JP2014528904A - 神経変性疾患の治療に有用な1−アリールカルボニル−4−オキシ−ピペリジン化合物 - Google Patents
神経変性疾患の治療に有用な1−アリールカルボニル−4−オキシ−ピペリジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014528904A JP2014528904A JP2014513813A JP2014513813A JP2014528904A JP 2014528904 A JP2014528904 A JP 2014528904A JP 2014513813 A JP2014513813 A JP 2014513813A JP 2014513813 A JP2014513813 A JP 2014513813A JP 2014528904 A JP2014528904 A JP 2014528904A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- optionally substituted
- compound
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 149
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 43
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 41
- 102000020038 Cholesterol 24-Hydroxylase Human genes 0.000 claims description 40
- 108091022871 Cholesterol 24-Hydroxylase Proteins 0.000 claims description 40
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 15
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- XGXPRGDMOVEGTC-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical group C1COC2CCCC1N2 XGXPRGDMOVEGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- XKUZMIUSBMCVPP-UHFFFAOYSA-N soticlestat Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 XKUZMIUSBMCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVLRCMWYQVIOKC-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(2-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1F LVLRCMWYQVIOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYDNVTZJDLPGHK-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(2-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 LYDNVTZJDLPGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AIOLXVRYANLHAM-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(2-pyrimidin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2N=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 AIOLXVRYANLHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123236 Cholesterol 24-hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- -1 [1,2,4] triazol-3-yl Chemical group 0.000 description 417
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 108
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 108
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 87
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 45
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 44
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- LOMLANXYGUYXCS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=C(F)C=1CC1(O)CCNCC1 LOMLANXYGUYXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UODQQZVHIMUSRD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1CC1(O)CCNCC1 UODQQZVHIMUSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000861247 Homo sapiens Cholesterol 24-hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 3
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N (24S)-24-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LBNCVBUEKSBVDH-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(2-pyrimidin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2N=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 LBNCVBUEKSBVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOGBQZVAAMCZMG-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(5-methyl-3-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-4-yl)methanone Chemical compound CC=1NN=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 LOGBQZVAAMCZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCKHGGZEVRLTDR-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)-(5-methyl-2-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1CC(C)(O)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 JCKHGGZEVRLTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- LMOMPCMRCYLTDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-pyridin-4-ylbenzoyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 LMOMPCMRCYLTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 2-[[3-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOXJHGZHRXSRK-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-4-ylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=N1 WGOXJHGZHRXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABPYJLPMLLUJPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-4-ylpyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=NC=N1 ABPYJLPMLLUJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-n-[4-[2-(3-oxomorpholin-4-yl)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CCN2C(COCC2)=O)=CS1 WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPQBZXWMEPXKDF-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C(F)=CC=1CC1(O)CCNCC1 GPQBZXWMEPXKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCONFBFPKYKBSS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C#N)C=CC=1CC1(O)CCNCC1 HCONFBFPKYKBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUCBIRFAHUOFIO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-hydroxy-1-(5-methyl-2-pyridin-4-ylbenzoyl)piperidin-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1CC(O)(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 AUCBIRFAHUOFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRHHDGBVRZEHQG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pyridin-4-ylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 VRHHDGBVRZEHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 108010075639 MAP Kinase Kinase Kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- YKEPTZLDLZYUGJ-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(5-methyl-2-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1CC(O)(CC=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 YKEPTZLDLZYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 2
- RREQHBYKGNIMIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-ethoxyethenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=C)C1=NC=CC=C1C(=O)OCC RREQHBYKGNIMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRABLAWSDANSOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-3-pyridin-4-yl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NN=C1C1=CC=NC=C1 NRABLAWSDANSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010576 medium-pressure preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- MLAMATAAFOXUEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CN=CO1 MLAMATAAFOXUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDLQWALTRFZGSF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloropyrimidin-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC(Cl)=NC=N1 PDLQWALTRFZGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZNFVADOAFVQO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrimidin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=N1 JQZNFVADOAFVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWRIMVHWBLMFB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=NC=C1 UYWRIMVHWBLMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJXTWMADTUIRAH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GJXTWMADTUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEVKSKAINMPFG-QWUNSSNDSA-N (2S)-5-[[(5S)-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-[[(2S)-4-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-(carboxymethylamino)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC6=CNC=N6)N)O)C(=O)O VXEVKSKAINMPFG-QWUNSSNDSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[[(2s)-2-[[2-(4-sulfooxyphenyl)acetyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC)C(=O)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N 0.000 description 1
- OHRVYMHZGONAKH-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(2-pyrimidin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2N=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 OHRVYMHZGONAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMAQYBZCHJMMS-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound CC1=NOC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(=O)N(CC1)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 KPMAQYBZCHJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCEIFGZKXNGG-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(5-methyl-2-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1CC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 SUPCEIFGZKXNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFAMCRPAQWVRB-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(5-pyridin-4-yl-1,3-benzodioxol-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=CC=C3OCOC3=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 DDFAMCRPAQWVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJWYFACTMYZEZ-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-[2-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2OC=NC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 BHJWYFACTMYZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECIESABJLGMOY-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-pyridin-4-ylphenyl)-[4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=N1 GECIESABJLGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NIOCOJFPGCXNKL-ZKZXETMPSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s)-1-[[(2s)-4-amino-1-[[(4s,5s,7r)-8-[[(2s)-1-[[(2s)-4-carboxy-1-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-hydroxy-2,7-dimethyl-8-oxooctan-4-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NIOCOJFPGCXNKL-ZKZXETMPSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)piperidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCCC1=O KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- WSDSEIUBXJOEIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)-4-methylcyclohexyl]-4-phenylpiperazine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC(C2(CCC(C)CC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WSDSEIUBXJOEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRDUDOYEHUJLW-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-methyl-6-(4-phenylphenyl)-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-amine Chemical compound C=1C=C2C(OC)(C)C(N(CCC)CCC)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NQRDUDOYEHUJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZEVQVBEBJOIDR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-6-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-n,n,1-trimethyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=C3C(C(C(N(C)C)CC3)(C)OC)=CC=2)C=C1 OZEVQVBEBJOIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCDQMKHZHWZNU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-n,n,1-trimethyl-6-(4-phenylphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-amine Chemical compound C=1C=C2C(OC)(C)C(N(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MUCDQMKHZHWZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1 HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyrimidin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CN=C1 OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099409 11 Beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 192050-59-2 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3,5-dichloro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTGSVWPWKVLMS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CN=CO1 FFTGSVWPWKVLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTQLPXXNHLBAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DDTQLPXXNHLBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].ClCC1=CC=CC=[NH+]1 UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- KZNHVRKLQRZGMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methoxy-6-(4-phenylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C2C(OC)C(CCN(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KZNHVRKLQRZGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMSXYNISDSSMN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methoxy-6-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C2C(OC)C(CCN(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 IAMSXYNISDSSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRPKSZSZANHBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methoxy-6-[4-(4-methylphenyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C2C(OC)C(CCN(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 YFRPKSZSZANHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJBVWIKGHYYRF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)phenyl]-1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=CC=C(C=C2)C=2C=C3CCC(CCN(C)C)C(C3=CC=2)OC)=C1 ARJBVWIKGHYYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIQKNBKDCLFUQN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)phenyl]-1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C2C(OC)C(CCN(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1OC PIQKNBKDCLFUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKMHLDHSMVGCA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]-1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C2C(OC)C(CCN(C)C)CCC2=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VNKMHLDHSMVGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(naphthalene-2-carbonyloxy)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GTEZSHJBMRWRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LZVIERNLVRQWMW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=NC=C1 LZVIERNLVRQWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 24S-hydroxycholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(O)C(C)C)C1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNLMKOJDVKOHO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(=O)CN(C)CC(=O)OB1C1=CC=CC(C#N)=C1 RMNLMKOJDVKOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKXVFBKGNVTFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methylimidazol-1-yl)-5-[3-(2-methylphenoxy)propyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC=CN1C(O1)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCCOC1=CC=CC=C1C UZKXVFBKGNVTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUHUVGWIFPFGR-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1(O)CCNCC1 LXUHUVGWIFPFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- JFNCGRHTOSHRQN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-chloropyridine-3-carbonyl)-4-hydroxypiperidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCN1C(=O)C1=CC=CN=C1Cl JFNCGRHTOSHRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSXJWUUZJHCNB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-hydroxy-1-(2-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 OMSXJWUUZJHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ODYGVCLLTFZMHL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-pyridin-4-ylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=NC=C1 ODYGVCLLTFZMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004229 4H-chromen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(OC(*)=C([H])C2([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RULQLNSBLQCHLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-pyridin-4-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NN=C1C1=CC=NC=C1 RULQLNSBLQCHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 6-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=4OCOC=4C=C3C1)C(C)=C2C FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 230000006980 Aβ overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010028845 BIM 23190 Proteins 0.000 description 1
- 108700001281 BIM 51077 Proteins 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010022535 Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase Proteins 0.000 description 1
- BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N Fasiglifam Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(COC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)=C1 BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125827 GPR40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WDBYNOCLLYZEES-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-(1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethanamine Chemical compound COC1C(CCC2=CC=CC=C12)CCN(CC)CC WDBYNOCLLYZEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N Naveglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011140 OM99-2 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010066788 PPI 368 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- POQBIDFFYCYHOB-UHFFFAOYSA-N Sarpogrelate hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 POQBIDFFYCYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100037997 Squalene synthase Human genes 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[2-[3-(1-benzofuran-5-yl)propanoyl]-3-hydroxy-5-methylphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC1=CC(C)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N 0.000 description 1
- TWCOHNRUMXMWDR-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(2-pyrimidin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2N=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1F TWCOHNRUMXMWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVCYUYJUHTSOT-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-[2-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2OC=NC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1F QTVCYUYJUHTSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTLLPWHRGXOLY-UHFFFAOYSA-N [4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-(2-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 FLTLLPWHRGXOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRNADMHJBXZGO-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC2=CC=C(Cl)C=C12 HXRNADMHJBXZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940124364 agent for multiple sclerosis Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BMWITAUNXBHIPO-OZZZDHQUSA-N benzenesulfonic acid;(2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OCC(C)(C)NCC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N BMWITAUNXBHIPO-OZZZDHQUSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[P+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical class CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N calcium-44 Chemical compound [44Ca] OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N calcium;hydrate Chemical compound O.[Ca] ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 208000029755 cholesterol metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002492 clobenzorex Drugs 0.000 description 1
- LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N clobenzorex Chemical compound C([C@H](C)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- ZCXIFQYOEZLHSP-UHFFFAOYSA-N dicyanophosphorylformonitrile Chemical class N#CP(=O)(C#N)C#N ZCXIFQYOEZLHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005972 dihydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950000195 edaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950005925 eflucimibe Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQXKNANXXJUHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1C(C)=O RIQXKNANXXJUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTSOGUZWDWBKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=NC=C1 FGTSOGUZWDWBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNQOMKRZORRFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyrimidin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=NC=N1 KWNQOMKRZORRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVCRMUDQFSCAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=NOC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(=O)OCC DBVCRMUDQFSCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N gtpl8173 Chemical compound C12=CC=C(CSCC)C=C2C2=C(CNC3=O)C3=C3C4=CC(CSCC)=CC=C4N4C3=C2N1[C@]1(C)[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@H]4O1 SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N methanamine;oxolane Chemical compound NC.C1CCOC1 JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N methyl (4s)-3-[3-[4-(3-acetamidophenyl)piperidin-1-yl]propylcarbamoyl]-4-(3,4-difluorophenyl)-6-(methoxymethyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1([C@H](C(=C(NC1=O)COC)C(=O)OC)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(=O)NCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N methyl (e)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)C=CC=1/C(C(=O)OC)=C\C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N 0.000 description 1
- GWSGJWIUSIAFOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GWSGJWIUSIAFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLHYLGOJOYLSB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrimidin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=NC=N1 XNLHYLGOJOYLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950003494 naveglitazar Drugs 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032064 neurotrophin production Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000033667 organ regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triethylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CCP(CC)CC.CCP(CC)CC ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N pramlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004290 pyrazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1N([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229950008257 ragaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N risarestat Chemical compound C1=C(OCC)C(OCCCCC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)S1 CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000261 ruboxistaurin Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- FEEDBFPBEVNJDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1F FEEDBFPBEVNJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRXPEBJHGHFPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 OWRXPEBJHGHFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCJRMJZFMSAQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 YNCJRMJZFMSAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBOKTYSQPCOEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 ORBOKTYSQPCOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N zanapezil Chemical compound C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010696 zanapezil Drugs 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク(Aβ)の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積(神経原線維変化)、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ(AchE)阻害剤が主流である。しかし、AchE阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、AchE阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。
特許文献1には、炎症疾患、アルツハイマー病等の治療薬として以下の化合物が記載されている。
X1,X2,X3は、独立して、N、O、S、C等を;
G1は、CRaRb、NR7、または置換されていてもよい含窒素ヘテロシクロアルキルを;
G2は、単結合、置換されていてもよいアルキル等を;
R1は、アリール、含窒素ヘテロアリール等を;
R2は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等を;
R3およびR4は、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を;
R5およびR6は一緒になってオキソを形成してもよく;
RaおよびRbは、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を示す。]
Vは、カルボニル等を;
Aは、NまたはC(H)を;
R1は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル等を;
R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5およびR5aは、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を;
R6は、−R8−OR10、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール等を;
R8は、単結合、アルキニレン、アルケニレンを;
R9およびR10は、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を示す。]
A−Bは、N−O、O−NまたはN(H)−Nを;
R1は、H、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン等を;
R2は、H、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル等を;
Qは、含窒素環(下記式(IIb)等)を
X、YおよびZは、独立して、O、NR7またはCR7 2を;
R7は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−4アルコキシ、ヘテロアリール−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル等を;
nは、0−3を示す。]
Htは、複素環基(ピロール−3−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、テトラゾール−5−イル、前記ピロール−3−イルはR3及びQn−R4を有し、前記[1,2,4]トリアゾール−3−イルもしくは[1,2,3]トリアゾール−4−イルはR3もしくはQn−R4を有する)を;
TおよびQは、独立して、−C(O)−等を;
mおよびnは独立して、0−1を;
R2は、R等を;
R3は、R7、ハロゲン、シアノ等を;
Rは、C1−6炭化水素基、C6−10アリール、C6−10ヘテロアリール、C3−10ヘテロシクロアルキル等を;
R7は、H、置換されていてもよいC1−6炭化水素基等を示す。]
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式(I):
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
R2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
R3は、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環基を;
環Aは、さらに置換されていてもよいピペリジン環(該ピペリジン環は架橋されていもよい)を;
環Bは、さらに置換されていてもよい5または6員の芳香環(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す)を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2] R3が、置換されていてもよい5または6員含窒素芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5または6員含窒素芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] R3が、1ないし3個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい
[5] 環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6] 環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
[7] R2が、水素原子である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8] R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、および
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[9] (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
[10] 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
[11] 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
[12] (4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
[13] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[14] コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記[13]記載の医薬。
[15] 神経変性疾患の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬。
[16] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[15]記載の医薬。
[17] 神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[18] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[17]記載の化合物またはその塩。
[19] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼの阻害方法。
[20] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
[21] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[20]記載の予防または治療方法。
[22] 神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[23] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[22]記載の使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルケニルオキシ(基)」とは、例えば、ビニルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−プロペニルオキシ、2−メチル−1−プロペニルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、1−ペンテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ペンテニルオキシ、4−ペンテニルオキシ、4−メチル−3−ペンテニルオキシ、1−ヘキセニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ、5−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニルオキシ(基)」とは、例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、1−ブチニルオキシ、2−ブチニルオキシ、3−ブチニルオキシ、1−ペンチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、3−ペンチニルオキシ、4−ペンチニルオキシ、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イルオキシ、1−ヘキシニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、3−ヘキシニルオキシ、4−ヘキシニルオキシ、5−ヘキシニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「ジ−C1−6アルキルアミノ(基)」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルキル(基)」とは、例えば、上記C3−8シクロアルキル(基)のうち、炭素数が3ないし6個のものを示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ(例、2−シクロプロペン−1−イルオキシ)、シクロブテニルオキシ(例、2−シクロブテン−1−イルオキシ)、シクロペンテニルオキシ(例、2−シクロペンテン−1−イルオキシ、3−シクロペンテン−1−イルオキシ)、シクロヘキセニルオキシ(例、2−シクロヘキセン−1−イルオキシ、3−シクロヘキセン−1−イルオキシ)等を示す。
本明細書中、「C6−14アリールオキシ(基)」とは、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキル(基)」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、オキセタニル(例、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
式(I)におけるR2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリール基、および
(f) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(8) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールオキシ基;
(13) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基;
(14)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−6シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−6シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル基;
(17) C1−6アルキル−カルボニル基;
(18) C2−6アルケニル−カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2−6アルキニル−カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3−8シクロアルケニル−カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル);
(23) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3−シクロヘキセニルプロピオニル、3−シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7−14アラルキル−カルボニル基(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(30)(a) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c) C3−8シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1−6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2−6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2−6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3−8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3−8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6−14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2−6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2−6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3−8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3−8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2−6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2−6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3−8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6−14アリール−C1−6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル);
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル);
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシ基;
(70) C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(71) C2−6アルケニルオキシ−カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノ−C1−6アルキルチオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジ−C1−6アルキルチオカルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2−メチルプロパノイルオキシ);
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基;および
(83) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3または8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))である。
R3で表される「置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環基」の「5または6員の芳香族複素環基」は、好ましくは、5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり、さらに好ましくは、
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)である。
(1) 上記置換基A群;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(g) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(j) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル基;および
(5) オキソ基。
別の好適な実施態様では、R3は、好ましくは、置換されていてもよい5または6員含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)である。
R3は、さらに好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)である。
R3は、特に好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい、
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)である。
環Aで表される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における「ピペリジン環」は架橋されていもよく、架橋されたピペリジン環としては、オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン等が挙げられる。
環Aは、より好ましくは、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環である。
1つの好適な実施形態では、環Bで表される「さらに置換されていてもよい5または6員の芳香環」における「5または6員の芳香環」は、好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)であり、より好ましくは、
環Bは、
R3および−C(=O)−環Aに加えて、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)であり、
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)であり、
特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
環Bは、
R3および−C(=O)−環Aに加えて、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、6員の芳香環(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはピラジン)である。
