WO2017065287A1 - 複素環化合物の製造方法 - Google Patents

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salt
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hydroxypiperidin
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文也 小村
嘉博 樋口
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a heterocyclic compound having an inhibitory action on cholesterol 24 hydroxylase (sometimes abbreviated as “CH24H” in the present specification).
  • Patent Document 1 has an excellent CH24H inhibitory action, and includes neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, cerebral infarction, Heterocyclic compounds useful as preventive or therapeutic agents for glaucoma, multiple sclerosis, etc.), epilepsy, schizophrenia and the like are described.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury, cerebral infarction, Heterocyclic compounds useful as preventive or therapeutic agents for glaucoma, multiple sclerosis, etc.
  • epilepsy e.g, epilepsy, schizophrenia and the like are described.
  • An object of the present invention is to provide a production method suitable for industrial production of a heterocyclic compound having excellent CH24H inhibitory action.
  • the present invention is as follows. [1] 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof and 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt are reacted with each other, (4-benzyl-4-hydroxypiperidine-1- Yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof. [2] The production method of the above-mentioned [1], wherein the 2-halogenonicotinic acid is 2-chloronicotinic acid.
  • Step (1) 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is reacted with 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt to give (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) Obtaining (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof; and Step (2): (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or The salt is reacted with pyridine-4-boronic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof in the presence of a metal catalyst and a base to give (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4 ′ -Bipyridin-3-yl) methanone or a salt thereof; And (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone or a salt thereof.
  • the production method of the present invention is a production method suitable for industrial production, it is a very useful method.
  • a heterocyclic compound having an excellent CH24H inhibitory action (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone or a salt thereof
  • a compound useful as an intermediate for producing the heterocyclic compound (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof with high purity and / or It can be produced in high yield.
  • an above-described compound can be manufactured by simple operation.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction image of a pulverized product obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction image of the crystal obtained in Reference Example 3.
  • 6 is a powder X-ray diffraction image of the crystal obtained in Reference Example 5.
  • 2 is a powder X-ray diffraction image of a pulverized product and a crystal obtained in Reference Examples 1, 3, and 5.
  • Each step described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending the raw material compound in an appropriate solvent before the reaction.
  • one kind of solvent may be used alone, or two or more kinds of solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Specific examples of the solvent used in the production method of the present invention include the following. Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
  • Ethers diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • Isoaromatic hydrocarbons Saturated hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene: Amides such as cyclohexane and hexane: N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide
  • Isohalogenated hydrocarbons Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles Acetonitrile, propionitrile, etc.
  • Sulfoxides Dimethyl sulfoxide, etc.
  • Aromatics Organic bases Acid anhydrides such as pyridine and lutidine: Acetic anhydride and other organic acids: Formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and other inorganic acids: Hydrochloric acid, sulfuric acid and other esters: Methyl acetate, ethyl acetate, Ketones such as butyl acetate: water such as acetone and methyl ethyl ketone
  • Inorganic bases Basic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide: Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl Amine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene , 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole and other metal alkoxides: sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • Specific examples of the acid or acid catalyst used in the production method of the present invention include the following.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, Lewis acids such as p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid: boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
  • Process (1) (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof includes 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof and 4-benzyl-4- It can be produced by reacting with a hydroxypiperidine acid addition salt.
  • Examples of the acid addition salt in 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalate
  • Examples include salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, among others.
  • Salts with benzoic acid, oxalic acid and maleic acid are preferred, and salts with benzoic acid are particularly preferred.
  • an acid addition salt of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine particularly a salt with benzoic acid, (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or The salt can be produced with high purity and / or high yield.
  • 2-halogenonicotinic acid examples include 2-chloronicotinic acid, 2-bromonicotinic acid, 2-iodonicotinic acid, and the like. Among them, 2-chloronicotinic acid is preferable.
  • the reactive acid derivative in the reactive derivative of 2-halogenonicotinic acid include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc .; acetic acid, propionic acid, butyric acid and the like Acid anhydride; acid azide; diethoxy phosphate ester, diphenoxy phosphate ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, N Active esters such as esters with -hydroxyphthalimide, esters with 1-hydroxybenzotriazole, esters with 6-chloro-1-hydroxy
  • the 2-halogenonicotinic acid and reactive derivative may be a salt.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; formic acid, acetic acid , Trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acids Salt, and hydrochloride is preferable.
  • the 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is preferably a 2-halogenonicotinic acid reactive derivative, more preferably a 2-chloronicotinic acid halide, particularly preferably 2-chloronicotinic acid chloride.
  • 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is usually about 0.8 to 5 mol, preferably about 1.05 to 1.16, per mol of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt. Use moles.
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-disubstituted carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride; -Azolides such as carbonyldiimidazole; dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene; 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1- 2-halogenopyridinium salts such as methylpyridinium iodide; phosphorylcyanides such as diethylphosphoryl cyanide; 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexa Fluorophosphate (HATU), O- (7-azabenzotriazo 1-
  • This reaction is preferably performed in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • solvents such as bases, and mixed solvents thereof, among which aromatic hydrocarbons, amides and mixed solvents thereof are preferable, and a mixed solvent of toluene and DMF is particularly preferable.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base, a basic salt, an organic base or the like.
  • inorganic bases, basic salts, organic bases, and the like can be used for the purpose of removing them from the reaction system.
  • inorganic bases, especially sodium hydroxide should be used for the purpose of removing benzoic acid generated by the reaction. Is preferred.
  • sodium hydroxide is usually used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 2 to 5 mol, per 1 mol of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine benzoate. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 72 hr. The reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof is used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.
  • it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof and 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt are commercially available, they can be used as they are, or they can be used by a method known per se. It can also be manufactured.
  • Step (2) (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone or a salt thereof is (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogeno Pyridin-3-yl) methanone or a salt thereof can be produced by reacting with pyridine-4-boronic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof in the presence of a metal catalyst and a base.
  • Examples of reactive derivatives of pyridine-4-boronic acid or salts thereof include, for example, pinacol ester [ie, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine] , Trimethylene glycol ester [ie 4- (1,3,2-dioxaborin-2-yl) pyridine], 4-pyridinetrifluoroborate or a salt thereof (eg, sodium salt, potassium salt) (4-pyridine) cyclic triol
  • Examples thereof include borates and salts thereof (for example, sodium salts and potassium salts).
  • pyridine-4-boronic acid is preferable.
  • Pyridine-4-boronic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is usually used with respect to 1 mol of (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof.
  • About 0.8 to 10 mol, preferably about 1.18 to 1.31 mol is used.
  • the metal catalyst examples include palladium compounds [eg, palladium (II) acetate, bis (acetylacetonato) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II). Dichlorobis (triethylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), a complex of palladium (II) acetate and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, etc. Of these, bis (acetylacetonato) palladium (II) is preferred.
  • palladium compounds eg, palladium (II) acetate, bis (acetylacetonato) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis
  • the metal catalyst is usually about 0.000001 to 1.0 mol, preferably about 1 mol per mol of (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof. About 0.005 to 0.030 mol is used.
  • the metal catalyst is preferably used together with a phosphine ligand.
  • the phosphine ligand include triphenylphosphine, tris (4-methoxyphenyl) phosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tri-tert-butylphosphine, and the like.
  • a salt such as tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate can also be used.
  • the phosphine ligand tris (4-methoxyphenyl) phosphine is preferable.
  • a combination of a metal catalyst and a phosphine ligand a combination of bis (acetylacetonato) palladium (II) and tris (4-methoxyphenyl) phosphine is preferable.
  • the phosphine ligand is usually about 0.001 to 5 mol, preferably about 1 mol to (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof. About 0.005 to 0.030 mol is used.
  • the base examples include inorganic bases and basic salts, among which basic salts are preferable, and sodium carbonate is particularly preferable. Moreover, it can also react by adding additives, such as copper (I) cyanide and copper (I) bromide, if desired.
  • the base is generally about 1 to 20 mol, preferably about 2.8 to 1 mol per 1 mol of (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof. 3.2 mol is used.
  • the additive is usually used in an amount of about 0.000001 to 5.0 moles per mole of (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl) methanone or a salt thereof.
  • a metal catalyst unstable to oxygen When a metal catalyst unstable to oxygen is used in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters Examples thereof include solvents such as water, and mixed solvents thereof. Among them, alcohols, water and mixed solvents thereof are preferable, and mixed solvents of tert-butanol and water are particularly preferable.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • pyridine-4-boronic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is commercially available, it can be used as it is, or can be produced by a method known per se.
  • (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone or a salt thereof thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, for example, extraction, concentration. , Neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC), etc. It can be isolated and purified by using means.
  • (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone can be crystallized from ethyl acetate / acetone / n-heptane or ethanol / n-heptane.
  • crystallization from ethanol / n-heptane is preferred.
  • a salt is not particularly limited as long as the reaction is achieved, and examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with an acidic amino acid.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, benzoic acid, methanesulfone. And salts with acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt can be produced by adding an inorganic acid, an organic acid or an acidic amino acid according to a method known per se.
  • THF Tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide [M + H] + : Molecular ion peak
  • M Molar concentration
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • TGA Thermogravimetry
  • a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak in which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated as a fragment ion is observed. There is also. In the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • Reference example 1 (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone was produced by the following method different from the production method of the present invention.
  • the obtained crystal was pulverized by jet mill, and the melting point of the pulverized product was measured under the following conditions.
  • the melting point here means the melting reaction starting point temperature (onset temperature) in the measurement result.
  • Table 2 shows the 2 ⁇ and d values of the powder X-ray diffraction peaks of the crystals obtained in Reference Example 3. The obtained powder X-ray diffraction images are shown in FIGS.
  • Reference Example 5 (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl) methanone (about 9 g) obtained in Reference Example 1 in 0.5% (w / v) aqueous methylcellulose solution (About 60 mL) was added, mixed for 5 minutes at room temperature using a conditioning mixer, and then stored in a refrigerator for 2 days. Crystals were collected from the suspension after storage. Table 3 shows the 2 ⁇ and d values of the powder X-ray diffraction peak when the obtained crystal was measured under the powder X-ray diffraction measurement conditions described in Reference Example 4. The obtained powder X-ray diffraction images are shown in FIGS.
  • the production method of the present invention is a production method suitable for industrial production, it is a very useful method.

Abstract

本発明は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有する複素環化合物の工業的生産に適した製造方法を提供する。　本発明では、２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得、次いでこれを、金属触媒および塩基の存在下、ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４'－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得る。

Description

複素環化合物の製造方法
　本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物の製造方法に関する。
（発明の背景）
　特許文献１には、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症など）、てんかん、統合失調症などの予防または治療剤として有用な複素環化合物が記載されている。
ＷＯ２０１３／０５４８２２
　本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有する複素環化合物の工業的生産に適した製造方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、工業的生産に適した製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させることを特徴とする、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩の製造方法。
［２］　２－ハロゲノニコチン酸が２－クロロニコチン酸である、上記［１］記載の製造方法。
［３］　反応性誘導体が酸塩化物である、上記［１］～［２］のいずれかに記載の製造方法。
［４］　４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩が４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］
　工程（１）：２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得る工程；および
　工程（２）：（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を、金属触媒および塩基の存在下、ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得る工程；
を包含する、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩の製造方法。
［６］　２－ハロゲノニコチン酸が２－クロロニコチン酸である、上記［５］記載の製造方法。
［７］　反応性誘導体が酸塩化物である、上記［５］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］　４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩が４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩である、上記［５］～［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］　金属触媒がビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）である、上記［５］～［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］　塩基が炭酸ナトリウムである、上記［５］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明の製造方法は工業的生産に適した製造方法であるため、非常に有用な方法である。
　本発明の製造方法によれば、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有する複素環化合物：（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩、および該複素環化合物の製造中間体として有用な化合物：（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を、高純度および／または高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、上記した化合物を簡便な操作で製造することができる。
参考例１で得られた粉砕品の粉末Ｘ線回折像である。 参考例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折像である。 参考例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折像である。 参考例１、３および５で得られた粉砕品および結晶の粉末Ｘ線回折像である。
（発明の詳細な説明）
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の製造方法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水
　本発明の製造方法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等
　本発明の製造方法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
　（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩は、以下の工程（１）および（２）により製造することができる。
工程（１）
　（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩は、２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させることにより製造することができる。
　４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩における酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、中でも安息香酸、シュウ酸、マレイン酸との塩が好ましく、安息香酸との塩が特に好ましい。４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジンの酸付加塩、特に安息香酸との塩を用いることにより、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を高純度および／または高収率で製造することができる。
　２－ハロゲノニコチン酸としては、例えば、２－クロロニコチン酸、２－ブロモニコチン酸、２－ヨードニコチン酸等が挙げられ、中でも２－クロロニコチン酸が好ましい。２－ハロゲノニコチン酸の反応性誘導体における反応酸誘導体としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１－ヒドロキシ－１Ｈ－２－ピリドンとのエステル等の活性エステル；２－ピリジルチオエステル、２－ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられ、中でも、酸ハロゲン化物、特に酸塩化物が好ましい。２－ハロゲノニコチン酸および反応性誘導体は塩であってもよく、このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、中でも塩酸塩が好ましい。この場合は、無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類等と共に使用される。
　２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩としては、２－ハロゲノニコチン酸反応性誘導体が好ましく、中でも２－クロロニコチン酸酸ハロゲン化物が好ましく、特に２－クロロニコチン酸酸塩化物が好ましい。
　２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩は、４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩１モルに対し、通常約０．８～５モル、好ましくは約１．０５～１．１６モル用いる。
　なお、２－ハロゲノニコチン酸またはその塩を使用する場合、適当な縮合剤の存在下で反応を行うことにより、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を製造することもできる。
　縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’－ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２－クロロメチルピリジニウムヨージド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウムヨージド等の２－ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレイト（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。
　本反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素類、アミド類およびそれらの混合溶媒が好ましく、トルエンとＤＭＦの混合溶媒が特に好ましい。
　また、反応を促進させる目的で、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類等の存在下に反応を行うことができる。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。
　特に４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩として４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩を用いる場合、反応により生じる安息香酸を除去する目的から、無機塩基類、中でも水酸化ナトリウムを用いることが好ましい。ここで水酸化ナトリウムは、４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩１モルに対し、通常約１～１０モル、好ましくは約２～５モル用いられる。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～７２時間である。反応温度は好ましくは０～１００℃である。
　このようにして得られた（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
　２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩、及び４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、あるいは自体公知の方法で製造することもできる。
工程（２）
　（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を、金属触媒および塩基の存在下、ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
　ピリジン－４－ボロン酸の反応性誘導体またはその塩としては、例えば、ピナコールエステル［即ち４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン］、トリメチレングリコールエステル［即ち４－（１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）ピリジン］、４－ピリジントリフルオロボレートまたはその塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）（４－ピリジン）環状トリオールボレートまたはその塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）が挙げられ、中でもピリジン－４－ボロン酸が好ましい。
　ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩１モルに対し、通常約０．８～１０モル、好ましくは約１．１８～１．３１モル用いる。
　金属触媒としては、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が挙げられ、中でもビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。金属触媒は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩１モルに対し、通常約０．０００００１～１．０モル、好ましくは約０．００５～０．０３０モル用いる。金属触媒はホスフィン配位子とともに用いることが好ましい。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等が挙げられ、また、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン　テトラフルオロボラートのような塩を用いることもできる。ホスフィン配位子としては、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィンが好ましい。金属触媒とホスフィン配位子の組み合わせとしては、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）とトリス（４－メトキシフェニル）ホスフィンの組み合わせが好ましい。ホスフィン配位子は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩１モルに対し、通常約０．００１～５モル、好ましくは約０．００５～０．０３０モル用いる。
　塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられ、中でも塩基性塩類が好ましく、炭酸ナトリウムが特に好ましい。また、所望によりシアン化銅（Ｉ）や臭化銅（Ｉ）などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。塩基は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩１モルに対し、通常約１～２０モル、好ましくは約２．８～３．２モル用いる。添加剤は、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩１モルに対し、通常約０．０００００１～５．０モル用いる。
　本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒、およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でもアルコール類、水およびそれらの混合溶媒が好ましく、tert-ブタノールおよび水の混合溶媒が特に好ましい。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～２００時間である。反応温度は好ましくは０～１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
　ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、あるいは自体公知の方法で製造することもできる。
　このようにして得られる（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
　例えば、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンは酢酸エチル／アセトン／ｎ－ヘプタンまたはエタノール／ｎ－ヘプタンより結晶化することができ、特にエタノール／ｎ－ヘプタンからの結晶化が好ましい。
　（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンおよび（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンは、塩を形成していてもよい。このような塩としては、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。当該塩は、それ自体公知の手段に従い、無機酸、有機酸又は酸性アミノ酸を加えることによって製造することができる。
　本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例および参考例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例および参考例においては下記の略号を使用する。
　THF ：テトラヒドロフラン
　DMF ：N,N－ジメチルホルムアミド
　[M+H]+：分子イオンピーク
　M ：モル濃度
　DSC：示差走査熱量測定
　TGA：熱重量測定
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/Spectrusprocessor (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSprayIonization、エレクトロスプレーイオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
A) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン
　2-クロロニコチン酸 (53.7 kg)、トルエン (252 kg)、およびDMF (0.55 kg) の混合物に塩化チオニル (47.9 kg) を加え、窒素雰囲気下90 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF (216 kg) に溶解させ、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (419 kg) および4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン　安息香酸塩 (97.0 kg) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、10％炭酸カリウム水溶液（291 kg）を加え、酢酸エチル（524 kg）で抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、エタノール（46 kg）、ｎ－ヘプタン（365 kg）を加え標題化合物 (96.8kg) を結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+331.1.
B) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
　(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン(60.0 kg)、ビス(アセチルアセトナト)パラジウム(II) (0.28 kg)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン (0.32 kg)、ピリジン-4-ボロン酸 (27.9 kg)、炭酸ナトリウム(57.6 kg)、tert-ブタノール (482 kg)、および水(300 kg) の混合物を、窒素雰囲気下85 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に20%亜硫酸水素ナトリウム水溶液（600 kg）を加え、酢酸エチル（271 kg）で抽出した。抽出液を1M塩酸（611 kg）、20%炭酸カリウム水溶液（480 kg）及び10%炭酸カリウム水溶液 （300 kg）で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセトン（143 kg）及びｎ－ヘプタン（206 kg）を加え標題化合物の結晶 (58.1 kg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.73 (5H, m), 2.34-2.53 (1H, m), 2.61-3.25 (4H, m), 4.37-4.64 (1H, m), 6.96-7.16 (2H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.54-7.85 (3H, m), 8.60-8.83 (3H, m).
参考例１
　本発明の製造方法とは異なる下記方法により、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンを製造した。
Ａ）tert－ブチル ２－クロロニコチネート
　２－クロロニコチン酸 (10.0 kg)、トルエン (43.4 kg)、および１，２－ジメトキシエタン (43.4 kg) の混合物に塩化チオニル (9.1 kg) を加え、窒素雰囲気下80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF (88.9 kg) に溶解させ、-5℃でtert－ブトキシカリウム （8.4 kg） およびTHF (88.9 kg) を加えた。反応混合物に、塩化ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、1,2-ジメトキシエタンを加え標題化合物 (13.1 kg) を得た。
Ｂ）tert－ブチル (２，４’－ビピリジン)－３－カルボキシレート
　炭酸ナトリウム （13.8 kg）、１，２－ジメトキシエタン (80.7 kg)、および水 （93.0 kg）の混合物にピリジン－４－ボロン酸 (6.4 kg)、tert－ブチル ２－クロロニコチネート （9.3 kg）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （1.5 kg）を加え、窒素雰囲気下80 ℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、標題化合物 (10.6 kg) を得た。
Ｃ）（２，４’－ビピリジン）－３－カルボン酸２塩酸塩
　tert－ブチル (２，４’－ビピリジン)－３－カルボキシレート （10.6 kg）および酢酸エチル (57.4 kg)の混合物に6M塩酸及び4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、窒素雰囲気下25 ℃で22時間撹拌し、標題化合物の結晶 (11.1 kg) を得た。
Ｄ）(２，４’－ビピリジン)－３－カルボン酸塩酸塩 (精製工程)
　メタノール （79.2 kg）、および水 (11.0 kg)の混合物に(２，４’－ビピリジン)－３－カルボン酸２塩酸塩 （11.1 kg） を加え、窒素雰囲気下65 ℃で溶解させ、室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、標題化合物の結晶 (7.9 kg) を得た。
Ｅ）（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノン
　ＴＨＦ（51.6 kg）に(２，４’－ビピリジン)－３－カルボン酸塩酸塩 （7.5 kg）、ジイソプロピルエチルアミン （6.1 kg）、４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン （6.7 kg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール （0.5 kg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （7.3 kg）を加え、窒素雰囲気下25 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、ｎ－ヘプタンを加え標題化合物 (10.5 kg) を得た。
Ｆ）（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノン （精製工程）
　イソプロピルアルコール （39.1 kg）に（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノン（10.0 kg） を加え、窒素雰囲気下70 ℃で溶解させた。混合液を減圧下濃縮し、水を加え、標題化合物の結晶(8.3 kg) を得た。
　得られた結晶をジェットミル粉砕し、粉砕品の融点を以下の条件で測定した。
　ここでの融点は、測定結果における融解反応開始点温度（オンセット温度）を意味する。
測定装置：ＭＥＴＴＬＥＲ　ＴＯＬＥＤＯ（ＴＧＡ／ＤＳＣ１＆ＤＳＣ１）
測定条件：
　昇温速度：５℃／分
　雰囲気：Ｎ２
測定結果：149 ℃
参考例２
４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩の製造
　マグネシウム (17.6 kg)、ヨウ素 （9.7 kg）、及びTHF (605 kg) の混合物に塩化ベンジル (70.2 kg) 及びTHF （189 kg）を加え、窒素雰囲気下25 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート （85 kg）、及びTHF （151 kg）を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を抽出した。抽出液を6M塩酸及び8M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に安息香酸及びイソプロピルアルコールを加え標題化合物 (97.8 kg) を得た。
元素分析値：
Calculated: C: 72.82, H: 7.40, N: 4.47 
Found: C: 72.79, H: 7.34, N: 4.47
参考例３
Ａ）種結晶の調製
　ｎ－ヘプタン （109 kg）、酢酸エチル （216 kg）に、実施例と同様の製造方法で得られた(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン （66.4 kg）、エタノール （52.4 kg） を加え、窒素雰囲気下70 ℃で溶解させた。混合液を室温に冷却し、ｎ－ヘプタンを加えて （４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノンの結晶 (58.1 kg) を得た。得られた結晶をジェットミル粉砕し、種結晶を得た。
Ｂ）（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノンの精製
　エタノール （118.4 g）に実施例で得られた(４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノン (60.0 g)を加え、70℃で溶解させた。混合液にｎ－ヘプタン （41.0 g）を加えた後、前記Ａ）で得られた種結晶（120 mg）およびｎ－ヘプタン（451.4 g）を加え、標題化合物の結晶 (57.2 g) を得た。得られた結晶の融点を、参考例１に記載の条件で測定した。融点：164℃
参考例４
（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノンの粉末Ｘ線回折測定
　参考例１および３で得られた（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノンの粉末Ｘ線回折測定を下記条件で行った。
測定装置：ＲＩＧＡＫＵ　Ｕｌｔｉｍａ　ＩＶ
測定条件
　管電圧：４０ｋＶ
　管電流：５０ｍＡ
　スキャンスピード：６°／分
　走査角（２θ）：２－３５°
　参考例１で得られた粉砕品の粉末Ｘ線回折ピークの２θおよびｄ値を表１に示す。得られた粉末Ｘ線回折像を図１および図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　参考例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折ピークの２θおよびｄ値を表２に示す。得られた粉末Ｘ線回折像を図２および図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
参考例５
　参考例１で得られた（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノン（約９ｇ）に０．５％（w/v）メチルセルロース水溶液(約６０ｍＬ)を加えて、コンディショニングミキサーを用いて室温で５分間混合した後、冷蔵にて２日間保存した。保存後の懸濁液から結晶をろ取した。
　得られた結晶について、参考例４記載の粉末Ｘ線回折測定条件で測定したときの粉末Ｘ線回折ピークの２θおよびｄ値を表３に示す。得られた粉末Ｘ線回折像を図３および図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　得られた結晶の水分を下記条件で測定した結果から、該結晶は（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル)(２，４’－ビピリジン－３－イル)メタノンの３水和物であった。
水分測定（カールフィッシャー水分測定）
測定条件：室温（約26℃）／相対湿度約35%
測定装置：平沼産業　AQ-7
溶解液：アクアライトRS-A
試料量：約2 mg
　本発明の製造方法は工業的生産に適した製造方法であるため、非常に有用な方法である。
　本出願は、日本で２０１５年１０月１６日に出願された特願２０１５－２０４１６４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (10)

  1. 　２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させることを特徴とする、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩の製造方法。
  2. 　２－ハロゲノニコチン酸が２－クロロニコチン酸である、請求項１記載の製造方法。
  3. 　反応性誘導体が酸塩化物である、請求項１記載の製造方法。
  4. 　４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩が４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩である、請求項１記載の製造方法。
  5. 　工程（１）：２－ハロゲノニコチン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩とを反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得る工程；および
    　工程（２）：（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－ハロゲノピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を、金属触媒および塩基の存在下、ピリジン－４－ボロン酸もしくはその反応性誘導体またはその塩と反応させて、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩を得る工程；
    を包含する、（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２，４’－ビピリジン－３－イル）メタノンまたはその塩の製造方法。
  6. 　２－ハロゲノニコチン酸が２－クロロニコチン酸である、請求項５記載の製造方法。
  7. 　反応性誘導体が酸塩化物である、請求項５記載の製造方法。
  8. 　４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン酸付加塩が４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン安息香酸塩である、請求項５記載の製造方法。
  9. 　金属触媒がビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）である、請求項５記載の製造方法。
  10. 　塩基が炭酸ナトリウムである、請求項５記載の製造方法。
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