 을 화합물 (7) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 공정 A-1 과 동일한 방식으로 수행된다.
원하는 경우, 공정 A-1 또는 공정 A-2 에서 제조한 화합물 (5) 를 환원 공정에 적용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (5) 가 N-옥시도 또는 할로겐 원자를 함유하는 경우, 이들은 팔라듐 탄소를 이용한 자체 공지의 환원 반응 등에 의해서 제거된다.
(공정 A-3)
화합물 (8) 은 화합물 (5) 의 보호기 P1 을 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 제거는 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) 에 기재된 방법 등에 따라서 수행할 수 있다.
화합물 (8) 은 또한 자체 공지의 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(공정 A-4)
화합물 (I) 은 카르복실산 (8) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (9) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 카르복실산의 반응성 유도체의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 산 할라이드; 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과 같은 산 아미드; 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등과 같은 혼합 산 무수물; 산 아지드; 디에톡시포스페이트 에스테르, 디페녹시포스페이트 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드의 에스테르, N-히드록시프탈이미드의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈의 에스테르 등과 같은 활성화된 에스테르; 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 등과 같은 활성화된 티오에스테르 등을 포함한다. 화합물 (I) 은 또한 상기 반응성 유도체를 사용하는 대신, 적당한 축합제의 존재하에서, 카르복실산 (8) 을 화합물 (9) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 축합제의 예는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 등과 같은 N,N'-이치환 카르보디이미드; N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제; 2-클로로메틸피리디늄 요오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄; 디에틸포스포릴시아나이드 등과 같은 포스포릴시아나이드; 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TATU) 등을 포함한다. 이러한 축합제를 사용하는 경우, 반응은 카르복실산 (8) 의 반응성 유도체를 통하여 진행하는 것으로 생각된다. 카르복실산 (8) 또는 이의 반응성 유도체의 사용량은 화합물 (9) 1 mol 에 대해서 통상적으로 약 0.8 - 5 mol 이다. 이 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매중에서 수행된다. 용매는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 이의 바람직한 예는 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 방향족 유기 염기, 이의 혼합 용매를 포함한다. 반응을 촉진시키기 위해서, 염기성 염, 유기 염기 등의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 또한, 반응에 의해서 산성 물질이 방출되는 경우에는, 이들을 반응계로부터 제거하기 위해서, 염기성 염, 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 10 min - 72 hr 이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 - 100 ℃ 이다.
[제조 방법 B]
(반응식 2)
Figure pct00024
(식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
화합물 (I) 은 또한 공정 B-1 내지 공정 B-2 의 반응 공정 순서에 의해서 제조할 수 있다.
(공정 B-1)
화합물 (11) 은 카르복실산 (10) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (9) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 공정 A-4 와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
(공정 B-2)
화합물 (I) 은 화합물 (11) 을 화합물 (3) 또는 화합물 (4) (R3 = 4-피리미디닐) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 공정 A-1 과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
[제조 방법 C]
(반응식 3)
Figure pct00025
(식 중, M1 은 그리냐르 시약에서 유도되는 마그네슘 원자 및 할로겐 원자 부분, 또는 유기 리튬 시약에서 유도되는 리튬 원자 부분이고; 다른 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
화합물 (9) 는 시판품일 수 있거나, 또는 공정 C-1 내지 공정 C-2 의 반응 공정 순서에 의해서 제조할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (9) 는 또한 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(공정 C-1)
R2 가 수소 원자인 화합물 (14) 는 화합물 (12) 를 유기 금속 시약 (13) 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 유기 금속 시약의 예는 그리냐르 시약, 유기 리튬 시약 등을 포함한다. 유기 금속 시약의 사용량은 화합물 (12) 1 mol 에 대해서 약 1 - 10 mol 이다. 이 반응은 유리하게는 반응에 비활성인 용매중에서 수행된다. 용매는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 이의 바람직한 예는 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 이의 혼합 용매 등을 포함한다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이하지만, 통상적으로 10 min - 100 hr 이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78 - 50 ℃ 이다.
원하는 경우, 수득된 화합물을 알킬화 공정에 적용할 수 있다. 예를 들어, 수득된 화합물을 염기의 존재하에서, R2aLG4 (R2a 는 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이다) 로 표시되는 화합물과 반응시킬 수 있다.
(공정 C-2)
화합물 (9) 는 화합물 (14) 의 보호기 P2 를 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 제거는 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) 에 기재된 방법 등에 따라서 수행할 수 있다.
상기 화합물 (I) 의 원료 화합물 및/또는 제조 중간체는 염을 형성할 수 있고, 이것은 반응을 수행할 수 있는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 상기 화합물 (I) 등에 의해 임의로 형성되는 염과 동일한 염 등이 사용된다.
화합물 (I) 의 배치 이성질체 (E, Z 체) 에 대해서는, 이들은 이성질체화가 일어날 때, 예를 들어 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 분리 수단에 의해서 단리 및 정제할 수 있으며, 순수한 화합물을 제조할 수 있다. 또한, Jikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry) 14 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 251-253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 273-274 에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해서, 가열, 산 촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 촉매, 광 조사 또는 강 염기 촉매 등을 사용하여 이중 결합을 이성질체화시켜, 대응하는 순수한 이성질체를 수득하는 것이 가능하다.
원하는 경우, 탈보호, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응 및 치환기 교환 반응을 단독으로 또는 이의 2 가지 이상을 조합하여 수행함으로써, 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.
상기 각 반응에 있어서, 화합물이 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기와 같은 관능기를 가지는 경우에는, 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기 등을 이들 기에 도입한 후에 반응을 수행할 수 있다. 반응후에, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
보호기의 예는 포르밀; 각각 임의로 치환되는 C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7 -10 아르알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등을 포함한다. 치환기의 예는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등을 포함한다. 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다.