[化合物A]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、6員の芳香環(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはピラジン)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンであり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンであり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンであり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環(好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン)(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンであり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、化合物(I)またはその塩。
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル))(好ましくは、水素原子)であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(3) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、チアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))であり;
R2が、水素原子であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい
で表される基(好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル)であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、
(3) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン、
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、および
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
から選ばれる化合物(I)またはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常0〜40℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(1)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類:ピリジン、ルチジン等
酸無水物類:無水酢酸等
有機酸類:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:塩酸、硫酸等
エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン等
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬:メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等
ルイス酸:三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同意義を表す。製造法AおよびBで示される各反応において、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等)を表し、この場合において、2つのRa同士が連結して、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。
本発明化合物は、工程A−1から工程A−4までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。
化合物(5)は、化合物(2)と化合物(3)、もしくは、R3が4−ピリミジニルの場合、化合物(2)と化合物(4)を反応させることによって製造することができる。反応は、金属触媒の存在下で行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(2)1モルに対し約0.000001〜1.0モル用いる。金属触媒はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、化合物(2)1モルに対し、約0.01〜5モル使用する。該ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィンなどが挙げられる。また、トリ−tert−ブチルホスフィン テトラフルオロボラートのような塩を用いることもできる。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、所望によりシアン化銅(I)や臭化銅(I)などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。化合物(3)もしくは化合物(4)は、化合物(2)1モルに対し約0.8〜10モル用いる。また、塩基は、化合物(2)1モルに対し約1〜20モル用いる。添加剤は、化合物(2)1モルに対し約0.000001〜5.0モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜200時間である。反応温度は好ましくは0〜150℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(5)は、化合物(6)を化合物(7)と反応させることによって製造することもできる。反応は工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(8)は、化合物(5)の保護基P1を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(8)は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。
化合物(I)は、カルボン酸(8)もしくはその反応性誘導体と化合物(9)とを反応させることにより製造することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物;ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド;酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物;酸アジド;ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、N−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンとのエステル等の活性エステル;2−ピリジルチオエステル、2−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また、化合物(I)は、該反応性誘導体を用いる代わりに、カルボン酸(8)を適当な縮合剤の存在下、直接化合物(9)と反応させることにより製造することもできる。該縮合剤としては、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩等のN,N'−ジ置換カルボジイミド類;N,N'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤;2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−メチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩;ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類;2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、O−(7−アザベンゾトリアゾールー1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレイト(TATU)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(8)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(8)もしくはその反応性誘導体は、化合物(9)1モルに対し通常約0.8〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等の存在下に反応を行うことができる。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜72時間である。反応温度は好ましくは0〜100℃である。
化合物(I)は、工程B−1から工程B−2までの一連の反応工程に付すことにより製造することもできる。
化合物(11)は、カルボン酸(10)もしくはその反応性誘導体と化合物(9)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程A−4と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I)は、化合物(11)と化合物(3)、あるいはR3が4−ピリミジニルの場合、化合物(11)と化合物(4)を反応させることによって製造することができる。反応は工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(9)は、市販品をそのまま用いることもできるが、工程C−1から工程C−2までの一連の反応工程に付すことによって製造することもできる。また、化合物(9)は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。
化合物(14)のうち、R2が水素原子の化合物は、化合物(12)と有機金属試薬(13)とを反応させることにより製造することができる。該有機金属試薬としては、例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬等が挙げられる。有機金属試薬は化合物(12)1モルに対し約1〜10モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間である。反応温度は好ましくは−78〜50℃である。
また、所望により、さらにアルキル化の工程に付すこともできる。例えば、塩基の存在下、R2aLG4で表される化合物と反応させる(R2aは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す)。
化合物(9)は、化合物(14)の保護基P2を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
保護基としては、例えば、ホルミル;それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば1ないし3個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いても良い。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
従って、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症などが挙げられる。
また、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
また、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、痙攣などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤(以下、「併用薬剤」と略記する)としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル)、抗痴呆剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メチルビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99−2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表平2001−500852)、SKF−74652(Biochem.J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR−57746−A)、SB−216763、Y−128、VX−853、prosaptide、5,6−ジメトキシ−2−[2,2,4,6,7−ペンタメチル−3−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、5,6−ジメトキシ−2−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、6−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
(1)糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩)]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate)またはその塩)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))等が挙げられる。
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)等が挙げられる。
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)〔Cancer Research、第49巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔Journal of Clinical Oncology、第12巻、213〜225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔British Journal of Cancer、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
THF :テトラヒドロフラン
DME :1,2−ジメトキシエタン
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
DMA :N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
ESI :エレクトロスプレーイオン化法
APCI :大気圧化学イオン化
[M+H]+:分子イオンピーク
M :モル濃度
N :規定濃度
IPE :ジイソプロピルエーテル
HATU :2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
DMTMM :ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
TFA :トリフルオロ酢酸
mp:融点
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
メチル 2-ブロモ-5-メチルベンゾアート (5.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (4.2 g)、炭酸ナトリウム (4.8 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.3 g)、水(10 mL) およびDME (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m).
メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (8.8 g)、6 N 塩酸 (65 mL) および酢酸 (100 mL) の混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (6.6 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 214.3.
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.33 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.38 g)、HATU (0.75 g) およびトリエチルアミン (0.92 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.33 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-1.13 (2H, m), 1.22-1.49 (2H, m), 2.20-2.47 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.82-3.09 (2H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 6.99-7.28 (6H, m), 7.29-7.49 (4H, m), 8.52-8.66 (2H, m).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メタノン
アセト酢酸エチル(7.1 mL) と2 M メチルアミンTHF溶液 (28 mL) の混合物に、水浴下でヨウ素 (2.2 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣のトルエン (60 mL) 溶液にトリエチルアミン (12 mL) とイソニコチン酸クロリド (5.2 g) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣とヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.6 g) の酢酸 (50 mL) 懸濁液を3時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.95 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 233.2.
エチル 3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボキシラート (0.95 g) のTHF (20 mL)/メタノール (10 mL) 混合溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を1 N塩酸で酸性にした後、飽和になるまで食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.48 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 204.9.
3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸 (0.25 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.35 g)、HATU (0.70 g) およびトリエチルアミン (0.85 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.29 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.37 (2H, m), 1.41-1.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.05-3.31 (3H, m), 4.21-4.37 (1H, m), 4.54 (1H, s), 7.03-7.34 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.73 (2H, d, J = 5.3 Hz).
4-((4-ヒドロキシ-1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル
マグネシウム(2.9 g) のジエチルエーテル (50 mL) 懸濁液に1,2-ジブロモエタン (0.90 mL) を室温で滴下した後、反応混合物を室温で20分間激しく撹拌した。反応混合物に、4-ブロモベンジルブロミド (25 g) のジエチルエーテル (150 mL) 溶液を0 ℃で30分以上かけて滴下した後、さらにtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (16 g) のジエチルエーテル (200 mL) 溶液を0 ℃で30分以上かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温した後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (200 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55 (2H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.71 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (35 g)、K4Fe(CN)6(12 g)、酢酸パラジウム(II) (1.1 g)、炭酸ナトリウム (11 g)、2-プロパノール(7.5 mL) およびDMA (150 mL) の混合物を120 ℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (17 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55-1.56 (2H, m), 2.82 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.87 (2H, brs), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).
tert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (19 g) の1,4-ジオキサン (50 mL) 溶液に、4.0 M HCl 1,4-ジオキサン溶液 (76 mL) を0 ℃で加え、室温で10時間撹拌した。生じた固体をろ過した後、酢酸エチル (100 mL) とジエチルエーテル (200 mL) で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (9.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.72 (2H, td, J = 13.2, 4.8 Hz), 2.83 (2H, s), 2.93-3.07 (4H, m), 5.00 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).
