TW201605826A - ２－砒啶酮化合物之製造方法 - Google Patents

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Yasuhiro Umeda
Jun Takeoka
Akihiro Nagaya
Yudai Sugawara
Madoka Yoshino
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Abstract

本發明係提供一種將有助於作為醫藥品或醫藥品中間體之2-砒啶酮化合物，即以式(1)表示之化合物等以高收率製造之方法作為課題。 一種以式(1)表示之2-砒啶酮化合物之製造方法， □其特徵為使以式(3)表示之6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物與以式(4)表示之碸化合物進行反應。 □□

Description

2-砒啶酮化合物之製造方法
本發明係關於2-砒啶酮化合物之製造方法。
以式(2)表示之2-砒啶酮化合物(化合物(2))係一連串申請2-砒啶酮化合物之糖尿病治療藥之化合物專利(專利文獻1)的請求項所包含之化合物，已知有作為醫藥品使用的可能性。
因此尋求化合物(2)之具體製造方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/068211號
本發明係提供一種製造2-砒啶酮化合物之方法。
對於上述課題，本發明者們經努力研究的結果，發現構築鍵中間體即6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物的合成路徑，將該中間體作為原料而得到化合物(1)。
在將6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物作為原料之化合物(1)的製造，本發明者們嘗試專利文獻1所記載之一般合成方法的應用時，判明了除了作為目的物之Z體之化合物(1)之外，另副產E體之化合物。由於E體之化合物的副產，使作為目的之化合物(1)的收率降低，進而因為於其純化必須使用管柱層析，作為工業性製造法有課題。因此本發明者們在化合物(1)的製造，努力研討，發現Z體之化合物(1)的選擇性製造方法。
又本發明者們初次發現，藉由將由上述方法所得之化合物(1)作為鈉鹽來進行結晶化，確立不需管柱層析的純化方法。
進而，本發明者們發現將下述流程之化合物(1)誘導至化合物(2)之可工業性應用之製造方法，而完成本發明。
亦即本發明係將以下作為特徵者。
(I)
一種以式(1)表示之2-砒啶酮化合物之製造方法，其特徵為使以式(3)表示之6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物與以式(4)表示之碸化合物進行反應。
(II)
如(I)之製造方法，其係於尿素衍生物存在下進行反應。
(III)
如(II)所記載之製造方法，其中，尿素衍生物為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
(IV)
一種以式(1)表示之化合物。
(V)
一種以式(3)表示之化合物。
(VI)
一種以式(1)表示之化合物的鈉鹽。
(VII)
一種以式(6)表示之化合物。
(VIII)
一種以式(7)表示之化合物。
(IX)
一種以式(8)表示之化合物。
(X)
一種以式(9)表示之化合物。
(XI)
一種以式(10)表示之化合物。
由本發明，可提供一種有助於作為醫藥品或其中間體之2-砒啶酮化合物之製造法。
[圖1]表示本發明之鈉(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基(Oxo)咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2-油酸酯(Olate)之結晶的粉末X光繞 射圖型。
以下針對本發明進行詳細說明。
本發明中，將「n」表示為正，將「i」表示為異，將「s」及「sec」表示為第二，將「t」及「tert」表示為第三，將「c」表示為環，將「o」表示為鄰，將「m」表示為間，將「p」表示為對，將「Boc」表示為t-丁氧基羰基，將「Me」表示為甲基。又，「(E)」係指E體，「(Z)」係指Z體。
所謂鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂C1-4烷基，係指具有1~4個碳原子之直鏈或分支狀的烷基，意指甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基或t-丁基。
其次針對在本發明之各製造路徑進行詳細說明。
1.化合物(3)之製造方法
雖將化合物(3)之一般製造法示於流程1~3，但係表示一般製造法例，並非限定製造法。變更實施步驟的順序、施用保護基於羥基等，於實施反應後之步驟來實施脫保護、在個別的步驟途中追加新的步驟等之在本發明領域具有通常知識者即使使用周知之方法亦可製造化合物 (3)。
在本發明化合物之製造，起始原料或中間體等所包含之官能基的適當保護及脫保護之方法，對本發明領域具有通常知識者所周知之方法，例如可依Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(John Wily and Sons公司)2006年刊等所記載之方法實施。
流程1：從化合物(1-a)至化合物(3)之製造方法。
(流程1中，G1表示羥基吡啶基中羥基之保護基)。
化合物(1-a)及化合物(1-b)可藉由國際公開第2008/103185號所記載之方法或以該方法為依據之方法取得。
步驟(1-1)及步驟(1-2)：
進行使用化合物(1-a)與雜芳基鋰等之鋰試劑、雜芳基溴化鎂等之格氏(Grignard)試劑等之陰離子之「加成反應」，藉由將所得之化合物以鹽酸等之酸進行處理可製造化合物(1-c)。
作為該「加成反應」，例如可列舉將化合物 (1-b)作為基質，於惰性溶劑中以-78℃~100℃之溫度藉由使用n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、二異丙基溴化鎂等之有機金屬試劑或鎂等之金屬試劑或鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺基、鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺基等之鹼，使所產生之陰離子與化合物(1-a)之腈化合物進行反應之方法。
步驟(1-3)：
可藉由進行化合物(1-c)所具有之保護基G1之「脫保護反應」，製造化合物(3)。