보호기의 제거 방법은 자체 공지의 방법에 따라서 수행할 수 있으며, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등을 이용한 방법, 환원 방법 등을 사용할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물 (I), 이의 기타 반응 중간체 및 이의 원료 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (분취용 HPLC), 중압 분취 액체 크로마토그래피 (중압 분취 LC) 등에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 의 염은 자체 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 염기성 화합물인 경우에는 무기 산 또는 유기 산을 첨가함으로써, 또는 화합물 (I) 이 산성 화합물인 경우에는 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그일 수 있으며, 화합물 (I) 의 프로드러그는 생체내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응의 결과로서 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 및 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그의 예는 하기를 포함한다:
(1) 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸릴화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화, 에톡시카르보닐화, tert-부톡시카르보닐화, 아세틸화, 시클로프로필카르보닐화시켜 수득된 화합물);
(2) 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득된 화합물);
(3) 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 또는 메틸아미드화시켜 수득된 화합물) 등. 이들의 임의의 화합물은 자체 공지의 방법에 따라서, 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 또한 "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990) 에 기재된 생리 조건하에서 화합물 (I) 로 변환되는 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 화합물 (I) 및 이의 프로드러그를 총칭해서 "본 발명의 화합물" 로 약기하는 경우가 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전이성질체 등과 같은 이성질체를 가지는 경우, 이러한 이성질체 및 이의 혼합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 가지는 경우, 이 화합물로부터 분할된 광학 이성질체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체는 자체 공지의 합성 방법 또는 분리 방법 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 따라서 단일 생성물로서 수득할 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정형 및 결정형의 혼합물이 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지의 결정화 방법에 따라 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 수화물, 비수화물, 용매화물 또는 비용매화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 1H 를 2H(D) 로 변환한 중수소 변환체를 포함한다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 이의 염일 수 있다. 공결정 또는 이의 염은 각각 상이한 물리적 특성 (예, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성 및 안정성 등) 을 갖는, 실온에서 2 종 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 또는 이의 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 PET 트레이서로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성을 가지며, 그대로 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체 등과 혼합한 의약 조성물의 형태로, 포유동물 (예, 사람, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에, 후술하는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
약리학적으로 허용 가능한 담체로서는, 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 사용할 수 있다. 이들은 고형 제제에서의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제, 또는 액상 제제에서의 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 등으로서 배합되며, 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가물을 첨가할 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트를 포함한다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 젤라틴화 전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
붕괴제의 바람직한 예는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산 및 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다.
용매의 바람직한 예는 주사용수, 생리적 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유 및 면실유를 포함한다.
용해보조제의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트 및 나트륨 아세테이트를 포함한다.
현탁화제의 바람직한 예는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체; 폴리소르베이트; 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함한다.
등장화제의 바람직한 예는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스를 포함한다.
완충제의 바람직한 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 포함한다.
무통화제의 바람직한 예는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 바람직한 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
항산화제의 바람직한 예는 술파이트 및 아스코르베이트를 포함한다.
착색제의 바람직한 예는 수성의 수용성 식용 타르 색소 (예, 식용 색소 적색 2 호 및 3 호, 식용 색소 황색 4 호 및 5 호, 식용 색소 청색 1 호 및 2 호 등의 식용 색소와 같은 식용 색소), 수불용성 레이크 색소 (예, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄염) 및 천연 색소 (예, β-카로틴, 클로로필, 산화 제2철 적색) 를 포함한다.
감미제의 바람직한 예는 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐 및 스테비아를 포함한다.
상기 의약 조성물의 제형의 예는 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정을 포함), 캡슐제 (연질 캡슐, 마이크로캡슐을 포함), 과립제, 분말제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제, 필름제 (예, 구강내 붕괴 필름) 등과 같은 경구 제제; 및 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제), 외용 제제 (예, 경피 제제, 연고제), 좌제 (예, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 경비 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등과 같은 비경구제를 포함한다.
이들은 각각 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
이들 제제는 속방성 제제, 서방성 제제 등과 같은 방출 제어 제제 (예, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
의약 조성물은 제제 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들어 일본 약국방에 기재된 방법 등에 따라서 제조할 수 있다.
의약 조성물중의 본 발명의 화합물의 함량은 제형, 본 발명의 화합물의 투여량 등에 따라 상이하며, 예를 들어 약 0.1 내지 100 wt% 이다.
경구 제제의 제조 동안에는, 필요에 따라서, 맛 차단성, 장용성 또는 지속성을 목적으로, 코팅을 실시할 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 기제의 예는 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제 및 서방성 필름 코팅 기제를 포함한다.
당의 기제로서는, 수크로오스가 사용된다. 또한, 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등에서 선택되는 1 종 이상을 병용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 및 풀루란 등과 같은 다당류를 포함한다.
장용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등과 같은 아크릴 중합체; 및 셸락 등과 같은 천연 발생 물질을 포함한다.
서방성 필름 코팅 기제의 예는 에틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등과 같은 아크릴 중합체를 포함한다.
상기 코팅 기제는 이의 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 후에 사용할 수 있다. 코팅의 경우에는, 예를 들어 산화티탄, 적색 산화 제2철 등과 같은 차광제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 발암성) 및 적은 부작용을 나타낸다. 따라서, 포유동물 (예, 사람, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 생쥐, 쥐) 에서의 각종 질환의 예방 또는 치료제, 또는 진단제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 CH24H 저해 작용을 가지며, 신경 세포사, Aβ 증가, 뇌내 염증 등을 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 CH24H 의 기능 항진이 관여하는 질환, 예를 들어 신경변성 질환의 예방, 증상 개선, 진전 억제 또는 치료에 유용하다.
본 명세서에 있어서, "신경변성 질환" 은 신경 조직의 변성을 수반하는 질환을 의미한다.
신경변성 질환의 구체예는 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌경색, 녹내장, 다발성 경화증 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 CH24H 의 기능 항진이 관여하는 질환, 예를 들어 간질, 정신분열병 등의 예방, 증상 개선, 진전 억제 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 CH24H 의 기능 항진이 관여하는 질환, 예를 들어 경련 등의 예방, 증상 개선, 진전 억제 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 성인 환자 (체중 60 ㎏) 에 경구 투여하는 경우, 투여량은 1 회량으로서 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.05 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중이며, 이 양을 1 일 1 내지 3 회 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 상기 각 질환에 적용하는 경우에는, 이들 질환에 통상적으로 사용되는 약제 또는 치료 방법과 적절히 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 약제 (이하, "병용 약제" 로 약기한다) 의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 등), 항치매제 (예, 메만틴), β 아밀로이드 단백질 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 억제제, β 세크레타아제 저해제 (예, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디메틸아미노)메틸테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디프로필아미노)메틸테트랄린, 2-(N,N-디메틸아미노)메틸-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메틸비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 이의 광학 활성체, 이의 염 및 이의 수화물, OM99-2 (WO01/00663)), γ 세크레타아제 억제제, β 아밀로이드 단백질 응집 억제제 (예, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-11-514333), PPI-558 (JP-A-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드 분해 효소 등, 뇌 기능 부활제 (예, 아니라세탐, 니세르골린), 기타 파킨슨병 치료약 [(예, 도파민 수용체 작동약 (예, L-DOPA, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카버골린, 아다만타딘), 모노아민 산화효소 (MAO) 저해제 (예, 데프레닐, 셀길린 (셀레길린), 레마세미드, 릴루졸), 항콜린제 (예, 트리헥시페니딜, 비페리덴), COMT 저해제 (예, 엔타카폰))], 근위축성 측삭 경화증 치료약 (예, 릴루졸 등, 신경영양 인자), 치매의 진행에 기인한 이상 행동, 배회 등의 치료약 (예, 진정제, 항불안제), 아포프토시스 저해제 (예, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), 신경 분화 또는 재생 촉진제 (예, 레테프리님, 살리프로덴 (SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, 프로삽티드, 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 및 이의 광학 활성체, 이의 염 및 수화물), 항우울제 (예, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민, 트라마돌), 항간질약 (예, 라모트리진), 항불안약 (예, 벤조디아제핀), 비스테로이드성 항-염증약 (예, 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신), 질환-완화성 항-류마티스약 (DMARD), 항-사이토카인약 (예, TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제), 스테로이드약 (예, 덱사메타손, 헥세스트롤, 코르티손 아세테이트), 요실금 또는 빈뇨 치료제 (예, 플라복세이트 염산염, 옥시부티닌 염산염, 프로피베린 염산염), 포스포디에스테라아제 저해제 (예, 실데나필 (시트레이트)), 도파민 작동약 (예, 아포모르핀 등), 항부정맥제 (예, 멕실레틴), 성 호르몬 또는 이의 유도체 (예, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트), 골다공증 치료제 (예, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 이나트륨 파미드로네이트, 나트륨 알렌드로네이트 수화물, 이나트륨 인카드로네이트), 부갑상선 호르몬 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 불면증 치료약 (예, 벤조디아제핀 약제, 비벤조디아제핀 약제, 멜라토닌 작동약), 정신분열병 치료약 (예, 할로페리돌 등과 같은 정형 항정신병제; 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 등과 같은 비정형 항정신병제; 대사형 글루타메이트 수용체 또는 이온 채널-공액형 글루타메이트 수용체에 작용하는 약제; 포스포디에스테라아제 저해제) 등을 포함한다.
또한, 배아 줄기 세포 또는 신경 조직으로부터 조제한 신경 줄기 세포 또는 신경 전구 세포, 또는 태아 신경 조직의 이식 방법과의 병용, 및 이러한 이식후의 면역억제제 등과 같은 약제와의 병용을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기의 병용 약제와 조합하여 사용할 수 있다.
(1) 당뇨병 치료제
예를 들어, 인슐린 제제 (예, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균, 효모를 사용하여 유전자 공학적으로 합성한 사람 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린 단편 또는 유도체 (예, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 증감제 (예, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레에이트), 테사글리타잘, 라가글리타잘, 무라글리타잘, 에다글리타존, 메타글리다센, 나베글리타잘, AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아나이드 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예, 염산염, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물, 글루코오스-의존성 인슐린 분비촉진제 (예, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 또는 이의 염)], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예, 알로글립틴, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, T-6666, TS-021), β3 작동약 (예, AJ-9677), GPR40 작동약, GLP-1 수용체 작동약 [예, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아밀린 작동약 (예, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (나트륨-글루코오스 공동수송제) 저해제 (예, T-1095), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 작동약, IKK 저해제 (예, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 글루코키나아제 활성화제 (예, Ro-28-1675), GIP (글루코오스-의존성 인슐린자극 펩티드) 등.
(2) 당뇨병성 합병증 치료제
예를 들어, 알도오스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112), 신경영양 인자 및 이의 증가약 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 신경영양 인자 및 증가약 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), 신경 재생 촉진약 (예, Y-128), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, 피라토크산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 소거약 (예, 티옥트산), 뇌혈관확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (예, BIM23190), 아포프토시스 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등을 들 수 있다.
(3) 고지혈증 치료제
예를 들어, 스타틴 화합물 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 또는 이의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예, 라파퀴스타트 아세테이트 또는 이의 염), 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예, 아바시마이브, 에플루시마이브), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약제 (예, 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예, 소이스테롤, 감마 오리자놀) 등.
(4) 혈압강하제
예를 들어, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 개구약 (예, 레브크로마카림, L-27152, AL 0671, NIP-121), 클로니딘 등.
(5) 항비만제
예를 들어, 중추성 항비만제 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물); 뉴로펩티드 Y 길항제 (예, CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, BVT-3498)), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오르리스타트, 세티리스타트), β3 작동약 (예, AJ-9677, AZ40140), 식욕감퇴성 펩티드 (예, 렙틴, CNTF (모양체 신경영양 인자)), 콜레시스토키닌 작동약 (예, 린티트리프트, FPL-15849), 식욕억제제 (예, P-57) 등.
(6) 이뇨제
예를 들어, 크산틴 유도체 (예, 테오브롬 나트륨 살리실레이트, 테오브롬 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌), 탄산 무수화효소 저해제 (예, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등.
(7) 화학요법제
예를 들어, 알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항제 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 또는 이의 유도체), 항암성 항생물질 (예, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포시드 등. 이들 중에서, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 및 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
(8) 면역요법제
예를 들어, 미생물 또는 세균 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역 증강 활성을 갖는 다당류 (예, 렌티난, 시조필란, 크레스틴), 유전자 공학적 수법에 의해 수득되는 사이토카인 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니 자극 인자 (예, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴) 등, IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터류킨이 바람직하다.
(9) 항혈전제
예를 들어, 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와파린 (예, 와파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예, 아르가트로반), 혈전용해제 (예, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응집 억제제 (예, 티클로피딘 염산염, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포글레레이트 염산염) 등.
(10) 악액질 개선 약제
예를 들어, 시클로옥시게나아제 저해제 (예, 인도메타신 등) [Cancer Research, Vol. 49, pages 5935-5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pages 213-225, 1994], 글루코스테로이드 (예, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드계 약제, 테트라히드로칸나비놀계 약제 (문헌은 모두 상기에서 언급한 바와 같다), 지방 대사 개선제 (예, 에이코사펜탄산 등) [British Journal of Cancer, Vol. 68, pages 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체 등.
상기 병용 약제의 2 종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생물제제 (예, 항체, 백신 제제 등) 와 병용하거나, 또는 유전자 치료법 등과 조합시킨 병용 요법으로서, 상기 각 질환에 적용하는 것도 가능하다.
항체 및 백신 제제의 예는 안지오텐신 II 에 대한 백신 제제, CETP 에 대한 백신 제제, CETP 항체, TNFα 항체 및 기타 사이토카인에 대한 항체, 아밀로이드 β 백신 제제, 1형 당뇨병 백신 (예, Peptor Ltd. 제의 DIAPEP-277), 항-HIV 항체, HIV 백신 제제 등, 사이토카인, 레닌-안지오텐신 효소 및 이의 생성물에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈중 지질 대사에 관여하는 효소 또는 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제, 혈중 응고 또는 섬유소 용해계에 관여하는 효소 또는 단백질에 대한 항체 또는 백신, 당대사 또는 인슐린 저항성에 관여하는 단백질에 대한 항체 또는 백신 제제 등을 포함한다.
또한, GH, IGF 등과 같은 성장 인자에 관여하는 생물 제제와의 병용도 가능하다.
유전자 치료법의 예는 사이토카인, 레닌-안지오텐신 효소 및 이의 생성물, G 단백질, G 단백질 공액형 수용체 및 이의 포스포릴화 효소에 관련하는 유전자를 이용한 치료 방법, NFκB 디코이 등과 같은 DNA 디코이를 이용한 치료 방법, 안티센스를 이용한 치료 방법, 혈중 지질 대사에 관여하는 효소 또는 단백질에 관련하는 유전자 (예, 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 또는 HDL-콜레스테롤 또는 혈중 인지질의 대사, 배설 또는 흡수에 관련하는 유전자) 를 이용한 치료 방법, 말초 혈관 폐색증 등을 대상으로 한 혈관신생 요법에 관여하는 효소 또는 단백질 (예, HGF, VEGF 등과 같은 성장 인자) 에 관련하는 유전자를 이용한 치료 방법, 당대사 또는 인슐린 저항성에 관여하는 단백질에 관련하는 유전자를 이용한 치료 방법, TNF 등과 같은 사이토카인에 대한 안티센스 등을 포함한다.
또한, 심장 재생, 신장 재생, 췌장 재생, 혈관 재생 등과 같은 각종 장기 재생 방법 또는 골수 세포 (골수단구 세포, 골수 줄기 세포) 를 이용한 세포 이식 요법 또는 조직 공학을 이용한 인공 장기 (예, 인공 혈관 및 심근 세포 시이트) 와 병용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않으며, 이들을 투여 대상에 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약제는 각각의 활성 성분을 함유하는 2 종의 제제로서, 또는 모든 활성 성분을 함유하는 단일 제제로서 투여할 수 있다.
병용 약제의 투여량은 임상상 사용되는 용량을 기준으로 하여 적절히 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 사람인 경우, 병용 약제는 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해서 0.01 - 100 중량부로 사용할 수 있다.
실시예
이하에서, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 이들이 본 발명을 한정하는 것으로 해석해서는 안되며, 본 발명은 본 발명의 범위내에서 변화될 수 있다.
하기 실시예에서, "실온" 은 통상적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해서 나타낸 비는 달리 명시하지 않는 한, 용량비이다. % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 은 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비는 달리 명시하지 않는 한, 용량비이다.
본 명세서에서 사용된 약어는 하기를 의미한다.
THF: 테트라히드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
ESI: 전기분무 방법
APCI: 대기압 화학 이온화
[M+H]+: 분자 이온 피이크
M: mol 농도
N: N 농도
IPE: 디이소프로필 에테르
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
DMTMM: 디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
TFA: 트리플루오로아세트산
mp: 융점
1H NMR (프로톤 핵자기 공명 스펙트럼) 은 푸리에-변환형 NMR 로 측정하였다. 분석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록시기, 아미노기 등과 같은 매우 완만한 프로톤을 갖는 피이크는 기재하지 않았다.
MS (질량 스펙트럼) 는 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분광계) 로 측정하였다. 이온화 방법으로서는, ESI (전기분무 이온화) 방법 또는 APCI (대기압 화학 이온화) 방법을 사용하였다. 데이터는 실측값을 나타냈다. 통상적으로, 분자 이온 피이크가 관측된다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기 제거후의 피이크가 단편 이온으로서 관측될 수 있다. 히드록시기 (-OH) 를 갖는 화합물의 경우, H2O 제거후의 피이크가 단편 이온으로서 관측될 수 있다. 염의 경우에는, 통상적으로 유리체의 분자 이온 피이크 또는 단편 이온 피이크가 관측된다.
원소 분석값 (Anal.) 은 계산값 (Calcd) 및 실측값 (Found) 을 나타낸다.
실시예 1
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
A) 메틸 5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조에이트
메틸 2-브로모-5-메틸벤조에이트 (5.2 g), 피리딘-4-보론산 (4.2 g), 탄산나트륨 (4.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.3 g), 물 (10 mL) 및 DME (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에서 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m).
B) 5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조산 염산염
메틸 5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조에이트 (8.8 g), 6 N 염산 (65 mL) 및 아세트산 (100 mL) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (6.6 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 214.3.
C) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조산 염산염 (0.33 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.38 g), HATU (0.75 g) 및 트리에틸아민 (0.92 mL) 의 DMF (5.0 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 분취 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA 함유)) 로 정제하고, 수득된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.33 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-1.13 (2H, m), 1.22-1.49 (2H, m), 2.20-2.47 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.82-3.09 (2H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 6.99-7.28 (6H, m), 7.29-7.49 (4H, m), 8.52-8.66 (2H, m).
실시예 2
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-일)메타논
A) 에틸 3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
에틸 아세토아세테이트 (7.1 mL) 및 2 M 메틸아민 THF 용액 (28 mL) 의 혼합물에, 물 중탕하에서 요오드 (2.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
수득된 잔류물의 톨루엔 (60 mL) 용액에 트리에틸아민 (12 mL) 및 이소니코티노일 클로라이드 (5.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 식염수로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
수득된 잔류물 및 히드록실아민 염산염 (2.6 g) 의 아세트산 (50 mL) 현탁액을 3 hr 동안 가열 환류시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.95 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 233.2.
B) 3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
에틸 3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.95 g) 의 THF (20 mL)/메탄올 (10 mL) 혼합 용매 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수득된 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물이 포화될 때까지 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.48 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 204.9.
C) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-일)메타논
3-메틸-5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산 (0.25 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.35 g), HATU (0.70 g) 및 트리에틸아민 (0.85 mL) 의 DMF (5.0 mL) 현탁액을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 분취 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA 함유)) 로 정제하고, 수득된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.29 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.37 (2H, m), 1.41-1.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.05-3.31 (3H, m), 4.21-4.37 (1H, m), 4.54 (1H, s), 7.03-7.34 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.73 (2H, d, J = 5.3 Hz).
실시예 4
4-((4-히드록시-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴
A) tert-부틸 4-(4-브로모벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
마그네슘 (2.9 g) 의 디에틸 에테르 (50 mL) 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.90 mL) 을 실온에서 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 min 간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에, 4-브로모벤질 브로마이드 (25 g) 의 디에틸 에테르 (150 mL) 용액을 0 ℃ 에서 30 min 이상에 걸쳐서 적하한 후, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (16 g) 의 디에틸 에테르 (200 mL) 용액을 0 ℃ 에서 30 min 이상에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55 (2H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.71 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
B) tert-부틸 4-(4-시아노벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-브로모벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (35 g), K4Fe(CN)6 (12 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (1.1 g), 탄산나트륨 (11 g), 2-프로판올 (7.5 mL) 및 DMA (150 mL) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (17 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55-1.56 (2H, m), 2.82 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.87 (2H, brs), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).
C) 4-(4-시아노벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염
tert-부틸 4-(4-시아노벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (19 g) 의 1,4-디옥산 (50 mL) 용액에 4.0 M HCl/1,4-디옥산 용액 (76 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 hr 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (9.3 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.72 (2H, td, J = 13.2, 4.8 Hz), 2.83 (2H, s), 2.93-3.07 (4H, m), 5.00 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).
D) 4-((4-히드록시-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴
실시예 1 과 유사한 방법에 의해서, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.07-0.93 (1H, m), 0.96-1.14 (1H, m), 1.21-1.54 (2H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 2.55-3.08 (4H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.12-7.50 (7H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.60 (2H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz).
실시예 8
(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
A) 1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조일)피페리딘-4-온
5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조산 염산염 (2.0 g), 피페리딘-4-온 염산염 (1.2 g), DMTMM (3.3 g) 및 N-메틸모르폴린 (2.6 mL) 의 DMF (30 mL) 현탁액을 실온에서 5 hr, 이어서 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.73 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 295.1.
B) (4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
3 M 메틸마그네슘 브로마이드-디에틸 에테르 용액 (0.84 mL) 을 1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)벤조일)피페리딘-4-온 (0.37 g) 의 THF (10 mL) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-1.64 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.58-3.27 (3H, m), 4.18-4.39 (1H, m), 7.09-7.56 (5H, m), 8.61 (2H, d, J = 4.5 Hz).
실시예 9
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-(피리딘-4-일)-1,3-벤조디옥솔-4-일)메타논
A) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-브로모-1,3-벤조디옥솔-4-일)메타논
5-브로모-1,3-벤조디옥솔-4-카르복실산 (0.50 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.59 g), HATU (1.2 g) 및 트리에틸아민 (1.4 mL) 의 DMF (5.0 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.85 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 418.1.
B) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-(피리딘-4-일)-1,3-벤조디옥솔-4-일)메타논
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-브로모-1,3-벤조디옥솔-4-일)메타논 (0.50 g), 피리딘-4-보론산 (0.22 g), 탄산나트륨 (0.38 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.069 g), 물 (0.50 mL) 및 DME (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.85 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.32 (1H x 1/2, m), 1.03-1.12 (1H x 1/2, m), 1.15-1.36 (2H, m), 1.42-1.74 (2H, m), 2.38-2.52 (1H, m), 2.72 (1H, s), 2.75-2.88 (1H, m), 2.97-3.25 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 8.53-8.67 (2H, m).
실시예 14
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)페닐)메타논
A) 메틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트
메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.0 g), 2,6-디클로로피리미딘 (1.4 g), 탄산나트륨 (2.4 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.44 g), 물 (2.0 mL) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.60 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 7.49-7.67 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.3 Hz).
B) 메틸 2-(피리미딘-4-일)벤조에이트
메틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.60 g), 트리에틸아민 (1.7 mL) 및 10 % 팔라듐 탄소 (물 (50 %) 함유, 0.26 g) 의 메탄올 (20 mL) 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.49 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 215.2.
C) 2-(피리미딘-4-일)벤조산 염산염
메틸 2-(피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.49 g), 아세트산 (2.0 mL) 및 6 N 염산 (10 mL) 의 혼합물을 5 hr 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 201.2.
D) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)페닐)메타논
2-(피리미딘-4-일)벤조산 염산염 (0.20 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.24 g), HATU (0.48 g) 및 트리에틸아민 (0.59 mL) 의 DMF (3.0 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.42 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 2.86-3.40 (3H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 7.06-7.46 (6H, m), 7.47-7.84 (4H, m), 8.66-8.81 (1H, m), 8.85-9.27 (1H, m).
실시예 16
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메타논
A) 에틸 2-이소니코티노일-3-옥소부타노에이트
이소니코틴산 (10 g) 및 티오닐 클로라이드 (18 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 디클로로메탄 (280 mL) 을 첨가하고, 이것에 염화마그네슘 (II) (5.1 g), 피리딘 (8.5 g) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (14 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (11 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.36 (2H, m), 8.75 (2H, brs).
B) 에틸 5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 2-이소니코티노일-3-옥소부타노에이트 (8.0 g) 의 에탄올 (80 mL) 용액에 히드라진 (1.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.4 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 11.84 (1H, brs).
C) 5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
에틸 5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.1 g) 의 에탄올 (20 mL) 용액에 수산화나트륨 (8.0 g) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 2 N 염산으로 혼합물의 pH 를 5 로 조정하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.5 (1H, brs), 13.5 (1H, brs).
D) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메타논
5-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.47 g) 및 티오닐 클로라이드 (5 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 디클로로메탄 (5.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.29 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.36 g) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 다시 정제하여 표제 화합물 (0.070 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (2H, s), 1.63 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.07-3.16 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.11 (2H, s), 7.28-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, s), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz).
실시예 30
(4-플루오로-2-(피리딘-4-일)페닐)(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)메타논
A) 메틸 4-플루오로-2-(피리딘-4-일)벤조에이트
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 (1.5 g), 피리딘-4-보론산 (0.95 g), 탄산나트륨 (1.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.22 g), 물 (1.5 mL) 및 DME (9.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.89 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 232.1.
B) 4-플루오로-2-(피리딘-4-일)벤조산 염산염
메틸 4-플루오로-2-(피리딘-4-일)벤조에이트 (0.88 g) 및 6 N 염산 (13 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.96 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.65 (2H, m), 7.82-8.26 (3H, m), 8.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 13.25 (1H, brs).
C) (4-플루오로-2-(피리딘-4-일)페닐)(4-히드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)메타논
4-플루오로-2-(피리딘-4-일)벤조산 염산염 (0.15 g), 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 (0.17 g), HATU (0.34 g) 및 트리에틸아민 (0.41 mL) 의 DMF (2.0 mL) 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.12 (1H, m), 1.20-1.34 (1H, m), 1.39-1.60 (2H, m), 2.55 (1H, s), 2.74-3.29 (4H, m), 4.40 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.01-7.23 (4H, m), 7.31-7.54 (3H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.58-8.76 (2H, m).
실시예 37
(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
A) tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
마그네슘 (1.2 g) 및 1,2-디브로모에탄 (0.11 mL) 의 THF (30 mL) 현탁액에, 4-플루오로벤질 클로라이드 (6.3 mL) 의 THF (10 mL) 용액을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 이것에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g) 의 THF (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (4.8 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.72 (13H, m), 2.73 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.85 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m).
B) 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염
tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g) 의 에탄올 (10 mL) 용액에 2.0 M HCl/에탄올 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.4 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.77 (4H, m), 2.71 (2H, s), 2.86-3.16 (4H, m), 4.79 (1H, s), 7.02-7.33 (4H, m), 8.83 (2H, brs).
C) (4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(5-메틸-2-(피리딘-4-일)페닐)메타논
실시예 1 과 유사한 방법에 의해서, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-1.56 (5H, m), 2.28-2.47 (4H, m), 2.51-2.82 (2H, m), 2.87-3.15 (2H, m), 4.33-4.59 (1H, m), 6.88-7.57 (9H, m), 8.52-8.75 (2H, m).
실시예 44
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논
A) 에틸 2,4'-비피리딘-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로니코티네이트 (16.2 g), 피리딘-4-보론산 (12.9 g), 탄산나트륨 (27.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.04 g), 물 (50.0 mL) 및 DME (250 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (14.1 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.66-8.74 (2H, m), 8.81 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
B) 2,4'-비피리딘-3-카르복실산 이염산염
에틸 2,4'-비피리딘-3-카르복실레이트 (14.1 g) 의 6 N 염산 (200 mL) 용액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압하에서 다시 증발시켜 표제 화합물 (16.4 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 201.1.
C) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논
2,4'-비피리딘-3-카르복실산 이염산염 (5.0 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (3.9 g), HATU (10 g) 및 트리에틸아민 (13 mL) 의 DMF (50 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (3.2 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06-1.74 (5H, m), 2.34-3.18 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.98-7.15 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 8.62-8.81 (3H, m).
mp 150-152 ℃
실시예 54
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
A) 메틸 2-(3-옥사이드피리미딘-4-일)니코티네이트
메틸 2-클로로니코티네이트 (2.0 g), 피리미딘 1-옥사이드 (0.95 g), 탄산칼륨 (3.2 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.13 g), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.51 g), 구리(I) 시아나이드 (0.10 g) 및 1,4-디옥산 (20 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.48 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 232.1.
B) 메틸 2-(피리미딘-4-일)니코티네이트
메틸 2-(3-옥사이드피리미딘-4-일)니코티네이트 (0.28 g), 트리에틸아민 (0.84 mL) 및 10 % 팔라듐 탄소 (물 (50 %) 함유, 0.20 g) 의 메탄올 (10 mL) 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 216.0.
C) 2-(피리미딘-4-일)니코틴산 이염산염
메틸 2-(피리미딘-4-일)니코티네이트 (0.19 g), 아세트산 (1.0 mL) 및 6 N 염산 (5 mL) 의 혼합물을 5 hr 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.26 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 202.1.
D) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
2-(피리미딘-4-일)니코틴산 이염산염 (0.24 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.20 g), HATU (0.50 g) 및 트리에틸아민 (0.74 mL) 의 DMF (6 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.085 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-2.00 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.52 (3H, m), 4.43-4.67 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.28-7.50 (4H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.73-9.23 (3H, m).
실시예 67
2,4'-비피리딘-3-일(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
2-클로로니코틴산 (0.15 g), 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.26 g), HATU (0.43 g) 및 트리에틸아민 (0.66 mL) 의 DMF (5 mL) 현탁액을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DME (5.0 mL) 에 용해시키고, 이것에 피리딘-4-보론산 (0.13 g), 탄산나트륨 (0.20 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.055 g) 및 물 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 140 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 분취 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA 함유)) 로 정제하고, 수득된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.21 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.58 (5H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56-3.18 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.89-7.18 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.71-8.83 (2H, m).
실시예 70
4-((1-(2,4'-비피리딘-3-일카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴
A) 4-(1-((2-클로로피리딘-3-일)카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-클로로니코틴산 (0.20 g), 4-(4-시아노벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.32 g), HATU (0.72 g) 및 트리에틸아민 (0.89 mL) 의 DMF (4.0 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 염기성 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.45 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 356.0.
B) 4-((1-(2,4'-비피리딘-3-일카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)벤조니트릴
4-(1-((2-클로로피리딘-3-일)카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)벤조니트릴 (0.45 g), 피리딘-4-보론산 (0.19 g), 탄산나트륨 (0.40 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.073 g), 물 (0.60 mL) 및 DME (3.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00-1.62 (5H, m), 2.35-3.17 (5H, m), 4.41-4.63 (1H, m), 7.16-7.45 (3H, m), 7.50-7.85 (5H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71-8.84 (2H, m).
실시예 82
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)메타논
A) 메틸 2-(1,3-옥사졸-5-일)벤조에이트
메틸 2-포르밀벤조에이트 (15 g) 및 토실메틸 이소시아나이드 (18 g) 의 메탄올 (250 mL) 용액에 탄산칼륨 (15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.94 (1H, s).
B) 2-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산
메틸 2-(1,3-옥사졸-5-일)벤조에이트 (4.0 g) 의 THF (40 mL) 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하였다. 수득된 수성층의 pH 를 2N 염산으로 2 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 세정하여 표제 화합물 (3.3 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.46 (1H, s), 13.19 (1H, brs).
C) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)메타논
2-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산 (0.30 g), 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.36 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.46 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.40 g) 및 트리에틸아민 (0.40 g) 의 DMF (3 mL) 현탁액을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 363.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.05 (0.5H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.55 (0.5H, m), 1.55-1.65 (1.5H, m), 1.70-1.80 (0.5H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (0.5H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.50 (2.5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, s).
실시예 86
2,4'-비피리딘-3-일(4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
A) tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
마그네슘 (1.2 g) 및 1,2-디브로모에탄 (0.11 mL) 의 디에틸 에테르 (30 mL) 현탁액에, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (10 g) 의 디에틸 에테르 (10 mL) 용액을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (30 mL) 로 희석시키고, -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 이것에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g) 의 THF (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 소량의 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이것에 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (4.9 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.68 (14H, m), 2.71 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 6.1, 4.1, 2.3 Hz), 6.97-7.18 (2H, m).
B) 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염
tert-부틸 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.7 g) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 2.0 M HCl/에탄올 용액 (36 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (3.5 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (4H, m), 2.72 (2H, s), 2.88-3.14 (4H, m), 4.91 (1H, s), 6.97-7.16 (1H, m), 7.23-7.43 (2H, m), 8.98 (2H, brs).
C) 2,4'-비피리딘-3-일(4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
2,4'-비피리딘-3-카르복실산 이염산염 (0.30 g), 4-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.38 g), HATU (0.63 g) 및 트리에틸아민 (0.77 mL) 의 DMF (4.0 mL) 현탁액을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.32 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-1.00 (1H, m), 1.11-1.38 (2H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.78-3.17 (3H, m), 4.41-4.62 (1H, m), 6.67-7.01 (2H, m), 7.01-7.17 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.71-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72-8.84 (2H, m).
실시예 87
2,4'-비피리딘-3-일(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
A) tert-부틸 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
마그네슘 (1.2 g) 및 1,2-디브로모에탄 (0.11 mL) 의 디에틸 에테르 (30 mL) 현탁액에, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (10 g) 의 디에틸 에테르 (10 mL) 용액을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (30 mL) 로 희석시키고, -78 ℃ 까지 냉각시키고, 이것에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g) 의 THF (10 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 소량의 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이것에 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (3.9 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.52 (11H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.6, 6.6 Hz).
B) 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염
tert-부틸 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.7 g) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 2.0 M HCl/에탄올 용액 (28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.9 g) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.87 (4H, m), 2.73 (2H, s), 2.87-3.16 (4H, m), 4.92 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.18 (1H, td, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.30-7.50 (1H, m), 8.76 (1H, brs), 9.10 (1H, brs).
C) 2,4'-비피리딘-3-일(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
2,4'-비피리딘-3-카르복실산 이염산염 (0.30 g), 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.38 g), HATU (0.63 g) 및 트리에틸아민 (0.77 mL) 의 DMF (4.0 mL) 현탁액을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.62 (4H, m), 2.36-2.57 (1H, m), 2.60-3.20 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.71-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, brs), 7.74 (2H, brs), 8.53-8.88 (3H, m).
실시예 92
(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
2-(피리미딘-4-일)니코틴산 이염산염 (0.25 g), 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.22 g), HATU (0.52 g) 및 트리에틸아민 (0.76 mL) 의 DMF (3 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.050 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.98 (5H, m), 2.76 (2H, s), 3.10-3.50 (3H, m), 4.44-4.67 (1H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.62-7.76 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.81-9.23 (2H, m).
mp 171-173 ℃
실시예 44
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논
A) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메타논
2-클로로니코틴산 (1.0 g), 톨루엔 (15 mL) 및 DME (5 mL) 의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.51 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 THF (15 mL) 에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 (0.97 mL) 및 4-벤질-4-히드록시피페리딘 (1.1 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g) 을 수득하였다.
MS (APCI+): [M+H]+ 331.1.
B) (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메타논 (5.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.87 g), 피리딘-4-보론산 (2.2 g), 탄산나트륨 (4.8 g), DMF (50 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.4 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.73 (5H, m), 2.34-2.53 (1H, m), 2.61-3.25 (4H, m), 4.37-4.64 (1H, m), 6.96-7.16 (2H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.54-7.85 (3H, m), 8.60-8.83 (3H, m).
mp 150 ℃
실시예 92
(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
A) 에틸 2-(1-에톡시비닐)니코티네이트
에틸 2-클로로니코티네이트 (23 g), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (64 mL) 및 톨루엔 (400 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (27 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (6H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
B) 에틸 2-아세틸니코티네이트
에틸 2-(1-에톡시비닐)니코티네이트 (27 g) 및 아세톤 (300 mL) 의 혼합물에 2M 염산 (370 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (15 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
C) (4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
에틸 2-아세틸니코티네이트 (15 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (150 mL) 및 아세토니트릴 (150 mL) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합 용매로 세정하고, n-부탄올 (150 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 mL) 에 용해시켰다. 이것에 포름아미딘 아세테이트 (48 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 일간 가열 환류시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 수성층에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 각각 에틸 2-(피리미딘-4-일)니코티네이트 (5.8 g) 및 부틸 2-(피리미딘-4-일)니코티네이트 (1.8 g) 를 수득하였다. 이의 혼합물을 에탄올 (100 mL) 과 물 (20 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 이것에 4M 수산화리튬 수용액 (13 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 물에 용해시켰다. 1M 염산으로 용액의 pH 를 4 로 조정하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 DMF (100 mL), 트리에틸아민 (15 mL), 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (6.5 g) 및 HATU (13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.5 g) 을 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-2.09 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08-3.63 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.91-7.86 (6H, m), 8.25 (1H, brs), 8.68-9.36 (3H, m).
mp 174 ℃
실시예 102
(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)메타논
2-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산 (0.15 g), 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.16 g), HATU (0.36 g) 및 트리에틸아민 (1.1 mL) 의 DMF (5.0 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.86 (5H, m), 2.67 (1H, s), 2.79 (1H, s), 2.99-3.36 (3H, m), 4.60 (1H, m), 6.74-6.90 (2H, m), 7.04-7.23 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.90 (1H, s).
실시예 105
(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논
2-(피리미딘-4-일)니코틴산 이염산염 (0.36 g), 4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 염산염 (0.42 g), HATU (0.75 g) 및 트리에틸아민 (1.1 mL) 의 DMF (5 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.18 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-2.01 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.49 (3H, m), 4.40-4.66 (1H, m), 6.76-6.91 (2H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.70-8.78 (1H, m), 8.79-8.90 (1H, m), 8.91-9.23 (1H, m).
상기 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조한 실시예의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서의 MS 는 실측값을 의미한다.
표 1
Figure pct00026
표 2
Figure pct00027
표 3
Figure pct00028
표 4
Figure pct00029
표 5
Figure pct00030
표 6
Figure pct00031
표 7
Figure pct00032
표 8
Figure pct00033
표 9
Figure pct00034
표 10
Figure pct00035
표 11
Figure pct00036
표 12
Figure pct00037
표 13
Figure pct00038
표 14
Figure pct00039
제제예 1 (캡슐제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 ㎎
2) 미분말 셀룰로오스 10 ㎎
3) 락토오스 19 ㎎
4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
합계 60 ㎎
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 합계 140 g
1), 2) 및 3) 의 전량 및 4) (30 g) 를 물로 혼련하고, 진공 건조시키고, 정립시킨다. 이 정립 분말을 4) (14 g) 및 5) (1 g) 와 혼합하고, 혼합물을 타정기로 타정함으로써, 1 정당 실시예 1 의 화합물 30 ㎎ 을 함유하는 정제 1000 정을 수득한다.
시험예 1: 사람 CH24H (CYP46) 발현 벡터의 구축
사람 CH24H 를 FreeStyle 293 세포에서 발현시키기 위한 플라스미드 DNA 는 하기와 같이 제조하였다. Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975 (Invitrogen) 를 주형으로서, 하기 2 종류의 합성 DNA:
5'-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3' (SEQ ID NO: 1) 및
5'-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3' (SEQ ID NO: 2)
를 이용해 PCR 을 실행하여, 사람 CH24H (BC022539) 의 91-1625 bp 영역을 증폭시켰다. 수득된 단편을 TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen) 를 이용하여 클로닝하였다. 수득된 단편을 BamHI 및 XhoI 로 절단한 pcDNA3.1(+) 에 서브클로닝하여, 사람 CH24H 발현용 플라스미드 DNA (pcDNA3.1(+)/hCH24H) 를 수득하였다.
시험예 2: 사람 CH24H 의 발현 및 사람 CH24H 라이세이트의 제조
사람 CH24H 의 발현은 FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen) 을 이용하여 실행하였다. FreeStyle 293 Expression System 에 첨부된 매뉴얼에 따라서, 시험예 1 에서 구축한 사람 CH24H 발현용 플라스미드 DNA (pcDNA3.1(+)/hCH24H) 를 이용하여, FreeStyle 293-F 세포를 이용한 일과성 발현을 실행하였다. 트랜스펙션 후, 세포를 37 ℃, 8 % CO2, 125 rpm 으로 2 일간 진탕시키면서 배양하였다. 원심분리에 의해 세포를 회수하고, 현탁용 완충액 (100 mM 인산칼륨 (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20 % 글리세롤) 에 현탁시켰다. 이 현탁물을 폴리트론 호모게나이저 (Kinematica 제) 로 파쇠하고, 9000×g 으로 10 min 간 원심분리하고, 상청액을 회수하였다. 회수한 상청액을 사람 CH24H 라이세이트 표준품으로서 동결보존 (-80 ℃) 하였다.
시험예 3: CH24H 저해 활성의 측정
CH24H 저해 활성의 측정은, 시험예 2 에서 제조한 사람 CH24H 라이세이트를 이용하여, 콜레스테롤로부터 CH24H 의 촉매작용에 의해 생성되는 24-HC 의 양을 시험 화합물 존재하에서 측정하고, 그 양을 시험 화합물 부재하에서의 양과 비교하여 실시하였다. 즉, 각 농도의 시험 화합물 용액을 반응 완충액 (0.1 % BSA 및 Complete, EDTA-free protease inhibitor cocktail 을 함유하는 50 mM 인산칼륨, pH 7.4) 및 사람 CH24H 라이세이트와 혼합하였다. 이어서, [14C] 콜레스테롤 (53 mCi/mmol 비활성, 15 μM) 을 첨가하고, 37 ℃ 에서 5 hr 동안 CH24H 반응을 실행하였다. 반응 완료후, 클로로포름/메탄올/증류수 (2:2:1 v/v) 로 이루어진 정지액을 첨가하고, 생성된 24-HC 를 진탕시켜 추출하였다. 추출액을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:톨루엔 = 4:6) 에 적용하고, 수득된 14C-24HC 분획을 BAS2500 (Fujifilm Corporation) 으로 측정하였다.
저해율 (%) 은 시험 화합물 부재하에서의 방사활성에 대한 시험 화합물 존재하에서의 방사활성의 비로부터 산출하였다. 결과를 하기 표 15 및 16 에 나타낸다.
표 15
Figure pct00040
Figure pct00041
표 16
Figure pct00042
시험예 4: 24-HC 의 정량 시험
사용한 동물은 6-주령의 암컷 C57BL/6N 생쥐 (3 생쥐/군) 였다. 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스 [133-14255 WAKO] 수용액 (1 ㎎/mL) 에 현탁시켰다. 생쥐의 체중을 측정하고, 용액을 3 일 동안 1 일 1 회 강제로 반복해서 경구 투여하였다. 3 회째 투여후 16 시간째에, 뇌의 1/2 을 회수하여, 24-HC 의 양을 측정하였다.
뇌의 습중량을 측정하고, 뇌를 염수의 약 4-배량 (0.5 mL) 으로 균질화시켰다. 이 용액을 뇌 추출액으로서 사용하였다. 뇌 추출액중의 24-HC 를 아세토니트릴 용액 (98 % 아세토니트릴, 1.98 % 메탄올, 0.02 % 포름산) 으로 추출하고, HPLC 로 정량하였다. 24-HC 양의 평균값을 산출하고, 대조군을 100 % 로 했을 때의 상대적인 값으로 결과를 나타낸다. 결과를 하기 표 17 에 나타낸다.
표 17
Figure pct00043
시험예 5: APP/PS1 이중 형질전환 생쥐를 이용한 Y-미로 시험
사용한 동물은 3-개월령의 암컷 APP/PS1 이중 형질전환 생쥐 (10-15 생쥐/군) 였다. 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스 [133-14255 WAKO] 수용액 (1 ㎎/mL) 에 현탁시켰다. 생쥐의 체중을 측정하고, 용액을 14 일 동안 1 일 1 회 강제로 반복해서 경구 투여하였다. 13 회째 투여후 16 시간째에, Y-미로 시험에서 자발 교대 행동을 평가하였다. 출발점으로서 Y-형 시험 기기의 특정한 아암을 사용하여, 다른 아암으로의 이동 빈도수를 5 min 간 계산하였다. 총 진입수에서 처음 2 회의 진입은 제외하였다. 또한, 총 10 회 미만 진입한 생쥐는 제외하였다. 마지막에서 두번째의 생쥐가 진입한 아암과 다른 아암으로의 이동을 교대 행동으로 간주하고, 총 이동수에 대한 비를 자발 교대 행동율로서 산출하였다. 비교 대상으로서, 대조군 (시험 화합물-비처리군) 및 야생형 생쥐의 대조군을 사용하였다. 결과를 하기 표 18 에 나타낸다.
표 18
Figure pct00044
산업상 이용 가능성
본 발명의 화합물은 우수한 CH24H 저해 작용을 가지며, 신경변성 질환 (예, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌경색, 녹내장, 다발성 경화증 등), 간질, 정신분열병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2011-222741 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 모두 본원에 포함되는 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> HETEROCYCLIC COMPOUNDS <130> 091878 <150> JP2011-222741 <151> 2011-10-07 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 1 gccccggagc catgagcccc gggctg 26 <210> 2 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 2 gtcctgcctg gaggccccct cagcag 26

Claims (23)

  1. 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00045

    [식 중,
    R1 은 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이고;
    R2 는 수소 원자 또는 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이며;
    R3 은 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고;
    고리 A 는 추가로 임의로 치환되는 피페리딘 고리 (상기 피페리딘 고리는 임의로 가교된다) 이며;
    고리 B 는 추가로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R3 이 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 각각 임의로 치환되는, 하기로 표시되는 기인 화합물 또는 염:
    Figure pct00046

    (식 중,
    고리 C1 은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
    고리 C2 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환되는 5-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다).
  5. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 벤젠, 티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리딘 또는 피라진 (X 및 Y 는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다) 이고, 각각은 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
    (3) C1 -6 알콕시기, 및
    (4) C1 -6 알킬렌디옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는
    화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가
    Figure pct00047

    이고,
    각각은 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
    (3) C1 -6 알콕시기, 및
    (4) C1 -6 알킬렌디옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는
    화합물 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노기, 및
    (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6 -14 아릴기,
    (2) (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노기, 및
    (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 및
    (3) (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노기, 및
    (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기이고;
    R2 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이며;
    R3 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기이고;
    고리 A 가 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 피페리딘 고리, 또는 R1, R2-O- 및 -C(=O)-고리 B 이외의 치환기를 갖지 않는 옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 고리이며;
    고리 B 가 R3 및 -C(=O)-고리 A 에 더하여,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6 알킬기,
    (3) C1 -6 알콕시기 및
    (4) C1 -6 알킬렌디옥시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 고리인
    화합물 또는 염.
  9. (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메타논 또는 이의 염.
  10. 2,4'-비피리딘-3-일(4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 이의 염.
  11. 2,4'-비피리딘-3-일(4-(2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 이의 염.
  12. (4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리미딘-4-일)피리딘-3-일)메타논 또는 이의 염.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 의약.
  14. 제 13 항에 있어서, 콜레스테롤 24-히드록실라아제 저해제인 의약.
  15. 제 13 항에 있어서, 신경변성 질환의 예방 또는 치료제인 의약.
  16. 제 15 항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 의약.
  17. 제 1 항에 있어서, 신경변성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  18. 제 17 항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 화합물 또는 염.
  19. 제 1 항에 따른 화합물 또는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 콜레스테롤 24-히드록실라아제의 저해 방법.
  20. 제 1 항에 따른 화합물 또는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 방법.
  22. 신경변성 질환의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 다발성 경화증인 용도.
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