実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.07-0.93 (1H, m), 0.96-1.14 (1H, m), 1.21-1.54 (2H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 2.55-3.08 (4H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.12-7.50 (7H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.60 (2H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz).
(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (2.0 g)、ピペリジン-4-オン塩酸塩 (1.2 g)、DMTMM (3.3 g) およびN-メチルモルホリン (2.6 mL) のDMF (30 mL) 懸濁液を室温で5時間撹拌した後、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.73 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 295.1.
3 Mメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液 (0.84 mL) を1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-オン (0.37 g) のTHF (10 mL) 溶液に0 ℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.19 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-1.64 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.58-3.27 (3H, m), 4.18-4.39 (1H, m), 7.09-7.56 (5H, m), 8.61 (2H, d, J = 4.5 Hz).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン
5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸 (0.50 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.59 g)、HATU (1.2 g) およびトリエチルアミン (1.4 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.85 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 418.1.
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン (0.50 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.22 g)、炭酸ナトリウム (0.38 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.069 g)、水 (0.50 mL) およびDME (2.5 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.85 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.32 (1H x 1/2, m), 1.03-1.12 (1H x 1/2, m), 1.15-1.36 (2H, m), 1.42-1.74 (2H, m), 2.38-2.52 (1H, m), 2.72 (1H, s), 2.75-2.88 (1H, m), 2.97-3.25 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 8.53-8.67 (2H, m).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン
メチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート (2.0 g)、2,6-ジクロロピリミジン (1.4 g)、炭酸ナトリウム (2.4 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.44 g)、水 (2.0 mL) およびDME (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 7.49-7.67 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.3 Hz).
メチル 2-(6-クロロピリミジン-4-イル)ベンゾアート (0.60 g)、トリエチルアミン (1.7 mL) および10%パラジウム炭素 (50%含水、0.26 g) のメタノール (20 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.49 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 215.2.
メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ベンゾアート (0.49 g)、酢酸 (2.0 mL) および6 N 塩酸 (10 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 201.2.
2-(ピリミジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.20 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.24 g)、HATU (0.48 g) およびトリエチルアミン (0.59 mL) のDMF (3.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.42 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 2.86-3.40 (3H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 7.06-7.46 (6H, m), 7.47-7.84 (4H, m), 8.66-8.81 (1H, m), 8.85-9.27 (1H, m).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン
イソニコチン酸(10 g) と塩化チオニル (18 mL) の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にジクロロメタン (280 mL) を加え、さらに塩化マグネシウム (II) (5.1 g) 、ピリジン (8.5 g) およびエチル 3-オキソブタノアート (14 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (11 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.36 (2H, m), 8.75 (2H, brs).
エチル 2-イソニコチノイル-3-オキソブタノアート (8.0 g) のエタノール (80 mL) 溶液にヒドラジン (1.7 g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 11.84 (1H, brs).
エチル 5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート (3.1 g) のエタノール (20 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (8.0 g) および水 (10 mL) を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、2 N 塩酸を用いて、pHを5に調整し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.5 (1H, brs), 13.5 (1H, brs).
5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.47 g) と塩化チオニル (5 mL) の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にジクロロメタン (5.0 mL) およびトリエチルアミン (0.29 g) を加え、これを4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(0.36 g) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に加え、3時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.070 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (2H, s), 1.63 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.07-3.16 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.11 (2H, s), 7.28-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, s), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz).
(4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
メチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾアート (1.5 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.95 g)、炭酸ナトリウム (1.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.22 g)、水 (1.5 mL) およびDME (9.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.89 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 232.1.
メチル 4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (0.88 g) および6 N 塩酸(13 mL) の混合物を90 ℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (0.96 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.65 (2H, m), 7.82-8.26 (3H, m), 8.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 13.25 (1H, brs).
4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.15 g)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール (0.17 g)、HATU (0.34 g) およびトリエチルアミン(0.41 mL) のDMF (2.0 mL) 懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.16 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.12 (1H, m), 1.20-1.34 (1H, m), 1.39-1.60 (2H, m), 2.55 (1H, s), 2.74-3.29 (4H, m), 4.40 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.01-7.23 (4H, m), 7.31-7.54 (3H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.58-8.76 (2H, m).
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のTHF (30 mL) 懸濁液に、4-フルオロベンジルクロリド (6.3 mL) のTHF (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら2日間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (4.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.72 (13H, m), 2.73 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.85 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m).
tert-ブチル 4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (2.0 g) のエタノール (10 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (20 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をエタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (1.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.77 (4H, m), 2.71 (2H, s), 2.86-3.16 (4H, m), 4.79 (1H, s), 7.02-7.33 (4H, m), 8.83 (2H, brs).
実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-1.56 (5H, m), 2.28-2.47 (4H, m), 2.51-2.82 (2H, m), 2.87-3.15 (2H, m), 4.33-4.59 (1H, m), 6.88-7.57 (9H, m), 8.52-8.75 (2H, m).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
エチル 2-クロロニコチナート(16.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸(12.9 g)、炭酸ナトリウム (27.8 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (5.04 g)、水 (50.0 mL) およびDME (250 mL) の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (14.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.66-8.74 (2H, m), 8.81 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
エチル 2,4'-ビピリジン-3-カルボキシラート (14.1 g) の6 N 塩酸 (200 mL) 溶液を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去して、標題化合物 (16.4 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 201.1.
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (5.0 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(3.9 g)、HATU (10 g) およびトリエチルアミン(13 mL) のDMF (50 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06-1.74 (5H, m), 2.34-3.18 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.98-7.15 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 8.62-8.81 (3H, m).
mp 150-152 ℃
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
メチル 2-クロロニコチナート (2.0 g)、ピリミジン 1-オキシド (0.95 g)、炭酸カリウム (3.2 g)、酢酸パラジウム (II) (0.13 g)、トリ-tert-ブチルホスフィン テトラフルオロボラート (0.51 g)、シアン化銅 (I) (0.10 g)、および1,4-ジオキサン (20 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(0.48 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 232.1.
メチル 2-(3-オキシドピリミジン-4-イル)ニコチナート (0.28 g)、トリエチルアミン (0.84 mL) および10%パラジウム炭素 (50%含水、0.20 g) のメタノール (10 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.20 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 216.0.
メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート (0.19 g)、酢酸 (1.0 mL) および6 N 塩酸 (5 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (0.26 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 202.1.
2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.24 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.20 g)、HATU (0.50 g) およびトリエチルアミン (0.74 mL) のDMF (6 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.085 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-2.00 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.52 (3H, m), 4.43-4.67 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.28-7.50 (4H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.73-9.23 (3H, m).