作為該「脫保護反應」，例如可列舉(i)保護基G1為烷基或丙烯基時，於0℃~200℃之溫度，惰性溶劑中在酸、或強酸存在下由水解反應去除之方法、或使用三甲基矽烷基碘化物等之方法或使用氯化鋁與烷基硫醇之方法等之脫保護反應，進而可列舉(ii)保護基G1為苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄氧基羰基、或二苯甲基(Benzhydryl)(二苯基甲基)等時，於0℃~80℃之溫度，惰性溶劑中在酸存在下或非存在下，由以觸媒量使用鈀-活性碳、或銠(Rh)-活性碳等之加氫分解反應去除之方法、或使用硝酸鈰(IV)銨或2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌等之氧化劑之方法。又，保護基G1為烷基時，G1表示C1-4烷基，較佳為甲基或乙基，更佳為甲基。
流程2：從化合物(2-a)至化合物(3)之製 造方法。
化合物(2-a)及化合物(2-b)可作為市售化合物取得。
步驟(2-1)及步驟(2-2)：
進行使用化合物(2-a)與苯基芳基鋰等之鋰試劑、苯基芳基溴化鎂等之格氏試劑等之陰離子之「加成反應」，可藉由將所得之化合物以鹽酸等之酸進行處理製造化合物(6)。
作為「加成反應」，可列舉與既述即步驟(1-1)及步驟(1-2)之「加成反應」相同之反應。
步驟(2-3)：
對於化合物(6)，可藉由進行使用氧化劑之「氧化反應」，製造化合物(7)。
作為「氧化反應」，例如可列舉於氯仿、水等之惰性溶劑中，藉由將「氧化劑」於-20℃~60℃使其 與化合物(6)進行反應，而給予化合物(7)之方法。
作為該「氧化劑」，例如考慮間氯過苯甲酸等之過酸。過酸亦可使用由過氧化氫與酸或酸酐的組合而產生於系統中。
步驟(2-4)：
對於化合物(7)，可藉由進行使用酸酐之「轉移反應」，製造化合物(3)。
作為「轉移反應」，例如可列舉於-20℃~60℃藉由於氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基t-丁基醚等之惰性溶劑中、使三氟乙酸酐等之酸酐與化合物(7)進行反應，給予化合物(3)之方法。
流程3：從化合物(3-a)至化合物(3)之製造方法。
(流程3中，X表示鹵素原子，G1係與上述相同)。
化合物(3-a)可藉由國際公開第2008/103185號所記載之方法或依該方法之方法取得。
步驟(3-1)：
將化合物(3-a)作為基質，可藉由進行與環丙基鎂化合物、環丙基鋅化合物或環丙基硼酸的「偶合反應」，製造化合物(3-b)。
所謂該「偶合反應」，例如可列舉於-20℃~40℃，在1,2-二甲氧基乙烷、氯化亞甲基、乙腈、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶酮或1,4-二噁烷等之惰性溶劑中，鈀、鎳或鐵觸媒存在下，使其與環丙基鎂化合物、環丙基鋅化合物或環丙基硼酸進行反應之方法。
作為「偶合反應」所使用之鈀觸媒，可列舉肆三苯基膦鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)乙酸酯或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)等之本發明領域具有通常知識者所周知之鈀觸媒。又，亦可使用乙酸鈀(II)或鈀-活性碳與三苯基膦於系統中，使其產生鈀(0)觸媒而用於反應。
作為「偶合反應」所使用之鎳觸媒，可列舉雙(三苯基膦)鎳(II)二氯化物等之本發明領域具有通常知識者所周知之鎳觸媒。又，亦可使用氯化鎳(II)與三苯基膦於系統中，用在使其產生鎳觸媒而用於反應。
作為「偶合反應」所使用之鐵觸媒，可列舉參(2,4- 戊二酮酸根(Pentanedionate))鐵(III)等之本發明領域具有通常知識者所周知之鐵觸媒。又，亦可於系統中使鐵觸媒產生而用於反應。
步驟(3-2)及步驟(3-3)：
進行使用化合物(3-b)與苯基芳基鋰等之鋰試劑、苯基芳基溴化鎂等之格氏試劑等之陰離子之「加成反應」，可藉由將所得之化合物以鹽酸等之酸進行處理，製造化合物(1-c)。
作為「加成反應」，可列舉在上述流程1之步驟(1-1)及步驟(1-2)所記載之加成反應。
步驟(3-4)：
可藉由實施在上述流程1之步驟(1-3)之反應，來製造化合物(3)。
2.化合物(1)之製造方法
將化合物(1)之製造方法示於流程4。
流程4：從化合物(3)至化合物(1)之製造方法。
步驟(4-1)：
將化合物(3)作為基質，可藉由進行使用鹼之與化合物(4)的「偶合反應」，來製造化合物(1)。
該「偶合反應」所使用之化合物(4)可藉由國際公開第2008/103185號所記載之方法取得。
「偶合反應」所得之化合物(1)係作為與E體之混合物而得到。
「偶合反應」所使用之鹼並未特別限定種類，可單獨使用，亦可混合其他複數鹼來使用。作為鹼期望為有機鹼或有機金屬鹼，較佳為取代以烷基、丙烯基或其雙方取代之矽烷基之胺的鹼土金屬金屬鹼，更佳為鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺基。
鹼相對於化合物(3)，較佳為使用1.0~20.0莫耳當量，更佳為3.0~10.0莫耳當量。
化合物(4)相對於化合物(3)，較佳為使用1.0~10.0莫耳當量，更佳為1.0~3.0莫耳當量。
「偶合反應」較佳係於溶劑存在下進行，作為所使用之溶劑，若未阻礙反應則並未特別限定。作為較佳溶劑之例，可列舉脂肪族烴類(己烷、庚烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、t-丁基甲基醚等)、鹵素化脂肪族烴類(氯化亞甲基、氯仿、二氯乙烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺基系(N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺)等，更佳為脂肪族烴類、醚類，再更佳為己烷、四氫呋喃，特佳為四氫呋喃。
溶劑可單獨使用，亦可混合複數溶劑使用。進而作為溶劑的使用量，一般而言由於會因基質是否結晶、黏性是否高等而受到影響，可因應基質種類而任意設定，雖只要一部分若為可溶解範圍則無所謂，但從攪拌效率、容積效率之影響等的點來看，通常作為化合物(3)之基質濃度為1~50重量%，較佳為2~20重量%，更佳為3~10重量%。
「偶合反應」雖然可於從-78℃至反應媒體之沸點為止之任一種溫度下進行，但從反應操作及工業性觀點來看，通常為於-40℃以上且60℃以下，較佳為-30℃以上且50℃以下，更佳為-20℃以上且40℃以下進行。
「偶合反應」可於添加劑存在下進行。作為添加劑較佳為尿素衍生物(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、四甲基尿素等)，更佳為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。藉由於尿素衍生物存在下進行偶合反應，改變所生成之化合物的E體與Z體的生成比例，提昇Z體即化合物(1)之選擇性及收率。
使用添加劑時，可單獨使用，亦可混合複數添加劑來使用。作為使用時添加劑之使用量，可因應基質種類任意設定，相對於基質之化合物(3)為0.1~100重量倍，較佳為1~20重量倍，更佳為2~6重量倍。
「偶合反應」結束後，藉由添加硫酸水等之 酸性水溶液於反應液，並進行攪拌，分解有機金屬化合物，由分液去除主要源自鹼之成分後，加入碳酸鈉水溶液等之鹼土金屬性溶液，進行分液萃取目的物。可藉由將所得之有機層進行管柱層析或晶析等之純化操作而得到目的物。
3.式(1)表示之化合物之鈉鹽之製造方法
將式(1)表示之化合物之鈉鹽(以下亦稱為化合物(5))之製造方法示於流程5。
流程5：從化合物(1)至化合物(5)之製造方法。
步驟(5-1)：
將化合物(1)作為基質，可藉由使用鈉烷氧化物作為鈉鹽來製造化合物(5)。化合物(5)可進行結晶化成為高純度之化合物(5)。作為在鹽形成或結晶化之溶劑，較佳為醇溶劑或酯溶劑。鈉烷氧化物係溶解於醇溶劑使用，化合物(1)較佳為溶解於酯溶劑使用。
所使用之鈉烷氧化物係甲氧鈉(Sodium Methoxide)、乙氧鈉、正丙氧鈉、異丙氧鈉、正丁氧鈉、第二丁氧鈉、第三丁氧鈉等之碳數為1~4之烷氧化 物，較佳為甲氧鈉。
鈉烷氧化物更佳為使用對應烷氧化物之醇的溶液。
此等之鈉烷氧化物可與其他鈉烷氧化物以任意比例混合來使用。
又，此等之鈉烷氧化物相對於化合物(1)，較佳為使用1.0~10.0莫耳當量，更佳為1.0~3.0莫耳當量。
所使用之醇溶劑係甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、s-丁醇、t-丁醇等之碳數為1~4之醇，較佳為甲醇。作為鈉烷氧化物之溶液可加入醇。
此等之溶劑可與其他溶劑以任意比例混合來使用。
醇溶劑可單獨使用，亦可混合複數溶劑使用。進而作為溶劑的使用量，由於溶解鈉烷氧化物時，會因其溶解度而受到影響，可因應鈉烷氧化物種類而任意設定，雖然只要一部分若為可溶解範圍則無所謂，但通常作為鈉烷氧化物的濃度為1~90重量%，較佳為5~60重量%，更佳為10~40重量%。
所使用之酯溶劑為蟻酸酯(蟻酸甲酯、蟻酸乙酯、蟻酸n-丙酯)、或乙酸酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸i-丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸i-丁酯、乙酸t-丁酯)，較佳為乙酸乙酯。
此等之溶劑可與其他溶劑以任意比例混合來使用。
酯溶劑可單獨使用，亦可混合複數溶劑使用。進而作為溶劑的使用量，一般而言由於會因基質是否結晶、黏性是否高等而受到影響，可因應基質種類而任意設定，雖然只要一部分若為可溶解範圍則無所謂，但從攪拌效率、容積效率之影響等的點來看，通常作為化合物(1)之基質濃度為1~50重量%，較佳為2~20重量%，更佳為3~10重量%。
化合物(1)係用以下方法進行結晶化，該方法可為與鈉烷氧化物混合、與鈉烷氧化物混合後加入加熱、冷卻、濃縮、溶解後溶解性低之溶劑(貧溶劑)之方法的任一種、或組合此等之方法。
結晶化之溫度只要未特別記載，雖可於從-20℃至80℃的範圍下進行，但較佳為從-10℃至50℃。
結晶化時可使用種晶。種晶係將放入目的物溶液之容器的壁以抹刀(Spatula)擦拭等，可用對本發明領域具有通常知識者而言非常熟悉的方法取得。
化合物(1)之鈉鹽即化合物(5)係由化合物(1)與鈉烷氧化物所製造之鹽，由化合物(1)之陰離子與鈉陽離子所構成之鹽。進而對於該鹽之構成比率，係以化合物(1)之陰離子：鈉陽離子的比率為1：1所構成。
尚，對於化合物(5)之構造，有式(5A)、式(5B)或式(5C)表示之化合物的可能性，於本發明，化合物(5)係意指式(5A)、式(5B)及式(5C) 表示之化合物之1種、或該等之2種以上的混合物者。
結晶的特徵可藉由粉末X光繞射測定進行分析。由粉末X光繞射測定所得之波峰的位置(峰值)以2θ表示。峰值有時因測定條件等而改變。又結晶形的異同，應將測定條件、峰值、繞射圖型等進行綜合性解析來決定。
作為粉末X光繞射峰的誤差，由於通常可採用±0.2，故考慮實施例6所記載之結晶誤差的峰值，通常為2θ=6.9±0.2，7.6±0.2，8.8±0.2，11.5±0.2，13.1±0.2，13.6±0.2，16.1±0.2，17.4±0.2，19.6±0.2，20.7±0.2，23.6±0.2。
4.化合物(2)之製造方法
化合物(5)及化合物(1)可進行誘導成為化合物(2)。雖將該一般之製造法示於流程6，但係表示一般之製造法例者，並非限定製造法者。變更實施步驟的順序、施用保護基於醯胺基等之於實施反應後之步驟來實施脫保護，在個別的步驟途中，追加新的步驟等之在本發明領域具有通常知識者即使使用周知之方法亦可製造化合物(2)。
化合物(2)的合成中，起始原料或中間體等所包含之官能基的適當保護及脫保護之方法，可與化合物(3)之一般之製造法相同，依本發明領域具有通常知識者所周知之方法實施。
流程6：從化合物(5)至化合物(2)之製造方法。
(流程6中，G2表示2-砒啶酮基中氮原子的保護基，G3表示以氧基(Oxo)取代之咯啶基(Pyrrolidinyl)中氮原子的保護基)。
步驟(6-1)：
將化合物(5)於可與水分液之有機溶劑中，可藉由進行與酸或鹽等之水溶液的分液操作而得到化合物(1)。
步驟(6-2)：
可藉由於化合物(1)使二碳酸二-tert-丁酯等產生作用，製造具有保護基G2及保護基G3之化合物(6-a)。
步驟(6-3)：
將化合物(6-a)作為基質，於-20℃~80℃，惰性溶劑中，可藉由以觸媒量使用鈀-活性碳、銠(Rh)-活性碳、或鉑-活性碳等之「接觸氫添加反應」進行還原，製造化合物(6-b)。於此製造如有必要可添加酸或鹼。
步驟(6-4)：
可藉由進行化合物(6-b)所具有之保護基G2、G3的「脫保護反應」來製造化合物(2)。
作為該「脫保護反應」，可列舉使用鹽酸或三氟乙酸等之酸的方法。
[實施例]
於以下，雖列舉實施例具體說明本發明，但本發明之範圍並非被限定於此等者。
二氧化矽凝膠管柱層析中，使用關東化學「二氧化矽凝膠60」或富士Silysia「PSQ60B」或填充管柱(YAMAZEN Hi-FlashTM Column或MORITEX Purif Pack或Biotage(註冊商標)SNAP KP-Sil Catridge)。
本說明書中所使用之簡稱表示下述之意義。
s：單態(singlet)
d：二重態(doublet)
t：三重態(triplet)
q：四重態(quartet)
dd：雙二重態(double doublet)
m：多重態(multiplet)
br：寬頻(broad)
J：偶合定數(coupling constant)
Hz：赫玆(Hertz)
CDCl3：重氯仿
V/V：係指體積對體積
記載有1H-NMR數據時，係表示將四甲基矽烷作為內部標準物質之信號的化學位移δ(單元：ppm)(分裂圖型、積分值)。1H-NMR(質子核磁共振光譜)係以下述之傅立葉變換型NMR測定。
300MHz：JNM-ECP300(JEOL),JNM-ECX300(JEOL)
600MHz：JNM-ECA600(JEOL)
解析中使用ACD/SpecManager ver.12.01(商品名)等。
MS(質譜)在以下之裝置測定。
micromass ZQ(Waters)
LTQ XL(Thermo Fisher Scientific)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
Agilent 6150(Agilent)
LCQ Deca XP(Thermo Fisher Scientific)
作為離子化法，使用ESI(Electrospray Ionization、電噴灑離子化)法或、ESI與APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大氣壓化學離子化)法的雙離子化法(Dual ionization method)。
粉末X光繞射測定係使用理學公司製MiniFlex600(線源：Cu、波長：1.54(10-10m)、帕納科公司製X‘PertPRO(線源：Cu、波長：1.54(10-10m)來進行。
化合物名使用ACD/Name ver.12.01(商品名)等命名。
實施例1
化合物(3)的製造(其1)
(1)(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(Methanone)
氮環境下，在-78℃，耗費50分鐘滴定1.6M n-丁基鋰之己烷溶液(127mL)於6-溴基-3-環丙基-2-甲氧基砒啶(41.5g)之四氫呋喃(273mL)溶液，再於-78℃攪拌 1小時。接著直接於-78℃下於之反應溶液耗費75分鐘滴定4-(1,1-二氟乙基)苯甲腈(24.3g)之四氫呋喃(137mL)溶液，進而再攪拌1小時。將反應溶液昇溫至0℃後，依1M鹽酸(437mL)、四氫呋喃(365mL)、1M鹽酸(146mL)順序滴定。
將反應液分離成有機層與水層後，將水層以乙酸乙酯(1000mL)萃取。於合併之有機層加入無水硫酸鎂並使其乾燥，濾別乾燥劑後，減壓下餾除溶劑。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0→19/1，V/V)純化，而得到作為無色油狀物質之標題化合物(34.0g，收率74%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.72-0.81(m，2H)，1.00-1.10(m，2H)，1.96(t，J=18.2Hz，3H)，2.10-2.25(m，1H)，3.95(s，3H)，7.24(d，J=6.9Hz，1H)，7.59(d，J=9.0Hz，2H)，7.67(d，J=7.8Hz，1H)，8.21(d，J=8.6Hz，2H)。
MS(+)：318[M+H]+。
(2)化合物(3)：3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮
氮環境下，在23~24℃，耗費5分鐘滴定三甲基氯矽烷(104.36g)於(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(76.31g)與碘化鉀(146.97g)之乙腈(656.07g)溶液後，再花3小時32分 鐘昇溫至64℃後，再於63~64℃攪拌5小時14分鐘。冷卻至室溫並攪拌14小時後，再加熱至64℃並且攪拌1小時30分鐘。冷卻後在17~30℃耗費10分鐘滴定混合有碳酸鈉(50.97g)與水(201.34g)之水溶液後，加入水(102.93g)，減壓下餾除溶劑而成為669.38g。加入乙酸乙酯(760.66g)於所得之殘渣後，分液成混合後有機層與水層。加入10%硫代硫酸鈉水溶液(349.82g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。加入10%硫代硫酸鈉水溶液(350.40g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。對於有機層進行減壓下餾除溶劑而成為116.49g後，加入乙酸乙酯(1496.40g)，並昇溫至33℃。加入10%硫代硫酸鈉水溶液(353.05g)與飽和食鹽水(107.24g)，分液成混合後有機層與水層。
對於有機層進行減壓下餾除溶劑，將有機層的重量成為79.79g後，加入乙酸乙酯(383.57g)，並昇溫至40℃後，在38~41℃耗費11分鐘滴定正庚烷(385.13g)後，再花42分鐘冷卻至5℃，並藉由攪拌15分鐘而成為懸濁液。過濾所得之固體，以經冷卻之乙酸乙酯(77.09g)與正庚烷(76.26g)的混合液洗淨後，藉由於50℃進行3小時減壓乾燥，而得到作為黃色固體之標題化合物(67.95g、收率93.2%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.78-0.83(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)，1.96(t，J=18.2Hz，3H)，2.25-2.35(m，1H)，6.68(d，J=6.8Hz，1H)， 6.91(d，J=7.2Hz，1H)，7.65(d，J=8.2Hz，2H)，7.80(d，J=8.2Hz，2H)，9.62(s，1H)。
MS(+)：304[M+H]+。
實施例2
化合物(3)的製造(其2)
(1)(5-環丙基砒啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮
氮環境下，在-70℃以下，耗費24分鐘滴定1.6M n-丁基鋰之己烷溶液(13.9mL)於1-溴基-4-(1,1-二氟乙基)苯(5.54g)之四氫呋喃(5.41g)溶液後，以四氫呋喃(2.71g)洗滌。於-70℃以下攪拌1小時後，在-70℃以下耗費15分鐘滴定5-環丙基甲基吡啶腈(Picolinonitrile)(2.77g)之四氫呋喃(4.20g)溶液，再以四氫呋喃(2.74g)洗滌。攪拌4小時19分鐘後，再昇溫至室溫。加入濃鹽酸(4.48g)與水(5.43g)並攪拌8分鐘後，分液成有機層與水層。加入乙酸乙酯(11.08g)於所得之水層，攪拌10分鐘後，分液成有機層與水層。混合所得之有機層，加入混合有碳酸氫鉀(1.35g)與水(8.43g)之水溶液，並攪拌6分鐘後分液 成有機層與水層。加入混合有氯化鈉(0.55g)與水(8.43g)之水溶液於所得之有機層，並攪拌5分鐘後分液成有機層與水層。對於所得之有機層進行減壓下餾除溶劑。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=19/1，V/V)純化而得到油狀物質(5.87g)。
加入己烷(10.19g)與乙酸乙酯(1.03g)於所得之油狀物質，昇溫至50℃後進行冷卻，在36℃加入乙酸乙酯(0.51g)。之後進行冰冷並藉由攪拌4分鐘而成為懸濁液。過濾所得之固體，以經冷卻之乙酸乙酯(0.75g)與己烷(4.95g)的混合液洗淨後，於40℃藉由進行減壓乾燥，而得到作為白色固體之標題化合物(3.98g、收率72.1%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.80-0.94(m，2H)，1.12-1.24(m，2H)，1.84-2.07(m，4H)，7.46(dd，J=2.4，8.2Hz，1H)，7.60(d，J=8.6Hz，2H)，8.00(d，J=8.2Hz，1H)，8.10(d，J=8.2Hz，2H)，8.49(d，J=2.0Hz，1H)。
MS(+)：288[M+H]+。
(2)5-環丙基-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶1-氧化物
氮環境下，加入間氯過苯甲酸(30%含水品、34.32g)於(5-環丙基砒啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(20.00g)之氯仿(100.00g)溶液，並以氯仿(10.02g)洗滌後，於25℃攪拌4小時。加入混合有氯仿(150.01g)與硫代硫酸鈉(14.31g)與水(60.01g)之水溶液與5%碳酸氫鈉水溶液(60.01g)於此反應液，分液成混合後有機層與水層。加入5%碳酸氫鈉水溶液(60.00g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。加入5%碳酸氫鈉水溶液(120.01g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。加入5%碳酸氫鈉水溶液(120.00g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。加入水(60.02g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。對於所得之有機層進行減壓下餾除溶劑，而得到淡黃色固體(25.33g)。將所得之固體以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1，V/V)純化，而得到作為淡黃色固體之標題化合物(18.05g、收率85.5%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.81-0.92(m，2H)，1.14-1.28(m，2H)，1.91(t，J=18.2Hz，3H)，1.87-2.04(m，1H)，7.07(dd，J=1.7、8.3Hz，1H)，7.34(d，J=8.3Hz，1H)，7.59(d，J=8.3Hz，2H)，7.86(d，J=8.3Hz，2H)，7.99(d，J=1.4Hz， 1H)。
MS(+)：304[M+H]+。
(3)化合物(3)：3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮
氮環境下，加入無水三氟乙酸(59.82g)於5-環丙基-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶1-氧化物(12.00g)之2-甲基四氫呋喃(120.02g)溶液，再於23~26℃攪拌7小時。滴定加入混合有氫氧化鈉(22.15g)與水(36.00g)之水溶液於此反應液後，再加入混合有碳酸氫鉀(11.88g)與水(108.00g)之水溶液，加入氯仿(72.08g)混合後，分液成有機層與水層。加入氯仿(60.00g)於所得之水層，於攪拌後分液成有機層與水層。混合所得之有機層，加入水(60.00g)攪拌後分液成有機層與水層。對於所得之有機層進行減壓下餾除溶劑後，於室溫藉由進行減壓乾燥而得到淡黃色固體(11.77g)。
加入乙酸乙酯(47.08g)於所得之固體，在50~51℃以懸濁狀態攪拌30分鐘。將此冷卻在1℃攪拌30分鐘。過濾所得之固體，以乙酸乙酯(17.67g)洗淨後，於50℃藉由進行2小時減壓乾燥，而得到作為淡黃色固體之標題化合物(9.07g、收率75.6%)。
MS(+)：304[M+H]+。
實施例3
化合物(3)的製造(其3)
(1)5-環丙基-6-甲氧基甲基吡啶腈
氮環境下，在6~7℃加入參(2,4-戊二酮酸根)鐵(III)(0.05g)於5-氯-6-甲氧基甲基砒啶腈(0.50g)之四氫呋喃(2.51g)、N-甲基吡咯啶酮(2.50g)溶液後，再加入0.7M環丙基溴化鎂之四氫呋喃溶液(5.93mL)，在4~7℃攪拌1小時15分鐘。加入水(5.00g)與乙酸乙酯(5.00g)於此反應液混合後，分液成有機層與水層。加入乙酸乙酯(5.02g)於所得之水層混合後，分液成有機層與水層。加入乙酸乙酯(5.01g)於所得之水層混合後，分液成有機層與水層。混合所得之有機層後，加入飽和食鹽水(5.00g)混合後，分液成有機層與水層。加入無水硫酸鎂於所得之有機層以使其乾燥，濾別乾燥劑後，減壓下餾除溶劑。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷、乙酸乙酯)純化，而得到作為淡黃色固體之標題化合物(0.29g、收率55.8%)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm 0.69-0.75(m，2H)，1.02-1.09(m，2H)，2.10-2.16(m，1H)，4.00(s，3H)，7.10(d，J=7.4Hz，1H)，7.20(d， J=7.4Hz，1H)。
MS(+)：175[M+H]+。
(2)(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮
氮環境下，在-60℃以下滴定1.6M n-丁基鋰之己烷溶液(0.4mL)於1-溴基-4-(1,1-二氟乙基)苯(0.17g)之四氫呋喃(0.61g)溶液再攪拌1小時後，花4分鐘滴定5-環丙基-6-甲氧基甲基吡啶腈(0.10g)之四氫呋喃(0.30g)溶液。攪拌2小時2分鐘後，再昇溫至室溫。加入5%鹽酸水溶液(0.93g)進行攪拌後，加入水與乙酸乙酯，分液成混合後有機層與水層。加入乙酸乙酯(4mL)於所得之水層，混合後分液成有機層與水層。混合雙方之有機層，加入5%碳酸氫鈉水溶液分液成混合後有機層與水層。加入乙酸乙酯(2mL)於所得之水層，混合後分液成有機層與水層。混合雙方之有機層，加入水分液成混合後有機層與水層。加入乙酸乙酯(2mL)於所得之水層，混合後分液成有機層與水層。混合雙方之有機層，加入硫酸鈉進行乾燥後，濾別乾燥劑後，減壓下餾除溶劑。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙 酸乙酯=49/1，V/V)純化，而得到作為淡黃色油狀物質之標題化合物(0.14g、收率75.1%)。
MS(+)：318[M+H]+。
(3)化合物(3)：3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮
與實施例1-(2)以相同方法合成。
參考例1(適用專利文獻1所記載之製造方法)
(5R)-5-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮(參考例1a)及(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮(參考例1b)的製造
氮環境下，在-17~-12℃，耗費30分鐘滴定1M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺基之四氫呋喃溶液(22.0mL)於(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)[4-(1,1- 二氟乙基)苯基]甲酮(1.00g)與(R)-5-[(苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]咯啶-2-酮(1.90g)之四氫呋喃(6.00g)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(4.02g)溶液後，於-17~-10℃攪拌1小時50分鐘。將此昇溫至22℃後，加入水(10.10g)後再攪拌1小時4分鐘。其次加入50%硫酸水溶液(4.78g)後，減壓下餾除溶劑。加入乙酸乙酯(20.00g)與水(20.00g)於所得之殘渣並混合後，分液成有機層與水層。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20.00g)於所得之有機層，分液成混合後有機層與水層。加入食鹽水於所得之有機層，分液成混合後有機層與水層。對於所得之有機層進行減壓下餾除溶劑，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷、乙酸乙酯)純化，而得到作為褐色非晶形狀物質之標題化合物的混合物(1.10g)。由使用藉由1H NMR數據之特徵性峰值面積比之比率計算，而使(5R)-5-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮成為收率49.3%、(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮成為收率38.0%。
(5R)-5-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮(參考例1a)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.65-0.71(m， 2H)，0.96-1.02(m，2H)，1.86-2.16(m，5H)，2.28-2.49(m，3H)，4.00(s，3H)，4.65-4.72(m，1H)，5.91(d，J=8.9Hz，1H)，5.96(br，1H)，6.54(d，J=7.7Hz，1H)，7.05(d，J=7.0Hz，1H)，7.30(d，J=8.6Hz，2H)，7.44(d，J=8.6Hz，2H)。
MS(+)：399[M+H]+。
(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基砒啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}咯啶-2-酮(參考例1b)
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ ppm 0.56-0.64(m，2H)，0.90-0.97(m，2H)，1.93-2.09(m，5H)，2.20-2.34(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.07-4.16(m，1H)，5.73-5.75(br.s.，1H)，6.23(d，J=7.4Hz，1H)，6.90(d，J=9.9Hz，1H)，6.92(d，J=7.8Hz，1H)，7.24(d，J=8.3Hz，2H)，7.57(d，J=7.8Hz，2H)。
MS(+)：399[M+H]+。
於實施例4及實施例5，將以二氧化矽凝膠管柱層析等純化之(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮與(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮作為標準物質，將苯二甲酸二(2-乙基己基)酯作為內部標準物質，在高 速液相層析儀使用定量分析法，算出反應收率。
管柱：L-Column ODS(3.0×150mm，3μm)(財團法人化學物質評價研究機構製)
管柱烤箱溫度：40℃
溶離液：乙腈-0.01M乙酸銨水溶液，22：78(0-15min)，22：78-40：60(15-20min)，40：60(20-30min)，40：60-95：5(30-40min)，95：5(40-55min)，V/V
溶離液速度：0.4mL/min
檢出波長：240nm
實施例4
(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例4a)及(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例4b)的製造
氮環境下，在-12~-10℃，耗費30分鐘滴定 1M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺基之四氫呋喃溶液(23.0mL)於3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮(1.00g)與(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]咯啶-2-酮(1.95g)之四氫呋喃(6.03g)與1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(4.02g)的溶液後，在-11~-10℃攪拌1小時30分鐘。將此反應液昇溫至20℃後進行定量時，主生成物(目的化合物)即(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮係定量收率為77.7%，副產物即(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮係定量收率為9.2%。
(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例4a)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.61-0.71(m，2H)，0.90-1.03(m，1H)，1.14-1.30(m，1H)，1.92(t，J=18.4Hz，3H)，1.87-2.00(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，2.28-2.50(m，3H)，4.33-4.41(m，1H)，6.05(d，J=7.4Hz，1H)，6.16(d，J=10.2Hz，1H)，7.03(d，J=7.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.6Hz，2H)，7.46(d，J=8.6Hz，1H)，7.81(br，1H)，13.17(br，1H)。
MS(+)：385[M+H]+。
(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例4b)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.50-0.65(m，2H)，0.90-1.03(m，2H)，1.91-2.46(m，8H)，4.07-4.15(m，1H)，5.63(d，J=7.4Hz，1H)，6.63(d，J=9.2Hz，1H)，6.80(dd，J=0.7，7.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，J=9.2Hz，2H)，7.56(d，J=8.5Hz，2H)，12.46(br，1H)。
MS(+)：385[M+H]+。
實施例5
(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例5a)及(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例5b)的製造
氮環境下，在-11~-9℃，耗費30分鐘滴定 1M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺基之四氫呋喃溶液(23.0mL)於3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮(1.00g)與(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]咯啶-2-酮(1.95g)之四氫呋喃(10.00g)溶液後，在-11~-9℃攪拌3小時35分鐘。將此反應液昇溫至室溫後進行定量時，主生成物(目的化合物)即(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮係定量收率為66.2%，副產物即(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮係定量收率為11.5%。
(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例5a)
MS(+)：385[M+H]+。
(R,E)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2(1H)-酮(實施例5b)
MS(+)：385[M+H]+。
以下，將參考例1、實施例4及實施例5的結果示於表1。表中，添加劑表示1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
比較參考例1與實施例4時，於實施例4提昇係Z體之化合物的選擇性及收率。又，比較實施例4與實施例5時，添加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮者更加提昇Z體之化合物的選擇性及收率。
實施例6
鈉(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2-油酸酯的製造
氮環境下，在-15~-13℃，對於四氫呋喃(80.1g)，耗費1小時50分鐘同時滴定3-環丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]砒啶-2(1H)-酮(40.00g)與(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]咯啶-2-酮(78.20g)之四氫呋喃(160.12g)與1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(160.10g)溶液以及1M鋰雙(三甲基矽烷基)醯 胺基之四氫呋喃溶液(930mL)，使用四氫呋喃(80.06g)洗滌。在-17~15℃攪拌1小時，昇溫至12℃後加入水(400.19g)，在13~15℃攪拌2小時5分鐘。其次加入50%硫酸水(199.30g)後，藉由減壓下餾除溶劑而成為857.01g。加入乙酸乙酯(400.81g)與水(600.22g)於所得之殘渣並攪拌後，分液成有機層與水層。將所得之有機層加入混合有碳酸鈉(30.02g)與水(570.00g)之水溶液再混合之後，分液成有機層與水層。加入混合有氯化鈉(30.00g)與水(570.01g)之水溶液於所得之有機層再混合之後，分液成有機層與水層。將所得之有機層在減壓下餾除溶劑後，加入乙酸乙酯而成為800.12g。攪拌所得之溶液並且冷卻至-1℃後，耗費1小時滴定28%甲氧鈉之甲醇溶液(43.26g)後，在-4~-2℃攪拌1小時後而成為懸濁液。過濾所得之固體，以乙酸乙酯(160.00g)洗淨後，藉由於60℃進行減壓乾燥，而得到作為白色固體之標題化合物(34.36g、收率67.8%)。
進行於實施例6所得之固體的粉末X光繞射測定時，承認下述之特徵性峰值。
(特徵性峰值)
2θ=6.8，7.5，8.6，11.4，13.1，13.5，16.0，17.3，19.5，20.6，23.5
又將以同測定所得之粉末X光繞射圖型示於圖1。
實施例7
3-環丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧基咯啶-2-基]乙基}砒啶-2(1H)-酮的製造
(1)(R,Z)-tert-丁基6-{2-[1-(tert-丁氧基羰基)-5-氧基咯啶-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-氧基砒啶-1(2H)-羧酸酯
加入10%氯化銨水溶液(100g)與乙酸乙酯(100g)於鈉(R,Z)-3-環丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧基咯啶-2-基]乙烯基}砒啶-2-油酸酯(10.00g)，攪拌後分液成有機層與水層。
加入水(50g)於有機層，攪拌後分液成有機層與水層。對於所得之有機層進行減壓下餾除溶劑，加入乙酸乙 酯(50g)於所得之殘渣，減壓下餾除溶劑。加入乙腈(50g)於所得之殘渣，減壓下餾除溶劑。混合乙腈(70g)與三乙基胺(8.73g)、N,N-二甲基-4-胺基砒啶(0.609g)於所得之殘渣後，在24℃耗費6分鐘滴定混合有二碳酸二-tert-丁酯(16.12g)與乙腈(30g)之溶液。昇溫至40℃並攪拌1小時35分鐘後，減壓下餾除溶劑。加入10%氯化銨水溶液(100g)及乙酸乙酯(100g)於所得之殘渣，分液成混合後有機層與水層。加入水(50g)於有機層，分液成混合後有機層與水層。加入乙酸乙酯(50g)於所得之水層，分液成混合後有機層與水層。混合所得之有機層後，減壓下餾除溶劑。加入甲苯(30g)於所得之殘渣，減壓下餾除溶劑。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=77/23→73/27，V/V)純化，而得到作為淡黃色非晶形狀物質之標題化合物(12.10g，收率84.1%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.70-0.75(m，2H)，1.01-1.07(m，2H)，1.40(s，9H)，1.58(s，9H)，1.93(t，J=18.0Hz，3H)，1.96-2.08(m，2H)，2.44-2.62(m，3H)，5.06-5.14(m，1H)，6.04(d，J=9.0Hz，1H)，6.91(d，J=7.8Hz，1H)，7.26(d，J=7.3Hz，1H)，7.28(d，J=7.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)。
MS(+)：585[M+H]+。
(2)tert-丁基6-{(R)-2-[(R)-1-(tert-丁氧基羰基)-5-氧基咯啶-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-3-環丙基-2-氧基砒啶-1(2H)-羧酸酯
混合乙酸乙酯(35g)、5%鈀-活性碳(1.40g、49.81%含水品)於(R,Z)-tert-丁基6-{2-[1-(tert-丁氧基羰基)-5-氧基咯啶-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-氧基砒啶-1(2H)-羧酸酯(7.00g)，取代成氫環境後，在22~23℃攪拌3小時。過濾反應液後，以乙酸乙酯(70g)洗淨過濾殘渣加入至過濾液，減壓下餾除溶劑後，加入甲苯(20g)，減壓下餾除溶劑。
將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=71/29→65/35，V/V)純化，而得到作為白色非晶形狀物質之標題化合物(5.55g、收率79.1%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.61-0.66(m，2H)，0.91-0.98(m，2H)，1.47-1.65(m，1H)，1.48(s，9H)，1.56(s，9H)，1.69-1.77(m，1H)，1.86-2.17(m，2H)，1.88(t，J=18.2Hz，3H)，2.30-2.54 (m，2H)，2.79-2.87(m，1H)，4.07-4.16(m，2H)，7.00(d，J=7.8Hz，1H)，7.24(d，J=7.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.6Hz，2H)，7.42(d，J=8.6Hz，2H)。
MS(+)：587[M+H]+。
(3)3-環丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧基咯啶-2-基]乙基}砒啶-2(1H)-酮
在32~34℃耗費30分鐘滴定35%鹽酸(30.78g)於包含tert-丁基6-{(R)-2-[(R)-1-(tert-丁氧基羰基)-5-氧基咯啶-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-3-環丙基-2-氧基砒啶-1(2H)-羧酸酯(39.95g)之乙酸乙酯溶液(376.48g)，並在32~34℃攪拌4小時。滴定混合有氫氧化鈉(38.40g)與水(150.10g)之水溶液於此，在33~35℃攪拌30分鐘後，分液成有機層與水層。加入混合有碳酸氫鉀(29.88g)與水(150.00g)之水溶液於所得之有機層，經混合後，分液成有機層與水層。加入水(150.00g)於所得之有機層，經混合後，分液成有機層與水層。對於所得之有機層 於減壓下餾除溶劑後，加入乙醇(300.07g)於所得之殘渣，減壓下餾除溶劑。加入乙醇(300.00g)於所得之殘渣，減壓下餾除溶劑。
加入乙醇於所得之殘渣而成為210.02g，在18~20℃攪拌1小時而成為懸濁液後，花3小時昇溫至56℃，並攪拌1小時。其次冷卻至-2℃後攪拌103小時。過濾所得之固體，以乙醇(120.00g)洗淨後，藉由於60℃進行減壓乾燥，而得到作為白色固體之標題化合物(22.22g、收率84.5%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.56-0.67(m，2H)，0.91-0.98(m，2H)，1.66-1.78(m，1H)，1.89(t，J=18.1Hz，3H)，2.07-2.42(m，6H)，3.44-3.53(m，1H)，4.08(dd，J=6.0，9.6Hz，1H)，5.97(d，J=7.4Hz，1H)，6.91(d，J=7.0Hz，1H)，7.44(s，4H)，7.49(br，1H)，12.36(br，1H)。
MS(+)：387[M+H]+。
[產業上之可利用性]
本發明係由6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物，將有助於作為醫藥品或醫藥品中間體之2-砒啶酮化合物在可以高收率製造的點上為有用。
尚，將2014年5月13日所申請之日本專利出願2014-099755號之說明書、申請專利範圍、摘要及圖面的全部內容引用於此，作為本發明說明書之揭示而被擷取者。

Claims (11)

  1. 一種以式(1)表示之2-砒啶酮化合物之製造方法，其特徵為使以式(3)表示之6-苯甲醯基-2-砒啶酮化合物與以式(4)表示之碸化合物進行反應，
  2. 如請求項1之製造方法，其係於尿素衍生物存在下進行反應。
  3. 如請求項2之製造方法，其中，尿素衍生物為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
  4. 一種以式(1)表示之化合物，
  5. 一種以式(3)表示之化合物，
  6. 一種以式(1)表示之化合物的鈉鹽，
  7. 一種以式(6)表示之化合物，
  8. 一種以式(7)表示之化合物，
  9. 一種以式(8)表示之化合物，
  10. 一種以式(9)表示之化合物，
  11. 一種以式(10)表示之化合物，
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