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2-クロロニコチン酸 (0.15 g)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.26 g)、HATU (0.43 g) およびトリエチルアミン (0.66 mL) のDMF (5 mL) 懸濁液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDME (5.0 mL) に溶解させた後、ピリジン-4-ボロン酸 (0.13 g)、炭酸ナトリウム (0.20 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.055 g)、水 (1.0 mL) を加え、マイクロウェーブ照射下、140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.58 (5H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56-3.18 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.89-7.18 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.71-8.83 (2H, m).
4-((1-(2,4'-ビピリジン-3-イルカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-クロロニコチン酸 (0.20 g)、4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩(0.32 g)、HATU (0.72 g) およびトリエチルアミン (0.89 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩基性シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 356.0.
4-(1-((2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル (0.45 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.19 g)、炭酸ナトリウム (0.40 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.073 g)、水 (0.60 mL) およびDME (3.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00-1.62 (5H, m), 2.35-3.17 (5H, m), 4.41-4.63 (1H, m), 7.16-7.45 (3H, m), 7.50-7.85 (5H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71-8.84 (2H, m).
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)メタノン
メチル 2-ホルミルベンゾアート (15 g) およびトシルメチル イソシアニド (18 g) のメタノール (250 mL) 溶液に炭酸カリウム (15 g) を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.94 (1H, s).
メチル 2-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾアート (4.0 g) のTHF (40 mL) 溶液に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、tert-ブチル メチルエーテルで洗浄した。得られた水層を2 N塩酸を用いて、pHを2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで洗浄して標題化合物 (3.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.46 (1H, s), 13.19 (1H, brs).
2-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸 (0.30 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(0.36 g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (0.46 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.40 g) およびトリエチルアミン (0.40 g) のDMF (3 mL) 懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.28 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 363.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.05 (0.5H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.55 (0.5H, m), 1.55-1.65 (1.5H, m), 1.70-1.80 (0.5H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (0.5H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.50 (2.5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, s).
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のジエチルエーテル (30 mL) 懸濁液に、3,4-ジフルオロベンジルブロミド (10 g) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をTHF (30 mL) で希釈し、-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で少量の1 N塩酸を加え反応を停止させた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (4.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.68 (14H, m), 2.71 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 6.1, 4.1, 2.3 Hz), 6.97-7.18 (2H, m).
tert-ブチル 4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (4.7 g) のエタノール (30 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (36 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (3.5 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (4H, m), 2.72 (2H, s), 2.88-3.14 (4H, m), 4.91 (1H, s), 6.97-7.16 (1H, m), 7.23-7.43 (2H, m), 8.98 (2H, brs).
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (0.30 g)、4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.38 g)、HATU (0.63 g) およびトリエチルアミン (0.77 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-1.00 (1H, m), 1.11-1.38 (2H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.78-3.17 (3H, m), 4.41-4.62 (1H, m), 6.67-7.01 (2H, m), 7.01-7.17 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.71-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72-8.84 (2H, m).
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のジエチルエーテル (30 mL) 懸濁液に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド (10 g) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をTHF (30 mL) で希釈し、-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で少量の1 N塩酸を加え反応を停止させた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.52 (11H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.6, 6.6 Hz).
tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (3.7 g) のエタノール (30 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (28 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (2.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.87 (4H, m), 2.73 (2H, s), 2.87-3.16 (4H, m), 4.92 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.18 (1H, td, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.30-7.50 (1H, m), 8.76 (1H, brs), 9.10 (1H, brs).
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (0.30 g)、4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.38 g)、HATU (0.63 g) およびトリエチルアミン (0.77 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.62 (4H, m), 2.36-2.57 (1H, m), 2.60-3.20 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.71-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, brs), 7.74 (2H, brs), 8.53-8.88 (3H, m).
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.25 g)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩(0.22 g)、HATU (0.52 g) およびトリエチルアミン (0.76 mL) のDMF (3 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.050 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.98 (5H, m), 2.76 (2H, s), 3.10-3.50 (3H, m), 4.44-4.67 (1H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.62-7.76 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.81-9.23 (2H, m).
mp 171-173 ℃
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
2-クロロニコチン酸 (1.0 g)、トルエン (15 mL)、およびDME (5 mL) の混合物に塩化チオニル (0.51 mL) を加え、窒素雰囲気下90 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF (15 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (0.97 mL) および4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (1.1 g) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.9 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 331.1.
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン(5.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.87 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (2.2 g)、炭酸ナトリウム(4.8 g)、DMF (50 mL)、および水 (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.4 g) を得た。さらに、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化を行い、標題化合物を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.73 (5H, m), 2.34-2.53 (1H, m), 2.61-3.25 (4H, m), 4.37-4.64 (1H, m), 6.96-7.16 (2H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.54-7.85 (3H, m), 8.60-8.83 (3H, m).
mp 150 ℃
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
エチル 2-クロロニコチナート (23 g)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ (64 mL)、およびトルエン (400 mL) の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (7.3 g) を加え、アルゴン雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)、および、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (6H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
エチル 2-(1-エトキシビニル)ニコチナート (27 g) およびアセトン (300 mL) の混合物に2 M塩酸 (370 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
エチル 2-アセチルニコチナート (15 g)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (150 mL)、およびアセトニトリル (150 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶液で洗浄した後、n-ブタノール (150 mL) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (150 mL) に溶解させた。ホルムアミジン酢酸塩 (48 g) を加え3日間加熱還流した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。水層に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート (5.8 g)およびブチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート(1.8 g) をそれぞれ得た。これらの混合物をエタノール (100 mL) および水 (20 mL)の混合溶媒に溶解させ、4 M水酸化リチウム水溶液 (13 mL) を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解させた。1 M塩酸を加えてpHを4に調節した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF (100 mL)、トリエチルアミン (15 mL)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(6.5 g)、およびHATU (13 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)、および、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化を行い、標題化合物 (2.5 g) を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-2.09 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08-3.63 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.91-7.86 (6H, m), 8.25 (1H, brs), 8.68-9.36 (3H, m).
mp 174 ℃
(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)メタノン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.86 (5H, m), 2.67 (1H, s), 2.79 (1H, s), 2.99-3.36 (3H, m), 4.60 (1H, m), 6.74-6.90 (2H, m), 7.04-7.23 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.90 (1H, s).
(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-2.01 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.49 (3H, m), 4.40-4.66 (1H, m), 6.76-6.91 (2H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.70-8.78 (1H, m), 8.79-8.90 (1H, m), 8.91-9.23 (1H, m).
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975(Invitrogen社)を鋳型として、以下の2種類の合成DNA:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(配列番号1)、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(配列番号2)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H(BC022539)の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(Invitrogen社)を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例1で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液(100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol)に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー(キネマチカ社製)で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結(-80 ℃)保存した。
CH24H阻害活性の測定は、試験例2で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete, EDTA-freeプロテアーゼインヒビターカクテルを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール(53mCi/mmol比活性)15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2:2:1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=4:6)を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500(富士フイルム)で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表15及び16に示す。
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5%水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、24−HC量を測定した。
脳の湿重量を計量後、約4倍量(0.5mL)の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる24−HCはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、24−HC量の平均値を算出後、コントロール群を100%とした時の相対値として示した。結果を以下の表17に示す。
動物は3ヶ月齢の雌性APP/PS1ダブルトランスジェニックマウスを使用した(各群10−15匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5%水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、14日間強制経口反復投与を行った。13回目投与後16時間後に、Y迷路試験における自発的交替行動を評価した。Y字型試験装置の特定のアームを開始地点とし、異なるアームへの移動回数を5分間計測した。最初の2回の進入回数は総進入回数から除外した。また、総進入回数が10回を満たない個体は除外した。前々回進入したアームとは異なるアームへの移動を交替行動とみなし、総移動回数に対する割合を自発的交替行動率として算出した。比較対象として、コントロール群(被験化合物の非処置群)、および、野生型マウスにおけるコントロール群を置いた。結果を以下の表18に示す。
Claims (23)
-
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
R2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
R3は、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環基を;
環Aは、さらに置換されていてもよいピペリジン環(該ピペリジン環は架橋されていもよい)を;
環Bは、さらに置換されていてもよい5または6員の芳香環(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す)を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R3が、置換されていてもよい5または6員含窒素芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5または6員含窒素芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R3が、1ないし3個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい
[式中、環C1は、置換されていてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含む6員の含窒素芳香族複素環を;環C2は、置換されていてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含む5員の含窒素芳香族複素環である。]で表される基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン(XおよびYは、独立して、炭素原子または窒素原子である。)である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、および
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい5または6員の含窒素芳香族複素環基であり;
環Aが、R1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないピペリジン環、またはR1、R2−O−および−C(=O)−環B以外の置換基を有しないオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン環であり;かつ
環Bが、R3および−C(=O)−環Aに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3) C1−6アルコキシ基、および
(4) C1−6アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、5または6員の芳香環である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
- 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
- 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
- (4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項13記載の医薬。
- 神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項13記載の医薬。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項15記載の医薬。
- 神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項17に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼの阻害方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項20記載の予防または治療方法。
- 神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項22記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014513813A JP6117191B2 (ja) | 2011-10-07 | 2012-10-03 | 神経変性疾患の治療に有用な1−アリールカルボニル−4−オキシ−ピペリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011222741 | 2011-10-07 | ||
JP2011222741 | 2011-10-07 | ||
PCT/JP2012/076257 WO2013054822A1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-03 | 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP2014513813A JP6117191B2 (ja) | 2011-10-07 | 2012-10-03 | 神経変性疾患の治療に有用な1−アリールカルボニル−4−オキシ−ピペリジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014528904A true JP2014528904A (ja) | 2014-10-30 |
JP6117191B2 JP6117191B2 (ja) | 2017-04-19 |
Family
ID=47143241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513813A Active JP6117191B2 (ja) | 2011-10-07 | 2012-10-03 | 神経変性疾患の治療に有用な1−アリールカルボニル−4−オキシ−ピペリジン化合物 |
Country Status (41)
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017065287A1 (ja) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
WO2017195894A1 (ja) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | 日産化学工業株式会社 | 2-アセチルピリジン化合物の製造方法 |
JP2019535664A (ja) * | 2016-10-20 | 2019-12-12 | アルマック・ディスカバリー・リミテッドAlmac Discovery Limited | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の阻害剤としてのピペリジン誘導体 |
JP2020532508A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2763979B1 (en) | 2011-10-07 | 2018-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2014061676A1 (ja) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JP6224004B2 (ja) | 2012-12-11 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
ES2699445T3 (es) | 2013-03-13 | 2019-02-11 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos y métodos de utilización de los mismos |
EP2982670B1 (en) | 2013-04-04 | 2018-11-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
WO2014163161A1 (ja) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
EP3152198B1 (en) * | 2014-06-09 | 2019-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Radiolabeled compounds |
CN104803922A (zh) * | 2015-03-14 | 2015-07-29 | 长沙深橙生物科技有限公司 | 一种嘧啶衍生物的制备方法 |
PE20180482A1 (es) | 2015-07-06 | 2018-03-07 | Sage Therapeutics Inc | Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos |
GB201604029D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
LT3436022T (lt) | 2016-04-01 | 2022-06-27 | Sage Therapeutics, Inc. | Oksisteroliai ir jų panaudojimo būdai |
US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
MA46351A (fr) | 2016-09-30 | 2021-06-02 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda |
WO2020027344A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ch24h inhibitors for mdd use |
US20210346366A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-11-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ch24h inhibitors for pain use |
JP7189749B2 (ja) | 2018-12-04 | 2022-12-14 | 株式会社日立産機システム | スクリュー圧縮機 |
TW202110824A (zh) * | 2019-05-24 | 2021-03-16 | 美商賽吉醫療公司 | 化合物、組合物及使用方法 |
IL303170A (en) * | 2020-11-25 | 2023-07-01 | Sage Therapeutics Inc | History of 4-fluoro-(4-(4-benzyl)piperidin-1-yl)(2-(pyrimidin-4-yl)pyridin-3-yl)methanone and related compounds as CYP46A1 inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP4351588A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080021022A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11beta-hsd-1 |
WO2008134547A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
JP2009517433A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 1,5−置換インドール−2−イルアミド誘導体 |
WO2011058766A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0815134B1 (en) | 1995-03-14 | 2002-06-05 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of amyloid aggregation |
EP1586584A1 (en) | 1996-08-27 | 2005-10-19 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of beta-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids |
CA2374610A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Jordan J. N. Tang | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
AR035016A1 (es) | 1999-08-25 | 2004-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima. |
EP1285651B1 (en) | 2000-04-28 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Melanin concentrating hormone antagonists |
AU2001256733A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
WO2002064558A2 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Sankyo Company, Limited | Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors |
US6962936B2 (en) | 2001-04-27 | 2005-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
US20030195192A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Fortuna Haviv | Nicotinamides having antiangiogenic activity |
US20040014744A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
WO2004055201A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Bayer Healthcare Ag | Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease |
DOP2005000039A (es) | 2004-03-26 | 2005-10-31 | Aventis Pharma Inc | Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos |
GT200500375A (es) | 2004-12-20 | 2006-11-28 | Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios | |
JPWO2006137465A1 (ja) | 2005-06-24 | 2009-01-22 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環誘導体 |
CN101584858A (zh) | 2005-12-20 | 2009-11-25 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 稳定蛋白质制剂 |
EP2068909B1 (en) | 2007-03-30 | 2012-04-25 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
WO2008153722A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Post-translational regulation of catalytic activities of cytochrome p450 46a1 and uses thereof |
WO2009117421A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
CN102149705B (zh) | 2008-08-22 | 2013-08-07 | 赛诺菲-安万特 | 作为肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基-1h-吲哚-3-基]-甲酮 |
CN102264737A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
DE102009022896A1 (de) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Piperidine |
DE102009022894A1 (de) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Piperidine |
JP5316468B2 (ja) | 2010-04-09 | 2013-10-16 | 株式会社豊田自動織機 | リアクトル構造 |
JP5889895B2 (ja) | 2010-07-29 | 2016-03-22 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Ampk活性化複素環化合物およびその使用方法 |
ES2553610T3 (es) | 2010-12-14 | 2015-12-10 | Electrophoretics Limited | Inhibidores de la caseína cinasa 1 delta (CK1delta) |
EP2763979B1 (en) * | 2011-10-07 | 2018-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
-
2012
- 2012-10-03 EP EP12781479.6A patent/EP2763979B1/en active Active
- 2012-10-03 PL PL12781479T patent/PL2763979T3/pl unknown
- 2012-10-03 WO PCT/JP2012/076257 patent/WO2013054822A1/en active Application Filing
- 2012-10-03 TR TR2019/02788T patent/TR201902788T4/tr unknown
- 2012-10-03 GE GEAP201213457A patent/GEP201706608B/en unknown
- 2012-10-03 LT LTEP12781479.6T patent/LT2763979T/lt unknown
- 2012-10-03 AU AU2012321815A patent/AU2012321815B2/en active Active
- 2012-10-03 ME MEP-2019-69A patent/ME03372B/me unknown
- 2012-10-03 UA UAA201404855A patent/UA115133C2/uk unknown
- 2012-10-03 RS RS20190304A patent/RS58470B1/sr unknown
- 2012-10-03 SI SI201231548T patent/SI2763979T1/sl unknown
- 2012-10-03 BR BR112014007257-4A patent/BR112014007257B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-03 US US14/349,201 patent/US9193709B2/en active Active
- 2012-10-03 AR ARP120103691A patent/AR088226A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-03 CA CA2851087A patent/CA2851087C/en active Active
- 2012-10-03 AP AP2014007606A patent/AP2014007606A0/xx unknown
- 2012-10-03 EA EA201490747A patent/EA025662B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-03 KR KR1020147011963A patent/KR101967497B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-03 PT PT12781479T patent/PT2763979T/pt unknown
- 2012-10-03 SG SG2014010417A patent/SG2014010417A/en unknown
- 2012-10-03 DK DK12781479.6T patent/DK2763979T3/en active
- 2012-10-03 UY UY0001034365A patent/UY34365A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-10-03 MX MX2014004253A patent/MX360706B/es active IP Right Grant
- 2012-10-03 PE PE2014000466A patent/PE20141120A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-03 ES ES12781479T patent/ES2716531T3/es active Active
- 2012-10-03 BR BR122022001219-1A patent/BR122022001219B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-03 HU HUE12781479A patent/HUE043171T2/hu unknown
- 2012-10-03 US US13/633,995 patent/US8648079B2/en active Active
- 2012-10-03 CN CN201280049068.8A patent/CN103842356B/zh active Active
- 2012-10-03 JP JP2014513813A patent/JP6117191B2/ja active Active
- 2012-10-03 MY MYPI2014700836A patent/MY176126A/en unknown
- 2012-10-03 TW TW101136475A patent/TWI582084B/zh active
-
2013
- 2013-07-17 US US13/944,042 patent/US8871766B2/en active Active
- 2013-07-17 US US13/944,000 patent/US8865717B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-24 IL IL231678A patent/IL231678A/en active IP Right Grant
- 2014-03-25 TN TNP2014000122A patent/TN2014000122A1/en unknown
- 2014-04-02 CL CL2014000806A patent/CL2014000806A1/es unknown
- 2014-04-02 ZA ZA2014/02424A patent/ZA201402424B/en unknown
- 2014-04-03 CR CR20140151A patent/CR20140151A/es unknown
- 2014-04-04 DO DO2014000064A patent/DOP2014000064A/es unknown
- 2014-04-29 EC ECSP14013329 patent/ECSP14013329A/es unknown
- 2014-05-02 CO CO14094354A patent/CO6940432A2/es unknown
- 2014-05-04 MA MA36973A patent/MA35623B1/fr unknown
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,703 patent/US9440990B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-28 US US15/221,761 patent/US9586930B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-03 US US15/424,075 patent/US10144743B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-19 US US16/194,540 patent/US10273245B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-12 HR HRP20190491TT patent/HRP20190491T1/hr unknown
- 2019-03-18 CY CY20191100324T patent/CY1121549T1/el unknown
- 2019-04-11 US US16/381,163 patent/US10550129B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-03 US US16/779,797 patent/US10717748B2/en active Active
- 2020-07-20 US US16/933,092 patent/US11174272B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009517433A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 1,5−置換インドール−2−イルアミド誘導体 |
US20080021022A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11beta-hsd-1 |
WO2008134547A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
WO2011058766A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017065287A1 (ja) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
JPWO2017065287A1 (ja) * | 2015-10-16 | 2018-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
US10562881B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing heterocyclic compound |
US10829474B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing heterocyclic compound |
WO2017195894A1 (ja) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | 日産化学工業株式会社 | 2-アセチルピリジン化合物の製造方法 |
JP2019535664A (ja) * | 2016-10-20 | 2019-12-12 | アルマック・ディスカバリー・リミテッドAlmac Discovery Limited | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の阻害剤としてのピペリジン誘導体 |
JP7073359B2 (ja) | 2016-10-20 | 2022-05-23 | アルマック・ディスカバリー・リミテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の阻害剤としてのピペリジン誘導体 |
JP2020532508A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
JP7196157B2 (ja) | 2017-08-31 | 2022-12-26 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
JP7469445B2 (ja) | 2017-08-31 | 2024-04-16 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11174272B2 (en) | 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases | |
JP6272832B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6224004B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6249952B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6272833B2 (ja) | 複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150904 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161021 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170221 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6117191 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |