CZ2000459A3 - Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy - Google Patents
Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000459A3 CZ2000459A3 CZ2000459A CZ2000459A CZ2000459A3 CZ 2000459 A3 CZ2000459 A3 CZ 2000459A3 CZ 2000459 A CZ2000459 A CZ 2000459A CZ 2000459 A CZ2000459 A CZ 2000459A CZ 2000459 A3 CZ2000459 A3 CZ 2000459A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- lithium
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- MUJBUUDUXGDXLW-UHFFFAOYSA-N 10,10-bis[(2-fluoro-4-pyridinyl)methyl]-9-anthracenone Chemical compound C1=NC(F)=CC(CC2(CC=3C=C(F)N=CC=3)C3=CC=CC=C3C(=O)C3=CC=CC=C32)=C1 MUJBUUDUXGDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 trifluorosulfonyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 22
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 claims description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 11
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Li+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XSFPJYHPSAVIOC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C XSFPJYHPSAVIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 21
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 10-(10-oxoanthracen-9-ylidene)anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C1=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMHRYXJIMNXMSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(CCl)=CC=N1 OMHRYXJIMNXMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAFXOPAZVVMMLE-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(F)=C1 IAFXOPAZVVMMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHZGUKGESGSJF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-(2-fluoropyridin-4-yl)ethenyl]pyridine Chemical group C1=NC(F)=CC(C=CC=2C=C(F)N=CC=2)=C1 LTHZGUKGESGSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(F)=C1 ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N Linopirdine Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1(CC=1C=CN=CC=1)CC1=CC=NC=C1 YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- CPNOVDWZRIYWQV-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCCCCCC Chemical compound [Li]CCCCCCCC CPNOVDWZRIYWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940038926 butyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229960004248 linopirdine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHBZEJEQICJTF-UHFFFAOYSA-N lithium;sodium;bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Li+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C KUHBZEJEQICJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobů syntézy krystalické polymorfní formy
10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methyl)-9( 10H)-anthracenonu
ve vysoké čistotě, uvedený produkt je vhodný při syntéze
farmaceutických sloučenin určených k redukci dysfunkce
cholinergního systému.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů syntézy pro přípravu stabilního polymorfu krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu ve vysoké čistotě. Tento produkt je vhodný k syntéze léčiv, zejména léčiv snižujících dysfunkci cholinergního systému.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova choroba je nejobvyklejším typem demence známým v rozvinuté společnosti. Je to devastující nemoc jejíž výskyt se výrazně zvyšuje s věkem; zřídka se začíná vyskytovat ve věkové skupině okolo 40 let a zvyšuje se v určitém stupni až na asi 50 % ve věkové skupině 85 let. (D.Evans, Milbank Q, 1990, 68, 267-289). Alzheimerova choroba se projevuje pozvolným rozrušováním paměti a vede k mentální zmatenosti vzhledem k trvalému zániku nervových buněk v mozku. Všeobecné stárnutí populace v nadcházejících letech povede ke zvýšení výskytu této choroby, což klade důraz na zkvalitnění léčebných prostředků než choroba dosáhne epidemického rozšíření.
Výzkum prozatím vedl k vyzkoušení různých lékových strategií, převážně však bez úspěchu. První terapeutické strategie zahrnovaly strategie u kterých se předpokládalo, že zlepšují cerebrální průtok krve nebo mají psychosti mulační účinky. Do této skupiny patří dihydroergotoxin jako prostředek podporující metabolismus, vazodilatátory, papaverin, isoxsuprin a cyklandelat a psychostimulační prostředky jako methylfenidat a pentylentetrazol . (W.H.Moos, R.E.Davis, • · • · · · • · • · · ·
R.D.Schwartz a E.R.Gamzu, Medicinal Research rcviews, Vol.8, č.3, 353-391 (1988)). Žádný z uvedených prostředků nemá na uvedenou chorobu významnější účinek.
I když různé skupiny terapeutik, jako jsou agonisté muskarinového receptoru, nootropika, agonisté nikotinového receptoru, ml agonisté a blokátory Ca++ kanálu, jsou v různých stádiích vývoje, větší zájem vyvolaly a větší potenciální význam mají cholinergní prostředky zahrnující inhibitory acetylcholinesterasy, prekurzory uvolňující acetylcholin a modulátory paměti. Uvedená hypotéza cholinergní deficience určovala směr hlavního výzkumu v posledních dvou letech, protože u pacientů s Alxheimerovou chorobou vykazuje acetylcholin nejvyšší úbytek ze všech neurotrasmiterů a již dlouho je dáván do souvislosti se schopností se učit a pamětí.
FDA povolil ke klinickému použití pouze dvě léčiva: inhibitory cholinesterasy CognexR (takrin nebo t e t rahydr oam i no t akr i n) a AriceptR (donepez.il) . Takrin byl na trhu několik let, ale počáteční slibné účinky se převážně nesplnily (Hollister L., Gruber N., Drugs and Aging 1.996, 8, 47-55). Nicméně prospěšné účinky, které byly pozorované přispěly k podpoře cholinergní hypotézy Alzheimerovy choroby. (M.R.Farlow, Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1994, 8, Suppl. 2, S50-S57). Povolení pro donepezil bylo uděleno teprve velmi nedávno, a stále ještě probíhá jeho hodnocení v obecné, populaci (Kawakami Y., Inoue A., Kawai T., Wakita M., Sugimoto H., Hopfinger A., J.Bioorganic and Med.Chem.Lett. 1996, 4, 1429-1445).
Firma DuPont Merck Pharmaceutical Company iniciovala na počátku let osmdesátých hlavní výzkum směřující k identifikaci sloučenin podporujících uvolnění neurotrasmiteru. Tento výzkum • · • · · · • · · · · · • · • * · ·· · ···· • · · ··· ···· • · · ·· · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· · · · ·· ·· ·· vedl k nové třídě sloučenin s 1 inopyrdinem jako představitelem této skupiny, se kterým byly provedeny klinické zkoušky (přehled o linopirdinu: Chorvat a sp., Drugs of Future 1995, 20(11), 1145-162). Představitelem druhé generace sloučenin objevených v tomto kontinuálně pokračujícím výzkumu je sloučenina vzorce I:
V mezinárodní přihlášce WO 94/241131 (Teleha .A., Wilkerson W.W., Earl R.A.) a v mezinárodní přihlášce WO 95/27489 (Saydoff J., Zaczek P.) je uveden význam sloučeniny vzorce I jako prostředku uvolňujícího acetylcholin a možnost jejího použití při léčbě kognitivních chorob a poruch schopností se učit. Vzhledem k významu sloučeniny I pro léčení kognitivních chorob je zapotřebí vyvinout ekonomické a účinné způsoby syntézy umožňující výrobu této sloučeniny.
Prospěch způsobu podle vynálezu spočívá v nalezení účinného způsobu umožňujícího komerční přípravu stabilnější polymorfní formy 2 krystalické sloučeniny I. V U.S.Patentu \ 5,594,001 (Teleha C.A., Wilkerson W.W.; Earl R.A.) je uveden možný způsob přípravy I, kdy chlorací 2-fluor-4-methylpiridinu * se připraví monochlorovaný produkt, který se následně použije k his-alkylaci anthronu. Uvedený způsob popsaný Telehou a sp. vyžaduje použití chloridu uhličitého jako rozpouštědla (drahé rozpouštědlo, rizikové pro životní prostředí a podezřelé z • · · ·· · · · · · • · · ··· ···· karcinogenity) k tvorbě benzylchloridu. Navíc k přečištěni léčiva je nutné použít vícenásobnou chromátografií na sloučí. Ve vícekilogramovém měřítku není tento způsob v praxi proved i t e1ný.
Předložený vynález poskytuje účinnější nechromatografický způsob přečištění, který vede k získání stabilního krystalického produktu aniž je zapotřebí použít nebezpečné a v drahé chemikálie. V uvedeném způsobu se používá místo chloridu uhličitého acetonitril, jako bezpečnější a ekonomicky « výhodnější prostředek. Významné zlepšení spočívá rovněž ve zjištění, že použití kyseliny s katalytickým účinkem urychluje chloraci a ve srovnání se způsobem bez použití kyseliny se tvoří méně nečistot. Tento výsledek je z hlediska dosavadních literárních údajů neočekávaný, protože se uvádí, že při použití N-bromsukci nimidu v přítomnosti kyseliny dochází k halogenaci v kruhu na rozdíl od halogenace v postranním řetězci (Bovonsombat a McNelis, Synthesis, 1993, 237-241). Chlorovaný produkt se pak převede na ve vodě rozpustný benzy1 a 1 koho 1ový derivát, což umožňuje jeho separaci od nechlorovaných nebo přechlorovaných nečistot, charakteristických vedlejších produktů v tomto systému. Způsobem podle vynálezu se pokračuje přes stabilní krystalický mesylatový meziprodukt, čímž se odstraní potřeba chromatografického přečištění před alkylací anthronu. Dialkylací anthronu mesylatovým meziproduktem v přítomnosti silné baze se získá konečný léčivý produkt. Eekrystali žací z *- rozpouštědel obsahujících alkoholy se získá termodynamicky stabilní polymorfní forma této důležité sloučeniny, kterou lze * vyrábět mimořádně výhodně v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu • · • · · · • · · · • · ·· · · · ·
Předložený vynález se týká nových způsobů přípravy krystalických polymorfních forem substituovaného anthronu, vhodných pro léčení kognitivních chorob.
Popis obrázků na přiložených nákresech
Na obrázku 1 je znázorněn termogram získaný diferenční kalorimetrií polymorfní formy 2 krystalického
10,10-bi s((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu.
Na obrázku 2 je znázorněn difraktogram získaný práškovou difrakční rentgenovou analýzou polymorfní formy 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyridiny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu.
Na obrázku 3 jsou znázorněny difraktogramy získané práškovou rentgenovou analýzou polymorfní formy 1 a polymorfní formy 2 10,10-bis((2-f1uor-4-pyridiny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu.
Podrobný popis vynálezu
První provedení vynálezu poskytuje nový způsob přípravy sloučeniny vzorce (I):
X •4 4444 •4 4444
44
44 4 4 44 kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení do styku, na dostatečně dlouhou dobu a při vhodné teplotě, sloučeniny vzorce (II):
CH3 •N F II *' v acetonitrilu s asi jedním ekvivalentem příslušně halogenovaného prostředku v přítomnosti vhodného iniciátoru radikálů, při kterém vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV) :
ve kterých Z znamená chlor nebo brom;
(2) uvedení směsi sloučenin (II), (III) a (IV) ze stupně 1 do styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze za vzniku sloučeniny vzorce (V):
HCk
t.
N‘
V (3) extrakci roztoku získaného ve stupni 2 extrakčním rozpouštědlem, čímž se odstraní sloučeniny vzorce (II) a (IV);
♦ · 4 4··
4 4444
4 ► · · 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4
I 4 4 4 4 4 4 4
I 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4· >4 44 (4) extrakci získaného vodného roztoku ve stupni 3 vhodným polárním organickým rozpouštědlem k vyjmutí sloučeniny (V) ;
(5) uvedení sloučeniny vzorce (V) do styku s vhodným sulfonačním prostředkem v přítomnosti prostředku zachycujícího kyselinu za tvorby sloučeniny vzorce (VI):
VI kde -OA znamená sulfonat-ester;
(6) uvedení sloučeniny vzorce (VI) do styku s vhodnou solí jodu ve vhodném reakčním rozpouštědle přičemž se získá sloučenina vzorce (VII):
(7) uvedení sloučeniny vzorce (VIII)
v přítomnosti vhodné silné baze do styku se sloučeninou
4 · ···· «4 4444 44 ··
4 4 · 4 4··· • · 4 4 4 4 44·· • ·· 44 4 4 4 4 44 4 • 4 · 4444 4444 • 4 4 ·· ·· * fl ·· vzorce (VII), čímž se získá sloučenina vzorce (I).
Ve výhodném provedení přípravy sloučeniny vzorce (I):
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující: methansulfony 1, trifluorsulfonyl, p-toluensulfonyl a benzensulf ony 1;
dostatečná doba je asi 1 až asi 8 hodin;
vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;
vhodný halogenační prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, chlor a brom;
vhodný iniciátor radikálů je benzoylperoxid nebo 2,2'-azobis i sobutyronitrii;
vhodná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: L12CO3,
K2CO3, Na2CO3, CS2CO3, NaOII, KOH a LiOH;
vhodné extrakční rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, heptan, benzen a toluen;
vhodné polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: methy1acetat, ethylacetát, propylacetat a i sopropylacetat;
vhodný prostředek zachycující kyselinu je zvolen ze skupiny zahrnující: triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a diisopropylethylamin;
vhodná sůl jodu je zvolena ze skupiny zahrnující: Nal,
0000 •0 ·«··
0 • · 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 · • · · 0 0 0 0
00 00 00
KI, Lil a tetrabutylamoniumjodid;
vhodné reakční rozpouštědlo je aceton nebo tetrahydrofuran; a vhodná silná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: terc.butoxid lithný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, isobutyl1 ithium, hexyl1 ithium, oktyl1 ithium, * butyl1 ithium, sek.butyl1ithium, terc.buty11 ithium, feny11 ithium, trifenylmethyl1 ithium, amid sodný, amid ' draselný, amid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hexamethy1disi 1azid lithný, hexamethy1disi 1azid sodný, a hexamethyldisilazid draselný.
Ve výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (I):
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující; methansulfonyl, trifluormethy1su1fony 1 nebo p-toluensulfony1;
dostatečná doba je asi 1 až asi 8 hodin;
vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;
vhodný halogenační prostředek je N-chlorsukcinimid nebo chlor;
vhodný iniciátor radikálů je benzoylperoxid nebo * 2,2'-azobisisobutyronitri 1;
’ vhodná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: LÍ2CO3,
K2CO3, a Na2CO3;
vhodné extrakčrií rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny •Φ φφφφ
•φ φφφφ φφ φ φφ φφ » Φ Φ 1
I Φ Φ « » Φ Φ 4 ► Φ Φ 4
Φ Φ Φ Φ zahrnující; pentan, hexan, a heptan;
vhodné polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: methylacetat, ethylacetat, a isopropylacetat;
vhodný prostředek zachycující kyselinu je triethylamin a diisopropylethylamin;
*>· vhodná sůl jodu je zvolena ze skupiny zahrnující; jodid sodný, jodid lithný a jodid draselný;
vhodné extrakční rozpouštědlo je te t rahydrofuran;
vhodná silná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: terc.butoxid lithný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, butyl1 ithium, terč.butyl1 ithium, amid sodný, amid draselný, amid lithný, hydrid sodný, hydrid lithný, hexamethyldisi 1azid lithný, hexatne thy 1 d i s i 1 az id sodný, a hexamethyldisilazid draselný.
V ještě výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (I):
A znamená methansulfony1;
•dostatečná doba je asi 5 až asi 8 hodin;
vhodná teplota je asi 50 °C až asi 80 °C;
vhodný halogenační prostředek je N-chlorsukcinimid;
vhodný iniciátor radikálů je benzoylperoxid;
Π·· 4··· 44 44*4 44 4» • 4 4 44 4 4444
4 4 444 4444 • · · 444 444444 • · 4 4 44 4 4 44 4 ·· · ·4 44 44 44 vhodná baze je Na2CC>3;
vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan;
vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetát;
vhodný prostředek zachycující kyselinu je triethylamin;
vhodná sůl jodu je Nal;
vhodné reakční rozpouštědlo je tetrahydrofuran;
vhodná silná baze je terc.butoxid lithný;
Druhé provedení vynálezu poskytuje způsob přípravy směsi sloučenin vzorců (II), (III) a (IV), kde uvedený způsob zahrnuj e;
(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na dostatečnou dobu a při dostatečné teplotě do styku s asi jedním ekvivalentem vhodného halogenačního prostředku v acetonitrilu v přítomnosti iniciátoru volných radikálů a katalytického množství vhodné kyseliny, přičemž vzniká směs sloučenin (II), (III) a (IV).
Výhodné provedení přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) zahrnuje;
(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedním ekvivalentem N-chlorsukcinimidu, N-bromsukcinimidu, chloru, nebo bromu v acetonitrilu v přítomnosti benzoyIperoxidu nebo 2,2'-azobisisobutyronitri 1u a ·· ··♦· ·· ·«·· ·· · ·· 4 ···· ··· 44 4 · · · « ••4 4 4 · 4····· •44 4 · 4 4 4 4 4 4 ·* 4 ·4 99 99 99 katalytického množství HC1, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové, kyseliny sírové nebo kyseliny trif1uoroctové, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV).
Výhodnější provedení přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedním ekvivalentem N-chlorsukcinimidu nebo chloru v acetonitrilu v přítomnosti benzoy1peroxidu nebo
2,2'-azobisisobutyronitrilu a katalytického množství HC1, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny octové, kyseliny sírové nebo kyseliny trifluoroctové, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV).
Ještě výhodnější provedení přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi 1 hodinu až asi 3 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 80 °C do styku s asi jedním ekvivalentem N-chlorsukcinimidu v acetonitrilu v přítomnosti benzoy1peroxidu a katalytického množství kyseliny octové, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV) .
Třetí provedení vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (V), kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení směsi sloučenin vzorců (II), (III) a (IV) do
0«0· • * • 00 ·· · • 00 00 0 • · 0
0 0 • 00 4 • 0 0 ·
4»· *0 ·* • · 0 0 • 0 0 0
0 0 0 » • 0 0 0
0« ·· styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze, za vzniku sloučeniny vzorce (V);
(2) extrakci roztoku získaného ve stupni 1 vhodným extrakčním rozpouštědlem k odstranění sloučenin vzorce (II) a (IV) ;
(3) extrakci vodného roztoku získaného ve stupni 2 vhodným polárním organickým rozpouštědlem k vyjmutí sloučeniny vzorce (V).
Ve výhodném provedení přípravy sloučeniny vzorce (V):
vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, a uhličitan česný;
vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující pentan, hexan, heptan, benzen a toluen; a vhodné polární organické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methy1acetat, ethylacetat, propylacetat a i sopropylacetat.
Ve výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (V):
vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný;
vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující pentan, hexan, heptan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
• · ···· · · ···· · · ·· • · · ·· · ···· ··· ··· · · · ·
V ještě výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (V) :
vhodná baze je K2CO3;
vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
Čtvrté provedení podle vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (V), kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na dostaečnou dobu a při vhodné teplotě do styku s asi jedním ekvivalentem vhodného ha 1ogenačního prostředku v přítomnosti vhodného iniciátoru volných radikálů, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV);
(2) uvedení směsi získané ve stupni (1) do styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze přičemž vzniká sloučenina vzorce (V);
(3) extrakci roztoku získaného ve stupni extrakčním rozpouštědlem vhodným pro odstranění sloučenin vzorce (II) a (IV) ; a (4) extrakci vodného roztoku získaného ve stupni 3 vhodným polárním organickým rozpouštědlem k vyjmutí sloučeniny vzorce (V).
Ve výhodném provedení přípravy sloučeniny vzorce (V):
• · · · · · ·· · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · ······ ··· · · · · · · · · ·· · · · · · · · ·· dostatečná doba je doba asi 1 hodiny do asi 4 hodin;
vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C;
vhodný halogenační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující; N~chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, chlor a hrom;
vhodný iniciátor volných radikálů je benzoylperoxid nebo
2,2'-azobisi sobutyroni tri 1;
vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující: hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, a uhličitan česný;
vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, heptan, benzen, a toluen; a vhodné polární organické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetat, ethylacetat, propy1acetat, a i sopropylacetat.
Ve výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (V):
dostatečná doba je doba asi i hodiny do asi 4 hodin;
vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C;
vhodný halogenační prostředek je N-chlorsukcinimid nebo chlor;
vhodný iniciátor volných radikálů je benzoylperoxid nebo 2,2'-azobi s i sobutyroni tri 1;
• · · · · · • * • · · · ·· ·· • · · • · · « · · · » ··· ··· ······ ··· · · · · ···· ·· · ·« ·· ·· ·· vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující: uhličitan lithný, uhličitan sodný, a uhličitan draselný;
vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, heptan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
V ještě výhodnějším provedení přípravy sloučeniny vzorce (V) :
dostatečná doba je doba 1 hodiny do asi 3 hodin;
vhodná teplota je teplota asi 50 °C až asi 80 °C;
vhodný halogenační prostředek je N-ch1orsuke i nimid ;
vhodný iniciátor volných radikálů je benzoy1peroxid;
vhodná baze je K2CO3;
vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
Páté provedení podle vynálezu poskytuje polymorfní formu 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH) -anthracenonu.
Ve výhodném provedení je polymorfní forma 2 krystalického 10 , 10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9-(1 OH)-anthracenonu v podstatě její čistá forma.
• · · · · · •4 4444
4
44 «·· 4 4 4 4 · • · · · 4 · 4 4 4 4 ·· « 44 44 44 4 4
V ještě výhodnějším provedení polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bi s((2-f1uor-4-pyrid iny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu v její v podstatě čisté formě má čistotu větší než 90 procent.
Podle dalšího výhodného provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bi s((2-fluor-4-pyri diny 1)methy1)-9(1 OH)anthracenonu je charakterizována mez i rovinnými vzdálenostmi v práškové difrakční rentgenové analýze 20 5,8±0,2, 7,8±0,2,
10,7±0,2, 12,6±0,2, 16,4±0,2, 18,3±0,2, 19,8±0,2, 22,5±0,2,
24,9±0,2, 28,9±0,2 a 39, l±0,2.
Podle dalšího výhodného provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,10—b i s((2-fluor-4-pyri diny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu je charakterizována mez i rovinnými vzdálenostmi v rentgenové práškové difrakční analýze, v podstatě shodnými se vzdálenostmi znázorněnými na obrázku 2.
Podle dalšího výhodného provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bi s((2-f1uor-4-pyrid i ny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu je charakterizovaná termogramem diferenční skanovac í kalorimetrie s pikem při asi 168 °C až asi 172 °C.
Podle dalšího výhodného provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyri diny1)methyl)-9(10H)-anthracenonu je charakterizovaná termogramem diferenční skanovací kalorimetrie v podstatě shodným s termogramem znázorněným na obrázku 1.
Podle výhodnějšího provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,i0-bi s((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH)anthracenonu je charakterizována mez i rovinnými vzdálenostmi v práškové difrakční rentgenové analýze 20 5,8±0,2, 7,8±0,2, (Λ. «····· ······ 4 4 · · lo ··♦*···*·* • · · · · · · · · · • · · · · · ·»···· • · « · ·♦ * ···· ·· · «4 · · · · ·*
10,7±0,2, 12,6±0,2, 16,4±0,2, 18,3±0,2, 19,810,2, 22,5+0,2,
24,9±0,2, 28,9±0,2 a 39,l±0,2, a dále je charakterizovaná termogramem diferenční skanovací kalorimetrie s pikem při asi 168 OC až 172 °C.
Podle dalšího výhodnějšího provedení, polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methyl)-9(1 OH)anthracenonu je charakterizována mez i rovinnými vzdálenostmi v práškové difrakční rentgenové analýze 2Θ 5,8±0,2, 7,8±0,2,
10,7±0,2, 12,6±0,2, 16,4±0,2, 18,3±0,2, 19,8±0,2, 22,5±0,2,
24,9±0,2, 28,9±0,2 a 39,l±0,2, a dále je charakterizovaná termogramem diferenční skanovací kalorimetrie v podstatě shodným s termogramem znázorněným obrázku 1.
Podle dalšího výhodnějšího provedení, polymorfní forma 2 krystal i ckého 10,10-bi s((2-fluor-4-pyridinyl)methyl)-9(1 OH)anthracenonu je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi v práškové difrakční rentgenové analýze v podstatě podle obrázku 2 a dále je charakterizovaná termogramem diferenční skanovací kalorimetrie s pikem při asi 168 °C až 172 °C.
V šestém provedení podle vynálezu je popsaná farmaceutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu a farmaceuticky přijatelný nosič.
V- sedmém provedení podle vynálezu je popsaná farmaceutická kompozice v pevné jednodávkové formě, která obsahuje terapeuticky účinné množství krystalického
10,10-bi s((2-fluor-4-pyr i diny 1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ve výhodném provedení, tato pevná jednodávková forma · 4 4 4 4 · * 4 · · 4 • · 4 · · ·
4 · 4 · · • 44 · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 obsahuje obsahuje asi 0,025 mg až asi 100 mg polymorfní formy 2 krystalického 10,10-bis((2—fluor-4-pyridiny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu na jednotku dávky.
V osmém provedení vynálezu je popsán způsob léčení kognitivní nebo neurologické dysfunkce zahrnující podávání terapeuticky účinného množství polymorfní formy 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-4-pyrid iny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu hostiteli u kterého je to zapotřebí.
Podle devátého provedení vynálezu se polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bi s((2-fluor-4-pyridi ny1)me thy1)-9(1 OH)-anthracenonu připraví rekrystali žací z alkoholového rozpouštědla.
Ve výhodném provedení se polymorfní forma 2 krystalického 10, 10-bi s((2-fluor-4-pyridiny1)methyl)-9(1 OH)-anthracenonu rekrystalizuje z isopropano1u.
Podle desátého provedení vynálezu se polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bi s((2-f1uor-4-pyr idi ny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu připraví způsobem zahrnujícím následující stupně:
(1) rozpuštění í0,10-bi s ((2-fluor-4-pyridinyl)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu ve vhodném nmožství alkoholového rozpouštědla při vhodné rozpouštěcí teplotě;
(2) ochlazení roztoku připraveného ve stupni (1) na vhodnou krystali začni teplotu při které dojde ke srážení polymorfní formy 2; a (3) izolaci krystalů získaných ve stupni (2) v podstatě «· ···· ·· ···· 00 00 0 0 0 00 0 00·« 000 0 0 · 000· 0 00 00 · 0·0 00 · 000 0000 00 0 0
0 «0 «0 00 00 čisté formě.
Ve výhodném provedení přípravy polymorfní formy 2 krystalického 10,10-bi s((2—f1uor-4-pyridiny1)me thy1)-9(1 OH)•-anthracenonu:
vhodným alkoholovým rozpouštědlem je isopropanoi;
teplota vhodná k rozpouštění je od asi 40 °C do asi 84 °C;
teplota vhodná pro krystalizaci je asi -5 °c až asi 40 °C; a v podstatě čistá forma obsahuje polymorfní formu 2 v čistotě vyšší než. 90 procent.
Def i ni ce
V tomto popise jsou použity následující výrazy a zkratky, které jsou objasněny níže. Zkratka: THF použitá v tomto textu znamená tetrahydrofuran, EtOAc znamená v tomto textu ethylacetat, HPLC znamená v tomto textu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografi i, TLC znamená v tomto textu chromatografi i na tenké vrstvě, eq znamená v tomto textu ekvivalent (ekvivalenty), NCS znamená v tomto textu N-chlorsukcinimid, NBS znamená v tomto textu
N-bromsukcinimid, AIBN znamená v tomto textu
2,2'-azoisobutyronitri 1, t-BuOK znamená v tomto textu terč.butoxid draselný. DCS znamená v tomto textu diferenciální skanovací kalorimetrii.
Reakce použité ve způsobech syntézy podle vynálezu se
0 00 0 0000 • 00 00 0 0·0 00 · * 00 0000 0000 • 0 0 00 00 00 00 provádějí v rozpouštědlech pro reakci vhodných, která pracovník v oboru syntetických chemických způsobů snadno zvolí, a kde obecně vhodná rozpouštědla zahrnují každé rozpouštědlo, které v podstatě nereaguje s výchozími složkami (reaktanty), meziprodukty, nebo produkty, při teplotách při kterých se reakce provádějí, t.j. teplotách které mohou být v rozmezí od teplot tuhnutí uvedených rozpouštědel až do teplot jejich varu. Danou reakci je možné provést v jednom rozpouštědle nebo ve směsi obsahující více než jedno rozpouštědlo. Výběr rozpouštědla pro danou reakci se provede nezávisle a bez omezení na výběr rozpouštědel pro reakce ostatní. Příklady vhodných reakčních rozpouštědel zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, acetonitril, ethylacetat, dimethy1 sulfoxid, N,N-dimethy1formamid, aceton,
N,N-dimethy1acetamid, chlorid uhličitý, dichlorethan, chloroform, chlorbutan, uhlovodíky, ethery a aryly, kde uhlovodíky znamenají butan, pentan, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, cykloheptan, methylcyklohexan;
etherová rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether, diethoxymethan, ethyleglykoldimethylether, di ethylenglykoldi e thy1 ether, di ethylengylkoldimethy1 ether, d iethy1eng1yko Idi ethyl ether, tri ethylenglykoldimethy1 ether a terč.butylmethylether; a arylová rozpouštědla jsou benzen, toluen, ethylbenzen, o-xylen, m-xylen a p-xylen.
Produkty a meziprodukty podle vynálezu lze rekrystalizovat ve vhodných rozpouštědlech která pracovník v oboru organické syntézy snadno zvolí. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, ve kterých konečný produkt je dostatečně rozpustný a která mají teplotu varu nižší než je teplota tání pevné sloučeniny. Konečné sloučeniny podle vynálezu lze rekrystalizovat ve všech vhodných rozpouštědlech ve kterých se tvoří polymorfní forma 2.
Rozpouštědla vhodná pro rekrystalizaci zahrnují alkoholová rozpouštědla, kde tato rozpouštědla zahrnují ale nejsou omezena pouze na ně, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, sek.butanol, terc.butano1, pentanol a hexano1.
Výraz vhodné halogenační prostředky použitý v tomto textu zahrnuje prostředky známé v oboru organické syntézy jako prostředky schopné předat halogen do benzylové polohy v radikálových reakcích. Tyto prostředky zahrnují ale nejsou omezené pouze na ně, chlor, brom, N-chlorsukcinimid a
N-bromsukcinimid.
Výraz vhodné iniciátory radikálů použitý v tomto textu znamená prostředky v oboru organické syntézy známé jako prostředky spontánně tvořící volné radikály. Příklady těchto prostředků zahrnují, ale nejsou omezené pouze na ně, benzoylperoxid, 2,2'-azobisisobutyronitri 1 (AIBN), di-terc.buty1peroxid a terc.buty1peroxid.
Výraz vhodné sulfonační prostředky použitý v tomto textu zahrnuje prostředky známé v oboru v organické syntézy, které reagují s alkoholem za tvorby su1fonat-esteru. Příklady těchto prostředků zahrnují, ale nejsou omezwené jen na ně, methansulfonylchlorid, anhydrid kyseliny methansulfonové, trifluormethansulfonylchlorid, anhydrid kyseliny t r i fluorme thansu 1f onové, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, anhydrid kyseliny ρ-toluensulfonové.
Výraz sulfonat-ester použitý v tomto textu znamená skupinu získanou reakcí sulfonačního prostředku s alkoholem v přítomnosti prostředku odstraňujícího kyselinu a zahrnutou ve sloučenině jako -0-A, kde A=SO2R a R pochází ze sulfonačního ·· ·· prostředku.
Výraz prostředek odstraňující kyselinu použitý v tomto textu znamená jakýkoliv prostředek známý v oboru organické syntézy schopný zachytit proton bez jeho reakce s výchozí složkou nebo s produktem. Příklady těchto prostředků zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, N-methylmorfo 1 i η, diisopropy1ethylam i η, pyridin a piperidin.
Výraz vhodné soli jodu použitý v tomto textu zahrnuje, ale bez omezení pouze na ně, jodid lithný, jodid draselný, tetramethylamoniumjodid a tetrabuty1amoniumjod id.
Výraz silná baze použitý v tomto textu znamená jakékoliv činidlo poskytující deprotonaci anthronu v poloze 10. Příklady takovýchto silných baží zahrnují, ale nejsou omezené pouze na ně, alkoxidy, alkyllithia, amidy kovů, hydridy kovů, dialkylamidy kovů a arylaminy, kde: uvedené alkoxidy zahrnují lithné, sodné a draselné sole methyl-, ethyl- a terč.butyloxidů; alkyllithia zahrnují i sobu ty 11 ithium, hexy11 ithium, oktyl1ithium, buty1 lithium, sek.butyllithium, terc.buty11 ithium, fenyllithium a trifenylmethyl1ithium; amidy kovů zahrnují amid sodný, amid draselný a amid lithný; hydridy kovů zahrnují hydrid sodný, hydrid draslený a hydrid lithný; dialkylamidy kovů zahrnují sodné- a draselné sole methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, terc.butyl-, trimethylsilyl- a cyklohexylsubstituovaných amidů.
Výraz vhodná kyselina použitý v tomto textu, znamená jakýkoliv prostředek schopný předat proton dusíku v aromatickém kruhu. Příklady vhodných kyselin zahrnují, ale
0 00 · «
00
0 0 0
0 0 0
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 nejsou omezené pouze na ně, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu butanovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, a kyselinu trifluoroctovou.
Výraz vhodná extrakční rozpouštědla použitý v tomto textu zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, uhlovodíková, etherová a arylová rozpouštědla. Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují : butan, pentan, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, cykloheptan, methylcyklohexan; vhodná etherová rozpouštědle! zahrnují: diethylether, diethoxymethan, ethylenglýkoldi methyl ether, ethyl eng 1 yko ldi ethyl ether , di ethyl eng lýko lditne thy 1 ether , diethyl englykoldiethyl ether, tri ethyleng1ykoldimethy1 ether a terč. butylrnethylcther. Vhodná arylová rozpouštědla zahrnují benzen, toluen, ethylbenzen, o-xylen, m-xylen a p-xylen.
Výraz vhodná polární organická rozpouštědla použitý v tomto textu zahrnuje rozpouštědla, umožňující extrakcí derivátů benzylalkoholu z vodných roztoků. Patří mezi ně například, ale bez omezení pouze na ně, methyl-, ethyl-, propyl- a isopropy1acetat, methylenchlorid, chloroform, butylchlorid a dichlorethan.
Výraz vhodná organická rozpouštědla použitý v tomto textu zahrnuje rozpouštědla nemísitelná s vodou a schopná rozpouštět organické složky. Jejich příklad zahrnují, ale bez omezení jen na ně, dichlorethan, chloroform, chlorbutan, uhlovodíky, ethery a aryly, kde uhlovodíky zahrnují butan, pentan, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, cykloheptan, methylcyklohexan; a kde ethery zahrnují *· ··· · ····
• ♦ 9 9 · • 9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9 diethy1ether, diethoxymethan, ethy1englýkoldimethylether, e thy1eng1ykold i e thy1e ther, d i e thy1eng1ykold ime thy1 ether, diethylenglykoldi ethyl ether, triethylenglykoldimethylether a terč.butylmethylether; a kde aryly zahrnují benzen, toluen, ethylbenzen, o-xylen, m-xylen a p-xylen.
Výraz farmaceutická kompozice použitý v tomto textu znamená kompozici obsahující sloučeninu a farmaceutický nosič vybraný na základě navrženého způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe.
Výraz terapeuticky účinný použitý v tomto textu a v patentových nárocích, znamená množství sloučeniny vzorce (I) potřebné k podpoře reziduálních funkcí určených systémů tak, že dojde ke zvýšenému stimulem-indukovaného uvolnění neurotransmitérů, a tím snížení deficitů v procesech týkajících se poznávání, neurologické funkce a nálady.
Výraz teapeuticky účinné množství použitý v tomto textu znamená množství vhodné pro léčení kognitivních chorob a/nebo deficitů neurologické funkce a/nebo poruch nálady a mentálních poruch u pacientů trpících chorobami nervového systému jako jsou Alzheimerova choroba, Park insonova choroba, senilní demence, tnul t i inf arktní demence, I-Iunt ingtonova choroba, mentální retardace, myasthenia gravis, atd. Kromě toho je možné uvedené sloučeniny použít jako reagencie při studiích biochemického mechanizmu chorob s účastí neurotrasmitérů.
Vynález uvádí polymorfní, v podstatě čistou formu. Výraz v podstatě čistý, použitý v tomto textu znamená sloučeninu tvořenou formou 2 v čistotě větší než 90 %, t.j. zahrnující čistotu 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, a 100 %.
*» ♦ ·· · *· ♦··· ·· ·♦ • · Λ · • · · · • · · · • · · 9 • 9 ··
Předpokládá se, že způsob podle vynálezu bude prováděn přinejmenším ve vícegramovém měřítku, kilogramovém měřítku, vícekilogramovém měřítku nebo v průmyslovém měřítku. Výraz vícegramové měřítko použitý v tomto textu výhodně znamená měřítko, kdy přinejmenším jedna výchozí složka se použije v množství 10 gramů nebo více, výhodněji v množství 50 gramů nebo více, a ještě výhodněji v množství 100 gramů nebo více. Výraz kilogramové měřítko použitý v tomto textu znamená měřítko, kdy se použije nejméně jedna výchozí složka v množství větším než 1000 gramů. Výraz víceki1ogramové měřítko použitý v tomto textu znamená měřítko, kdy se použije nejméně jedna výchozí složka v množství více než jednoho kilogramu. Výraz průmyslové měřítko použitý v tomto textu znamená provedení, jiné než laboratorní provedení, při kterém se připraví takové množství produktu, které je dostatečné pro klinické zkoušky nebo k distribuci k pacientům.
Syntéza
Způsoby podle vynálezu mohou být formou příkladu, který vynález nijak neomezuje, a pro lepší pochopení, znázorněny schématem 1. Ve schématu 1 je podrobně znázorněn obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (I) přes sloučeninu (VII), kdy Z znamená brom nebo chlor a A znamená sulfonylovou skupinu.
Lze předpokládat, že pracovník v oboru organické syntézy bude-schopný podle popsaných způsobů nebo způsobů uvedených v příkladech připravovat homology sloučeniny vzorce III ve kterých Z znamená Cl nebo Br výběrem vhodného halogenačního prostředku a homology sloučeniny vzorce (VI) výběrem vhodného sulfonačního prostředku reagujícího se sloučeninou (V).
444 ·
4 4 4 « 4
Ve stupni (i) se do nádobky vnese 4-methyl-2-fluorpyridin, vhodný halogenační prostředek a dostatečné množství acetonitrilu pro rozpuštění vstupních složek a mající další rozpouštěcí kapacitu. Výhodné halogenační prostředky jsou chlor, brom, NCS nebo NBS. Nejvýhodnější je NCS. Halogenační prostředek se použije v množství asi 1,0 ekvivalentu až asi 1,75 ekvivalentů. Nejvýhodněji se použije v množství 1,3 až asi- 1,6 ekvivalentů. Vhodné množství rozpouštědla je výhodně asi 5 ml až asi 10 ml na jeden gram výchozího materiálu. Nejvýhodněji se použije 5 ml na jeden gram. Výhodné je vnesení asi 0,01 až asi 0,2 ekvivalentu iniciátoru radikálů. Nejvýhodněji se iniciátor radikálů použije v množství asi 0,01 až asi 0,03 ekvivalentů. I když lze použít více druhů iniciátorů radikálů, výhodně se použije AIBN nebo
0 0 · · 0
0000
0 00 0 0000
0· 0 00 0 0000 ·0· 00« «00000 • 0 0 000 0 000« ♦♦ · 0· ·0 00 00 benzoylperoxid. Nejvýhodněji se použije benzo1yperoxid. K urychlení rychlosti reakce lze přidat katalytické množství vhodné kyseliny. Výhodné množství kyseliny je od asi 0,01 ekvivalentu do asi 0,10 ekvivalentu. Nejvýhodnější množství je asi 0,04 až asi 0,08 ekvivalentu. Ačkoliv lze použít více kyselin, výhodné je použití kyseliny ze skupiny zahrnující kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, butanovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, trifluoroctovou a kyselinu henzensulfonovou. Nejvýhodnější kyselina je kyselina octová.
Reakce se výhodně provádí za refluxování při teplotě zpětného toku po dobu 0,5 až asi 3,0 hodin. Výhodná doba reakce je asi 1,0 až asi 2,0 hodiny. Vhodné teploty jsou asi 50 °C až asi 100 °C. Nejvýhodnější teploty jsou asi 80 °C až asi 83 °C. Průběh reakce je výhodné sledovat analýzou HPLC a !H NMR. Reakci lze pokládat za skončenou v případě, kdy HPLC/NMR analýza indikuje maximální množství monoha1ogenované složky ve srovnání s vedlejšími produkty. Výhodný profil produktu tvoří směs asi 5 % až asi 15 % něha 1ogenované výchozí .složky, asi 75 % požadovaného produktu a asi 15 % až asi 25 % di halogenované složky. Nejvýhodněji je to asi 9 % až 11 % nebalogenované výchozí složky, asi 68 % až asi 72 % požadovaného produktu a asi 18 % až asi 22 % di ha 1ogenované složky. Reakce se pak přeruší vlitím reakční směsi do vody a pak se provede extrakce vhodným organickým rozpouštědlem. I když je známé více použitelných organických rozpouštědel, výhodné použití methylacetatu, ethylacetátu, propy1acetatu a isopropylacetatu. Nejvýhodnější rozpouštědlo je ethylacetat. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodným solným roztokem. Organická vrstva se pak zahustí ve vakuu a získá se tak produkt ve formě červeného oleje.
φφ φφφφ φφ φφ • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ * φφ
Ve stupni (ii) se směs získaná ve stupni (i) výhodně vyjme do asi 15 ml až asi 25 ml vody na gram, která obsahuje ve vodě rozpustnou bázi. I když je možné použít více bázi, výhodné je použití baze ze skupiny zahrnující uhličitan lithný, uhličitan draselný, a uhličitan sodný. Nejvýhodnější je použití uhličitanu draselného. Výhodné množství uvedené baze je asi 1,0 ekv. až asi 2,0 ekv. Nejvýhodnější množství baze je asi 1,2 ekv. do asi 1,4 ekv. Uvedený roztok se výhodně zahřeje na asi 50 °C až asi 100 °C. Nejvýhodněji se zahřeje na asi 80 °C až asi 100 °C. Reakční směs se výhodně míchá ve formě olejovité suspenze po dobu 0,5 až asi 3 hodin, nebo po dobu, kdy HPLC analýzou se zjistí že zbývá < 5 % nezreagované monochlorované složky. Nejvýhodnější je, jestliže zbývá < 1 % nezreagované monochlorované složky. Tato směs se ochladí na teplotu pod teplotou místnosti pomocí ledové lázně, vrstvy se oddělí, a organická fáze se dále extrahuje vodou. Spojené vodné extrakty se promyjí extrakčním rozpouštědlem k odstranění nehalogenovaných a dihalogenovaných sloučenin ze stupně (i), přičemž požadovaná sloučenina zůstává ve vodné vrstvě. Uvedená extrakční rozpouštědla mohou zahrnovat uhlovodíky, ethery nebo aryly, kde uhlovodíková rozpouštědla zahrnují pentan, hexan, heptan, oktan, nonan nebo děkan, etherová rozpouštědla zahrnují diethyl ether, di ethoxymethan, ethylenglýkoldimethy1 ether, ethy1englýko 1diethy1ether, diethy1englykoldimethylether, diethy1englykoldiethy1ether, triethy1englykoldimethy1 ether, nebo terc.butylmethyTether, a kde aryiová rozpouštědla zahrnují benzen, toluen, ethylbenzen, o-xylen, m-xylen. nebo p-xylen. Výhodná extrakční rozpouštědla zahrnují pentan, hexan a heptan.
Nejvýhodnější extrakční rozpouštědlo je hexan. Získaná vodná vrstva se extrahuje polárním organickým rozpouštědlem k získání požadovaného benzy1 a 1 koho 1ového derivátu. I když je možné použít více polárních organických rozpouštědel, výhodné
·
0000
0 0
0
0 0 • 0 00 je použít methylacetat, ethylacetat, propylacetat, a isopropylacetat. Nejvýhodnější je isopropylacetat. Extrakty se vysuší vhodným způsobem, při použití sušícího prostředku se prostředek odfiltruje a zahuštěním extraktu ve vakuu se získá požadovaný benzylalkoho1ový derivát. Výhodné způsoby sušení zahrnují azeotropní destilaci a přídavek bezvodých prostředků jako je uhličitan vápenatý, síran sodný a síran hořečnatý.
Nejvýhodnější způsob sušení je sušení přídavkem síranu hořečnatého.
Ve stupni (iii) se produkt získaný ve stupni (ii) vyjme do reakčního rozpouštědla a přidá se prostředek zachycující kyselinu. Výhodné množství rozpouštědla je asi 10 ml až asi 20 ml na gram výchozího materiálu. Nejvýhodněji se použije 15 ml na gram. Výhodnými prostředky zachycujími kyselinu jsou triethylamin, diisopropylamin a N-methylmorfolin.
Nejvýhodnějším z těchto prostředků je triethylamin. Roztok se výhodně ochladí na asi 0 °C až na asi 5 °C. 1 když je možné použít více rozpouštědel, výhodné je použití ethylacetátu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, a t erc . buty line thy 1 etheru .
Nejvýhodnějším je použití ethylacetátu. Vhodný sulfonační prostředek se přidává během asi 1,0 až asi 2,0 hodin. Nejvýhodněji se přidá v průběhu asi 1,25 až asi 1,45 hodiny.
Během přídavku se výhodně teplota udržuje na asi 10 °C až asi 30 °C. Nejvýhodnější teplota je v rozmezí asi 15 °C až asi 25 °C. Výhodné sulfonační prostředky zahrnují methansulfony 1-, benzensulfonyl-, trifluormcthansulfonyl-, a p-toluensulfonylsulfonační prostředky. Nejvýhodnější prostředek je methansulfony 1ový prostředek. Reakční směs se výhodně míchá po dobu 10 minut až po dobu asi asi 2 hodin. Nejvýhodnější doba míchání je asi 15 až asi 30 minut. Výhodně se předpokládá, že reakce je ukončena v okamžiku, kdy HPLC analýzou se zjistí, že % plochy výchozího materiálu je < 5 %. Nejvýhodnější je, ·· ·*«· »» ·»·· ·· » · · · • · » · «· ·· • · · • · ·
jestliže plocha výchozího materiálu je < 1 %. Ke směsi se přidá voda a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným solným roztokem. Roztok se pak vysuší vhodným způsobem sušení, je-li použit sušící prostředek tak se odfiltruje, a roztok se zahustí ve vakuu. Výhodné způsoby sušení zahrnují azeotropní destilaci a přídavek bezvodých prostředků jako je uhličitan vápenatý, síran sodný a síran hořečnatý. Nejvýhodnější způsob sušení je sušení přídavkem bezvodého síranu sodného. Pak se výhodně roztok zředí vhodným uhlovodíkovým rozpouštědlem, ochladí se na asi 0 °C až na asi 5 °C a směs se míchá 2 hodiny, přičemž dojde ke vzniku krystalů, které se odfiltrují a vysušením vzduchem se získá požadovaná mesylatová sloučenina. Vhodná uhlovodíková rozpouštědla jsou pentan, hexan, heptan, oktan, nonan a děkan. Výhodné uhlovodíky jsou hexan, heptan a pentan. Nejvýhodnější je heptan.
Získaný zbytek pak lze rekrystalizovat z vodného rozpouštědla pro rekrystalizaci a získat tak přečištěnou sloučeninu. Vhodná rozpouštědla pro rekrystalizaci jsou pracovníkům v oborů známá.
Ve stupni (iv) se produkt získaný ve stupni (iii) míchá ve vhodném reakčním rozpouštědle a přidá se sůl jodu. I když lze použít více reakčních rozpouštědel, výhodné je použít tetrahydrofuran a aceton. Nejvýhodnější je tetrahydrofuran. Výhodné sole jodu zahrnují jodid lithný, jodid sodný, a jodid draselný. Nejvýhodnější je použít jodid sodný. Výhodné množství soli jodu asi 0,5 ekv. až asi 1,0 ekv. Nejvýhodnější použité množství soli jodu je asi 0,2 ekv. až asi 0,5 ekv. Tento roztok se míchá asi 1 hodinu až asi 3 hodiny při 0 °C až asi 40 °C a asi 15 minut až asi 45 minut při asi 20 °C až asi 45 °C. Nejvýhodnější je roztok míchat asi 1,5 hodiny až ·» ···
Φ· φφφφ • ο ·Φ • · · « » φ · φ • · · · · · · « • · · · ΦΦΦΦ·· • φφφφ φφφφ • φφ φ» φφ φφ asi 2,5 hodiny při asi 5 °C až asi 25 °C a asi 25 minut až asi 35 minut při asi 25 °C až asi 35 °C. Pak se roztok výhodně zahustí ve vakuu a získaný olej se smísí s vodou, s vhodným uhlovodíkovým rozpouštědlem, s vohdným organickým rozpouštědlem a s roztokem thiosíranu.Výhodná uhlovodíková rozpouštědla jsou pentan, heptan a hexan. Nejvýhodnější je heptan. Výhodná organická rozpouštědla jsou methylacetat, ethylacetat, a isopropylacetat. Nejvýhodnější je ethylacetat. Organická fáze se oddělí a výhodné je vodnou vrstvu dále extrahovat směsí uhlovodík/acetat 1:1. Nejvýhodnější uhlovodík je heptan; nejvýhodnější acetat je ethylacetat. Výhodně se spojené organické extrakty vysuší pomocí vhodného sušícího prostředku, použitý sušící prostředek se odfiltruje, roztok se zahustí ve vakuu a získaný olej se ponechá ve vakuu k odstranění zbytkového rozpouštědla. Výhodné způsoby sušení zahrnují azeotropní destilací a přídavek bezvodých prostředků jako je uhličitan vápenatý, síran sodný a síran hořéčnatý. Nejvýhodněji se sušení provede pomocí přídavku bezvodého síranu hořečnatého.
Při použití izolované sloučeniny je jak bude zřejmé pracovníkům v oboru zapotřebí vzít v úvahu stabilitu tohoto benzy1jodIdového meziproduktu. Jestliže není nutné tento meziprodukt izolovat, doporučuje se uvedený benzyljodid generovat in šitu způsbetn popsaným ve stupni (v).
Ve stupni (v) se připraví dva roztoky. První z nich je roztok baze o koncentraci asi 0,8 M až asi 1,2 M, který se připraví přídavkem vhodné silné baze do vhodného reakčníbo rozpouštědla. Nejvýhodnější molární koncentrace baze v roztoku je asi 0,9 M až asi 1,1 Μ. I když je možné použít více různých silných baží, nejvýhodnější je použití terciárních alkoxidů jako je terc.butoxid lithný, terc.butoxid draselný, a • · • 4
4 44 4 4444
444 · 4 4 44·4
4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
44« 4444 4444
4 44 44 44 44 terč.butoxid sodný. Nejvýhodnější je použití terč.butoxidu lithného. Přestože je možné použít více různých reakčních rozpouštědel, výhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran,
1,4-di oxan, ethy1englýko 1dimethylether, ethylenglykoldiethylether a terč.butylmethylether.
Nejvýhodnější rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Tento roztok baze se se výhodně přidá k anthronu ve vhodném reakčním rozpouštědle při asi 5 °C až asi 40 °C přičemž vznikne aniontová sůl anthronu. Nejvýhodnější teplota je asi 15 °C až asi 30 °C. Výhodná reakční rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ethy1eng1yko1dimethy1ether, erthylenglykoldiethylether a terč.butylmethylether.
Nejvýhodnější rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Druhý roztok se připraví míšením produktu připraveného ve stupni (iii) s vhodným jodačním prostředkem ve vhodném reakčním rozpouštědle při teplotě asi 25 °C až asi 50 °C probíhajícím po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, přičemž částečně vzniká benzyljodid.
Nejvýhodnější doba je asi 2 hodiny až asi 4 hodiny. Nejvýhodnější teplota je asi 35 °C až asi 45 °C.
Popsaný 1 ithium-anthronový roztok se výhodně přidá po kapkách během 30 minut až 2 hodin a při teplotě asi 30 °C až asi 60 °C k roztoku jodidu/mesylatu. Nejvýhodnější doba přidávání je asi 1 hodina až asi 2 hodiny. Nejvýhodnější teplota je asi 40 0 C až asi 50 °C. Reakční směs se míchá výhodně po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin nebo dokud nedojde ke kontinuální tvorbě píku HPLC odpovídajícího di a 1ky1 ovánému anthronu a kdy pík mesylatové sloučeniny ze stupně (iii) bude tvořit výhodně < 5 % plochy. Nejvýhodněji je uvedená plocha < 1 %.
Nejvýhodnějši doba reakce je asi 45 minut až asi 90 minut.
Roztok se pak výhodně promyje vodným solným roztokem a těkavé složky se pak odstraní ve vakuu. Zbytek se výhodně zředí vhodným arylovým rozpouštědlem a zahřeje se na asi 80 °C až asi 110 °C, ochladí se na asi 75 °C až 95 °C a míchá se s • · · · • · • 4 · ·
4 4 44 4 · · 4 · • · · 4 4 4 4 4 4 * • 44 4 4« 444444 • · · · » 4 4 4 4 4 4
4 44 44 44 44 bázickým oxidem hlinitým. Výhodně se pak roztok /.filtruje přes vrstvu Celitu, zahustí se destilací při atmosferickém tlaku a při asi 20 °C až asi 30 °C se nechá krystalizovat produkt. Další krystalizaci lze indukovat přídavkem uhlovodíkového rozpouštědla po kapkách a následným ochlazením na asi 0 °C na asi 1-3 hodiny, výhodné rozpouštědlo je heptan. Krystaly se výhodně oddělí filtrací, promyjí se dalším přídavkem uhlovodíkového rozpouštědla a vysušením při 60 °C ve vakuu se získá požadovaný produkt.
Ve stupni (vi) se získá požadovaná polymorfní forma v podstatě čisté formě. Výhodně se produkt připravený ve stupni (v) zahřeje na asi 50 °C až asi 90 °C aby se sloučenina zcela rozpustila. Nejvýhodnější teplota je asi 75 °C až asi 85 °C.
Ne j výhodně j š í rozpouštědlo pro rekrysta 1 izaci je isopropylalkohol, nejvýhodněji zahřátý na teplotu zpětného toku. Výhodně se pak roztok ochladí o asi 5 °C až asi 20 °C pod teplotu zpětného toku a vyčeří se přes filtr jako je vrstva Celitu. Pak se roztok zahustí, výhodně destilací při atmosferickém tlaku a ochladí se na asi 0 °C až 10 °C na asi 1 až asi 4 hodiny. Výhodně se krystaly oddělí filtrací, promyjí se chladným rekrystalizačním rozpouštědlem a vysušením se získají krystaly formy 2. Pak lze produkt uvést do formy kaše s refluxujícím na asi 4 až asi 8 hodin, směs se pak ochladí o asi 5 °C až asi 20 °C pod teplotu zpětného toku a směs se /.filtruje. Výhodný uhlovodík je cyklohexan. Filtrační koláč se výhodně promyje uhlovodíky zahřátými na asi 60 °C až 80 °C a vysuší se ve vakuu při asi 60 °C. Toto uhlovodíkové zpracování je určeno k odstranění 1-5 % případně zbývajícího anthronu, bianthronu a 1 , 2-d i (2--f 1 uor-4-pyr idy 1) e thy 1 enu přítomných jako nečistoty v nízkých koncentracích. Konečná čistota sloučeniny ve formě 2 je výhodně > 95 %. Ještě výhodnější je čistota > 98 % a nejvýhodnější čistota je > 99 %.
5 • · · · • · · · · ·
Vynález, lze dále znázornit příkladem podle schématu 2, ve kterém Z znamená Cl a Λ znamená sulfonyl.
CH<
‘N F Il-i
Schéma 2
. benzoylperoxid
CH3COOH
CH3CN
N-chlorsukcinimid
refluxující 2-propanol
Přípravu formy 1 lze realizovat způsoby popsanými v U.S-Patcntu 5,594,(.7)1 (Teleha C.A., Wilkerson W.W. , Pari R.A) Rekrystali žací ze zředěných roztoků v 2-propanolu se získá polymorfní forma 2. Formu l a formu 2 lze snadno rozlišit • · • · · · • · · · • · · · • · ·· práškovou rentgenovou difrakční analýzou a diferenční skanovací kalorimetrií (DSC). Rentgenové difraktogramy polymorfní formy 1 formy 2 jsou znázorněné na odpovídajících obrázcích 1 a 2. Hlavní píky v difraktogramu polymorfní formy 2 v hodnotách 2Θ jsou asi 5,8, 7,8, 10,7, 12,6, 16,4, 18,3, 19,8, 22,, 24,9, 28,9 a 39,1. Relativní intenzity píky mohou kolísat v závislosti na způsobech přípravy vzorku, způsobu umístění vzorku a konkrétním použitém přístroji.
Kromě toho technické proměnné a další faktory mohou ovlivnit i hodnoty 20, a proto i specifikované hodnoty píků mohou kolísat o plus nebo mínus 0,2.
Formu 2 lze také rozlišit od formy 1 diferenční skanovací kalorimetrií (DSC). Forma 1 má teplotu tání od asi 154 °C do asi 156 °C. Forma 2 má teplotu tání asi 168 °C až asi 172 °C. Konverzi formy 1 na formu lze pozorovat v průběhu ohřevu v případě, že forma 1 se naočkuje stabilnější formou 2. Termograrny forem 1 a 2 jsou znázorněné na odpovídajících obrázcích 3 a 4.
Dávkování a složení
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat k léčbě kognitivních chorob a /nebo při deficitech neurologických funkcí a/nebo při v případě poruch nálady a mentálních poruchách jakýmikoliv prostředky, které umožňují styk účinné složky- s aktivním místem této složky v organizmu savce nebo pacienta. Uvedené sloučeniny lze podávat všemi obvyklými prostředky dostupnými pro podávání léčiv a to bud jako individuální terapeutické prostředky nebo jako kombinaci terapeutických prostředků. Uvedené sloučeniny lze podávat samotné, ale obvykle se podávají ve formě farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič zvolený na • · · · • · · · • · základě vybraného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Podávaná dávka se bude lišit v závislosti na použití a na známých faktorech jako je farmakodynamický charakter daného prostředku a jeho způsob podání a přenos; věk příjemce, hmotnost a zdravotní stav; podstata a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; četnost aplikace léčby; požadovaný účinek.
Pro léčbu uvedených chorob nebo stavu lze sloučeniny podle vynálezu podávat orálně v denní dávce účinné složky 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Obvykle je účinné k dosažení požadovaného farmako1ogického účinku podávání dávky 0,01 až mg/kg/den rozdělené do jedné až čtyř dílčích denních dávek, nebo ve formě přípravku s řízeným uvolňováním.
Dávkové formy (farmaceutické kompozice) vhodné k podávání obsahují od asi 0,025 až asi 100 mg účinné složky na jednotku dávky. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná složka obsažena v množství asi 0,5 až 95 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
účinnou složku lze podávat orálně v pevných dávkových formách jako jsou tobolky, tablety a prášky; nebo v tekutých formách jako jsou tinktury, sirupy, a/nebo suspenze.
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat parenterálně pomocí sterilních tekutých dávkových přípravků.
Lze použít želatinové tobolky obsahující účinnou složku a vhodný nosič jako je například, ale bez omezení na uvedené složky, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kyselina stearóvá, nebo deriváty celu losy. Podobná ředidla lze použít při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety tak tobolky lze vyrobit ve formě přípravků s řízeným uvolňováním pomocí • · · · ♦ · · · ·· <*· • · · · · · ♦ · · · • · · · * · 4··· • ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · 0 <« I 9· ·· ·· ** kterých lze docílit průběžné uvolňování léčiva v průběhu času. Lisované tablety mohou být potažené cukernou vrstvou nebo filmovou vrstvou k zamaskování případné nepříjemné chuti nebo za účelem chránění účinné složky před atmosferickými vlivy, nebo k docílení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.
Tekuté dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barviva a prostředky chuťově a čichově korekční aby byly pro pacienta přijatelnější.
Pro parenterální roztoky vhodné nosiče obecně zahrnují farmaceuticky přijatelné oleje, solný roztok, vodnou dextrosu (glukosu) a příbuzné roztoky cukrů a glykoly jako je propylenglykol a po 1yethy1eng1yko1. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinné složky, vhodné stabilizační prostředky a je-li to zapotřebí, vhodné tlumící přísady. Vhodné stabilizační prostředky zahrnují antioxidační prostředky jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová a to bud jednotlivě nebo jejich kombinace. Také se používá kyselina citrónová a její soli a EDTA. Kromě toho mohou parenterální roztoky obsahovat konzervační prostředky jako je benzaIkoniumchlorid, methyl- nebo propy1paraben a chlorbutano1.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsané v práci Remington1s Pharmaceutical Sciences, standardní práci v této oblasti.
Mezi vhodné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle vynálezu lze zahrnout následující formy:
Tobolky • 9 • · · · • 9 1
9« 9 • · »99« * · · · · ϊ • · · 9 · * ·'
Jednodávkové tobolky ve velkém počtu lze připravit naplněním standardních želatinových tobolek složených ze dvou dílů 100 mg upráškované účinné složky, 150 mg laktosy, 50 mg celulosy a 6 mg stearanu hořečnatého do každé tobolky.
Měkké želatinové tobolky
Připraví se směs aktivní složky se stravitelným olejem jako je olej ze sojových bohů, havlníkový olej nebo olivový olej a injektáží s pozitivním vytěsněním se směs vnese do želatiny za tvorby želatinových tobolek obsahujících 100 mg účinné složky. Pak se tobolky promyjí a usuší.
Tablety
Tablety ve větším množství se připravují obvyklými způsoby tak že dávková jednotka obsahuje 100 mg účinné složky, 0,2 mg koloidníbo oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulosy, 11 mg škrobu a
98,8 mg laktosy. Na tablety lze aplikovat vhodné potahy pro zlepšení chuti nebo z důvodů prodloužené absorpce.
Injekční přípravky
Parenterální kompozice vhodné pro injekční podání se připraví rozpuštěním 1,5 % účinné složky v rozpouštědle obsahujícím 10 % obj. propylenglykolu ve vodě. Tento roztok se sterilizuje obvyklými způsoby.
Suspenze
Vodná suspenze pro orální podání se připraví tak, aby • 0 • 0 · · • * · 0 · 0 ·
• 00 0 0 0 0 0 0 » 4 00 0« 0 · Φ 0 00 0 «00 00 0 0 0000
9 9 · 00 00 0 0 každých 5 mililitrů obsahovalo 25 mg jemně upráškovaných účinných látek, 200 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle USP., a 0,025 mililitrů váni linu.
Nosní sprej
Připraví se vodný roztok tak, aby 1 mililitr obsahoval 10 mg účinné složky, 1,8 miligramu methylparahenu, 0,2 miligramu propy1parabenu a 10 mg methy1ce1ulosy. Roztok se pak rozplní do lahviček o objemu 1 ml.
Plicní inhalační přípravek
Připraví se homogenní směs účinné složky v polysorbatu 80 tak, aby konečný obsah účinné složky v jedné lahvičce byl 10 mg a konečná koncentrace polysorbatu 80 v lahvičce byla 1 % hmotnostní. Tato směs se rozplní do jednotlivých lahviček, na lahvičky se usadí ventily a pod tlakem se přidá potřebné množství dichlortetraflnorethanu.
Předcházející popis zahrnuje všechny informace potřebné pro pracovníky v oboru k provedení způsobů podle vynálezu. Citované aplikace však mohou poskytnout další užitečné informace, a jsou proto do tohoto textu včleněny odkazem.
Následující příklady jsou určeny pouze k dalšímu znázornění vynálezu. Jsou uvedeny jako příklady provedení vynálezu, které žádným způsobem rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
0 0 · · 0 ►
#··· ·
0 00 0 · 0 0 0 000 000 0 · 0 ·
00 *0 0 000 0 0 0 0 0 0 0000 0000 «> 2 00 00 0» 00
4-ch1 ormethyl-2~fluorpyridin (III-i)
Směs sloučeniny II—i (50,0 g, 0,446 mol), acetonitrilu (250 ml), N-chlorsukcinimidu (88,4 g, 0,67 mol), benzoylperoxidu (2,15 g, 9 mmmol), a kyseliny octové (1,5 ml, mmol), se zahřívá 90 minut při teplotě zpětného toku. Po době, kdy analýzou HPLC a UI NMR se zjistí 69% výtěžek sloučeniny III-i, 17% sloučeniny IV-i, a 12 % zbytku sloučeniny II—i ( maximální výtěžek sloučeniny III—i je dosažen po 80 minutách při teplotě zpětného toku). Tato směs st? vlije do vody (200 ml) a extrahuje se EtOAc (200 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se 5% vodným roztokem NaCI (2 x 400 ml) a zahuštěním ve vakuu při 35 °C se získá 62,2 g červeného oleje. Tato směs se hydrolyzuje způsobem popsaným v dalším stupni bez dalšího čištění. Analytický vzorek se připraví ehlorací sloučeniny V-1 následujícím způsobem.
Roztok sloučeniny VI—i (3,0 g, 14,5 mmol), NaCI (9,0 g, 0,15 mol), 2 N HCI (6,0 ml), voda (15 ml) a aceton (150 ml) se zahřívají 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se smísí s vodou (200 ml) a s EtOAc (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se s vodou (50 ml), a vysuší se MgSO/( . Pak se roztok zahustí ve vakuu a předostilnjc so ve vakuu; frakce vroucí při 70-72 °C (3,5 mm Hg) se spojí za výtěžku 1,3 g (61 %) bezbarvého oleje. H-I NMR: 8,22 (d, J=5, 1 Hz, 1H) , 7,21 (d,
J=5, 1 Hz, 111), 6,99 (s, lil), 4,57 (s, 3H) . 1’C NMR: 164,0 (d,
J = 239,2 Hz), 151,5 (d, J=8,1 Hz), 148,0 (d, J=15,1 Hz), 120,6 (d, J=4,5 Hz), 108,8 (d, J=38,8 Hz), 43,2 (d, J=3,5 Hz); l^F NMR: -67,8; MS: m/e 146 (M+l). Analýza: vypočteno pro CďHsCIFN: C 49,51; H 3,46; N 9,62; F 13,05; nalezeno: C 49,31;
H 3,56; N 9,32; F 12,84.
Příklad 2
2-fluor-4-hydroxymethylpyridin (V-i)
4444 · » 4444 ·· ··
4 4 44 4 4 4 4 · • 4 4 4 4* 4»4»
4 V * 4 4 4 4 fl · 4 Β
4« 4 · 4 4 · · 4 <.· «· « 4 4 «4 44 4 *
Nepřečištěná sloučenina III—i (62,2 g, 0,31 mol), voda (700 ml) a uhličitan draselný (56,0 g, 0,41 mol) se zahřívají ve formě olejovité suspenze 2 hodiny (analýza metodou HPLC indikuje < 1 % nezreagované sloučeniny III-í). Pak se směs ochladí, vrstvy se oddělí a spodní, organická fáze se dále extrahuje vodou (100 ml). Spojené vodné extrakty se promyjí heptanem (50 ml) a extrahují se EtOAc (4 x 400 ml). Extrakty se vysuší MgSO« a zahuštěním ve vakuu se získá 24,8 g (62 %) bílé pevné hmoty (98 plošných %, HPLC). Analytický vzorek se připraví rekrysta 1 izací ze směsi EtOAc/heptan v poměru 1:1 (5 ml/g) a získají se tak bezbarvé jehličky. T.t. 59,3-60,4 °C;
IH NMR: 8,07 (d, J=5,1 Hz, IH) , 7,15 (d, J--5, l Hz, II!) , 6,98 (s, IH), 4,77 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,26 (hr s, IH); 13C NMR: 164 (d, J-239,6 Hz), 157,1 (d, J=7,6 Hz), 146,9 (d, J=14,1 Hz),
118,7 (d, J=4,0 Hz), 106,5 (d, J=37,2 Hz), 62,5 (d, J=3,0 Hz); 1<5F NMR: -68,8. MS: m/e 128 (M+l) . Analýza: vypočteno pro CgHgFNO: C 56,69; H 4,76; F 14,95; N 11,01. Nalezeno: C 56,66; H, 4,63; F 14,74; N 11,03.
Příklad 3
2-f1uor-4-hydroxymethy1pyr1d i n-methansulf onat (VI-i)
Roztok sloučeniny V-i (170 g, 1,34 mol), EtOAc (2,6 1), a triethylamin (270 ml, 1,94 mol) se ochladí na 0-5 °C a během 100 minut se přidá methansu1fony1chlorid (130 ml, 1,68 mol) přičemž, teplota se udržuje < 20 °C. Pak se nechá reakce probíhat dalších 10 minut ( HPLC indikuje plochu 6 < 1 plošné %). Pak se směs smísí s vodou (350 ml) a fáze se rozdělí. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným solným roztokem (vždy po 400 ml). Pak se roztok vysuší bezvodým NazSO/t, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na objem asi 900 ml. Tento roztok se zředí heptanem (600 ml), ochladí se na 0-5 • · · · » · « · • · • · · «»· « · · · • · 4 · * * o ·· ·<
°C a míchá se 2 hodiny. Krystaly se odfiltrují a vysušením na vzduchu se získá 251 g (88 %) světle žlutých krystalů ( o čistotě stanovené HPLC na referenční standard > 97 % hmotn). Analytický vzorek se připraví rekrystalizací ze směsi EtOAc/heptan v poměru 1:1 (15 ml/g). T.t. 58,3-59,1 °C;
1H NMR: 8,27 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,10 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6): 163,2 (d, >235,2 Hz), 150,0 (d, >8,6 Hz), 148,0 (d, >15,6 Hz),
120.3 (d, >3,5 Hz), 107,7 (d, >38,2 Hz), 68,3 (d, >3,0 Hz), 37,0; 19F NMR: -66,84. MS: m/e 206 (M+l). Analýza: vypočteno pro C7H8FNO3S: C 40,96 7; H 3,93 %; F 9,26 %; N 6,82 %; S 15,62 7,. Nalezeno: C 41,00 7,; H 3,81 %; F 9,47 %; N 6,70 %;
S 15,76 7,.
Příklad 4
2-f 1 uor-4··· j o dme thy 1 pyr id in (VI I-i)
Roztok 36,0 g (0,18 mol) sloučeniny V-i, jodidu sodného (39,4 g, 0,26 mol) a acetonu (1,0 1) se míchá 2 hodiny při 5-20 °C a 30 minut při 30 °C. Pak se roztok zahustí ve vakuu olejovitý zbytek se smísí s vodou (300 ml), heptanem (50 ml), EtOAc (50 ml) a nasyceným thiosíranem sodným (5 ml). Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje směsí heptan/FtOAc v poměru. 1:1 (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým MgSO/( , roztok se zahustí ve vakuu a získaný olej se zbaví zbytkových rozpouštědel ve vakuu a získá se tak
40.3 g- (97 7,) červeno-oranžového oleje (99,8 plošných % HPLC, za podmínek uvedených v pokusné/obecné části). íH NMR spektrum nevykazuje případné nečistoty. NI NMR (300 MHz, CDCI3): 8,12 (d, >5, 1 Hz, 1H) , 7,13 (d, >5, 1 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) ,
4,31 (s, 2H) ; ^C NMR (75,4 MHz, CDCI3): 163,8 (d, >237,9 Hz), 153,5 (d, >8,2 Hz), 148,1 (d, J= 15,5 Hz), 121,3 (d, >4,6 Hz), 109,2 (d, >38,0 Hz), 46,6; 1> NMR (376 MHz, CDCI3): -68,1.
4 • · 9 · · » • 9 • •99
MS: m/e 238 (M+l).
Příklad 5
10,10-bi s[(2-fluor-4-pyri diny 1)methy1]-9(1 OH)-anthracenon (I)
Připraví se dva roztoky. Při přípravě prvního roztoku se 1,0 M terc.butoxid lithný (1,00 1, 1,00 mol) se přidá při teplotě 15-30 °C k roztoku anthronu (70 g, 0,36 mol) v THF (0,70 1) za vzniku 1 ithium-anthronu. Druhý roztok se připraví míšením jodidu sodného (45,0 g, 0,30 mol), sloučeniny VT-i (150,0 g, 0,73 mol) a THF (1,60 1) při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin za vzniku směsi sloučenin VI—i/VII—i. Pak se přidá k roztoku jodidu/mesylatu při teplotě 40-50 °C během 100 minut po kapkách roztok 1 ithium-anthronu. Reakce se nechá probíhat 1 hodinu (plocha píku VII—i metodou HPLC je < 1 %). Roztok se promyje nasyceným vodným solným roztokem (2 x 0,90 1). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí toluenem (1,3 1). Tento roztok se pak zahřeje na 100 °C, ochladí se na 90 °C a míchá se s bazickým oxidem hlinitým (120 g) 30 minut. Pak se roztok zfiltruje přes vrstvu Celitu, zahustí se destilací při atmosferickém tlaku na 500 ml a ochlazením na 25 °C vykrystalizuje sloučenina I. Další krystalizace se indukuje přídavkem heptanu (0,60 1) po kapkách s následným ochlazení na 0 °C na 2 hodiny. Pak se krystaly oddělí filtrací, promyjí se heptanem (0,2 1) a vysušením při 60 °C ve vakuu se získá 121 g sloučeniny I (75% výtěžek vzhledem k anthronu, čistota stanovená HPLC na referenční standard 92 % hmotn).
Příklad 6
Příprava formy II 10,10-bis[(2-fluor-4-pyridiny1)methy1]-9(1 OH)-anthracenonu rekrystalizací
Dvě šarže připravené výše uvedeným způsobem se spojí • · ··♦ · • 9 · * · · » · φ ♦ • Φ · · φ Φ Φφφ* φ Φ Φ · · · ΦΦΦ · · Φ Φ Φ · «φφφ φφφ· « · Φ ♦ » «Φ Φ< ΦΦ (238,0 g) a rozpustí se v refluxujícím IPA (3,80 1), pak se směs ochladí mírně pod teplotu zpětného toku a zfiltruje se přes vrstvu Celitu. Pak se roztok zahustí destilací za atmosferického tlaku na 1,90 1 a ochladl se na 0 °C na 3 hodiny. Krystaly se oddělí filtrací, promyjí se IPA při 0 °C (0,2 1) a vysušením se získá 208 g krystalů. Podíl těchto krystalů (180 g) se uvede do kaše s refluxujícím cyklohexanem (4,5 1) na dobu 6 hodin, potom se směs ochladí na 75 °C a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje cyklohexanem (0,25 1) při teplotě 70 °C a vysušením ve vakuu při 60 °C se získá 167 g. (Tímto zpracováním s uhlovodíkem se odstraní 1-5 % zbývajícího anthronu, bianthronu a 1,2-di(2-fluor-4-pyridyl)ethylenu, které jsou přítomné jako nečistoty o nízké koncentrac i) .
Takto se zpracují tři podíly které se spojí (327 g) , rozpustí se při 75 °C v IPA (3,5 1), zpracují se s Darco-G-60 (52 g) a směs se míchá 30 minut. Suspenze se pak zfiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zahustí destilací za atmosferického tlaku na 2,60 1 a ochladí se na 0 °C. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí se při 0 °C s IPA (200 ml), vysuší se ve vakuu, rozemelou se v třecí misce a získá se tak 284 g (výtěžek 56 %) polymorfní formy II, kde plocha píku
| HPLC = 99,94 %, | obsah stanovený HPLC | v | hmotn. | . %: >99, | ,9 % | , t. t | |
| 169 OC, Ή NMR | (400 MHz, DMSO-ds): | 8, | ,42 | (2H, | dd, J=0. | ,9, | 7,7 |
| Hz), 7,95 (2H, | dd, J=1,5, 7,7 Hz), | 7, | ,93 | (2H, | ddd, J=] | 1,5, | 7,7, |
7,7 Rz), 7,65 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,53 (1H, ddd, J=0,9, 7,7,
7,7 Hz), 6,11 (211, ddd, J=5,2, 1,4, 2,3 Hz), 5,92 (2H, dd,
J=1,4 Hz, J=l,3 Hz), 3,95 (4H, s); i 3C NMR (100,6 MHz, DMSO-de): 181,7, 162,3 (d, J=235,0 Hz), 152,1 (d, J=7,6 Hz), 146,4 (d, J=16,0 Hz), 144,1, 134,0, 131,7, 128,5, 128,0,
126,5, 122,6, 109,7 (d, J=37,4 Hz), 47,9, 47,5 (d, J=2,3 Hz); 19F NMR (376,1 MHz, DMSO-d6): -70,56; HRMS (ESI): 413.144623
Φ « · φ· φ φφ ·φ (vypočteno 413.146545 pro C2fcHi9N2OF2). IR (KBr): 3060, 2946, 1665, 1602, 1556, 1475, 1452, 1407, 1321, 1269, 1149, 931,
839, 776, 702, 645 cm-1. Analýza: vypočteno pro C26H18F2N2O: C 75,72; H 4,40; F 9,21; N 6,79. Nalezeno: C 75,70; II 4,34; F 9,21; N 6,78.
Pokud není uvedeno jinak, byla !H NMR spektra stanovena při 300 MHz, 13c NMR při 75,4 MHz a ’ NMR při 282 MHz a všechna v CDCI3. 19F NMR spektra byla zaznaména s CFC13 jako vnitřním standardem. Hmotnostní spektra (MS) byla získaná chemickou ionizací pomocí amoniaku. Elementární analýzy byly provedeny pomocí Quantitati ve Technologies lne., Whitehouse NJ. Teploty tání jsou nekorigované. Směsi rozpouštědel jsou uvedeny v objemech (obj/obj}. Všechna rozpouštědla s výjimkou tetrahydrofuranu (bezvodý) jsou chemicky čistá a nebyly dále čištěna. Všechny reakce se provádějí za přetlaku vodíku pokud není uvedeno jinak. Reagencie a rozpouštědla se používají v koupeném stavu pokud není uvedeno jinak.
2-f1uor-4-methy1pyridin byl koupen od firmy Lancaster Chem.Co. Roztoky terč.butoxidu lithného byly koupeny od formy Aldrich Chem.Co. HPLC: kolona Zorbax 4,6 mm x 15 cm RX C18, průtok 1,00 ml/min při 40 °C a 260 nm. Rozpouštědlo A: voda; rozpouštědlo B: CH3CN. Eluční program: A/B 60/40 při t=0 min, 40/60 při t=10 min, 15/85 při t=15 min, 40/60 při t=18 min, 60/40 při t=20 min. Reteční časy: 1, tr-8,2 min; 2, tr=3,5 min,; 3, t r = 4,1 m i n; 4 , t r = 6,1 min; 5, t Γ=1,7 min,; 6, t r -2,6 min; 7, t r = 5,2 min.
Ačkoliv předložený vynález je popsán pomocí specifických provedení, podrobnosti uvedené v těchto specifických provedeních vynález nijak neomezují. Lze provést různé ekvivalentní úpravy, změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od podstaty a rozsahu vynálezu, a je zřejmé,
494 4 • * · « · • · • 4 · · 4 · 4 4 · • 44 449 »»44
494 ·44 ·»»»··
444 4 4 · 4 4944 · 44 ·4 44 ·· že tato ekvivalentní provedení jsou ve vynálezu rovněž zahrnuta. Vynález lze realizovat dalšími specifickými formami aniž by se tyto formy odchylovaly od podstaty nebo základních atributů předloženého vynálezu uvedených v připojených patentových nárocích a dále indikujících rozsah vynálezu.
Claims (34)
- (1) rozpuštění 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methyl)-9(1 OH)-anthracenonu ve vhodném množství alkoholového rozpouštědla při vhodné rozpouštěcí teplotě;(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na dostatečnou dobu a při vhodné teplotě do styku s asi jedním ekvivalentem vhodného halogenačního prostředku v přítomnosti vhodného iniciátoru volných radikálů, přičemž vzniká směs sloučenin obecných vzorců (II), (III) a (IV);kde Z znamená chlor nebo brom;(1) uvedení směsi sloučenin obecných vzorců (II), (III) a (IV) :IIIV kde Z znamená chlor nebo hrom;do styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze, za vzniku sloučeniny vzorce (V);(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi 1 hodinu až asi 3 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 80 °C do styku s asi jedním ekvivalentem N-chlorsukcinimidu v acetonitrilu v přítomnosti benzoylperoxidu a katalytického množství kyseliny octové, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV) .(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi i hodinu až asi 4 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedním ekvivalentem halogenačního prostředku vybraného ze skupiny zahrnující N-ch1orsuke inimid a chloru, v acetonitrilu v přítomnosti iniciátoru radikálů vybraného mezi benzoylperoxidem a 2,2'-azobisisobutyronitri 1em a v přítomnosti katalytického množství kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu sírovou a kyselinu trif1uoroctovou, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV).(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny při teplotě asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedním ekvivalentem halogenačního prostředku vybraného ze skupiny zahrnující; N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, chloru, a brom; v acetonitrilu v přítomnosti iniciátoru radikálů vybraného mezi benzoylperoxidem a(1) uvedení sloučeniny vzorce (II) na dostatečnou dobu a pří dostatečné teplotě do styku s asi jedním ekvivalentem vhodného halogenačního prostředku v acetonitrilu v přítomnosti vhodného iniciátoru volných radikálů a katalytického množství vhodné kyseliny, přičemž vzniká směs sloučenin (II), (III) a (IV) .(1) uvedení do styku, na dostatečně dlouhou dobu a při vhodné teplotě, sloučeniny vzorce (II):II v acetonitrilu s asi jedním ekvivalentem příslušně halogenovaného prostředku v přítomnosti vhodného iniciátoru radikálů, při kterém vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV) :III ly44 4444 •4 ·44· ·· • 41. Způsob přípravy sloučeniny sloučeniny vzorce (I):v y z n a č u jící se tím, že uvedený způsob zahrnuj e:
- (2) ochlazení roztoku připraveného ve stupni (1) na vhodnou krys ta 1 i začni teplotu při které dojde ke srážení polymorfní formy 2; a (3) izolaci krystalů získaných ve stupni (2) v podstatě čisté formě.(2) uvedení směsi získané ve stupni 1 do styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze přičemž vzniká sloučenina vzorce (V);(2) extrakci roztoku získaného ve stupni 1 extrakčním rozpouštědlem pro odstranění sloučenin vzorce (II) a (IV); a <3) extrakci vodného roztoku získaného ve stupni 2 vhodným polárním organickým rozpouštědlem k vyjmutí sloučeniny vzorce (V).2,2'-azobisisobutyronitri 1em a v přítomnosti katalytického množství kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující: HC1, ·· 4999 »4 4 9 9 · • · 4 • » 92. Způsob pro přpravu sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se t í m , ž eA znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující: methansulfony1, trifluorsulfonyl, p-toluensulfonyl a benzensulf ony 1;dostatečná doba je asi 1 až asi 8 hodin;vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;vhodný halogenační prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, chlor a brom;vhodný iniciátor radikálů je benzoylperoxid nebo 2,2'-azobisisobutyronitri 1;49 9499 «9 ···· • · • 4 9 *9 9 999 99 9 «99 *999 «999 • 9 9 49 99 99 99 vhodná baze je zvolena ze skupiny zahrnující; LÍ2CO3, K2CO3, Na2CO3, CS2CO3, NaOH, KOH a LiOH;vhodné extrakční rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, heptan, benzen a toluen;vhodné polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: methylacetat, ethylacetat, propylacetat a i sopropy1acetat;vhodný prostředek zachycující kyselinu je zvolen ze skupiny zahrnující: triethylamin, N-methylmorfo 1 i η, pyridin a d i i s opropy 1e t hy1am in;vhodná sůl jodu je zvolena ze skupiny zahrnující: Nal,KI, Lil a tetrahutylamoniumjodid;vhodné reakční rozpouštědlo je aceton nebo tetrahydrofuran; a vhodná silná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: terc.hutoxid lithný, terc.hutoxid sodný, terc.hutoxid draselný, isohutyl1 ithium, hexy11 ithi um, okty11 ithium, butyl1 i thium, sek.butyl1 i thium, terč.butyl1 i thium, fenyl. 1 i thium, trifeny1methy11 ithium, amid sodný, amid draselný, amid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný, a hexamethy1disi 1azid draselný.(2) uvedení směsi sloučenin (II), (III) a (IV) ze stupně 1 do styku s vodou obsahující nejméně jeden ekvivalent vhodné baze za vzniku sloučeniny vzorce (V):HCLN'V (3) extrakci roztoku získaného ve stupni 2 extrakčním rozpouštědlem, kterým se odstraní sloučeniny vzorce (II) a (IV);
- (3) extrakci roztoku získaného ve stupni 2 extrakčním rozpouštědlem k odstranění sloučenin vzorce (II) a (IV); a (4) extrakci vodného roztoku získaného ve stupni 3 • · · · 4 · • · • •44 • ·3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se t í m , ž e
- 4 4*4 • · · · • « 4 4* 4 4444 ··· ·4· 4444 #44 444 44444 4444 4444 444444 4 44 44 44 444 · k vyjmutí s1oučeniny vhodným polárním organickým rozpouštědlem vzorce (V).4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se t í m , ž eA znamená methansulfony 1;dostatečné) doba je asi 5 až asi 8 hodin;vhodné) teplota je asi 50 °C až asi 80 °C;vhodný halogenační prostředek je N-chlorsukcinimid;vhodný iniciátor radikálů je benzoylperoxid;vhodná baze je Na2CO3;vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan;vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat;vhodný prostředek zachycující kyselinu je triethylamin;vhodná sůl jodu je Nal;vhodné reakční rozpouštědlo je tetrahydrofuran;vhodná silná baze je terč.butoxid lithný;4 44 44 4 444 44 4444 4444 444444 4 44 »4 44 44A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující: methansulfonyl, trif1uormethy1 sulfony 1 nebo p-toluensulfony1;dostatečná doba je asi 1 až asi 8 hodin;vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;vhodný halogenační prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: N-chlorsukcinimid a chlor;vhodný iniciátor radikálů je benzoy1peroxid nebo 2,2'-a z ob i s i s obu t y ro nit r i 1;vhodná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: L12CO3,K2CO3, a Na 2CO3;vhodné extrakční rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, a heptan;vhodné polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující: methy1acetat, ethylacetat, a i sopropy1acet at;vhodný prostředek zachycující kyselinu je tríethylamin nebo di isopropy1ethy1amin;vhodná sůl jodu je zvolena ze skupiny zahrnující: jodid sodný, jodid lithný a jodid draselný;vhodné reakční rozpouštědlo je tetrahydrofuran;vhodná silná baze je zvolena ze skupiny zahrnující: terč.butoxid lithný, terč.butoxid sodný, terč.butoxid • 0 0000 0· ·000 00 0·0 0 0 · 0 0 0000 000 00 0 000« 0 00 00 0 000 00 0 • 00 0000 0000 • 0 0 00 ·· «0 00 draselný, buty11 ithi um, terc.buty11 ithi um, amid sodný, amid draselný, amid lithný, hydrid sodný, hydrid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný, a hexamethyldisilazid draselný.4 4 4·4444 4444 • 4 44 • 4 4 ·· 4 4444444 44 4 4444(4) extrakci získaného vodného roztoku ve stopni 3 vhodným polárním organickým rozpouštědlem k vyjmutí sloučeniny (V) ;4 4*44 • 4 4 4 ve kterých Z znamená chlor nebo brom;4 4 4 4 4 44 · 4 4 · • 44 44· 444 ·4 44 · 44 4
- 5. Způsob přípravy směsi sloučenin obecných vzorců (II),99 9··· • 9(5) uvedení sloučeniny vzorce (V) do styku s vhodným sulfonačním prostředkem v přítomnosti prostředku zachycujícího kyselinu za tvorby sloučeniny vzorce (VI):ACkN F ví kde -OA znamená sulfonat-ester;
- 6. Způsob přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) podle nároku 5 v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuj e:(6) uvedení sloučeniny vzorce (VI) do styku s vhodnou solí jodu ve vhodném reakčním rozpouštědle přičemž se získá sloučenina vzorce (VII):• 9
- 7. Způsob přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) podle nároku 5 v y z n a č u j í c í se t i m , že zahrnuj e:
- 8. Způsob přípravy směsi sloučenin (II), (III) a (IV) podle nároku 5 v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje:
- 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99-pyri d iny1)methy1)-9(1 OH)-anthracenonu.9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 99 99 vyznačující se t í m , že tento způsob zahrnuj e:9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V):·· ···· ·« »··· ·· *· ·· · · · · ·«·· • · t 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9 4 ·· 44 kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu sírovou a kyselinu trifluoroctovou, přičemž vzniká směs sloučenin vzorců (II), (III) a (IV).9 9 9 9 9 99 999 99 99 99 (III) a (IV):CH<Z_Z 'N F II “Ν' F IXIN F IV kde Z znamená chlor nebo brom;vyznačující se t í m , že uvedený způsob zahrnu j e:9 9 999 99 99 9 9 » 9 · 9 • 9 9 9 9 9 99 9 «9 • 9 9·9 ·9 99 9 9 «9 · (7) uvedení sloučeniny vzorce (VIII):OVIII v přítomnosti vhodné silné baze do styku se sloučeninou vzorce (VII), čímž se získá sloučenina vzorce (I).9 9 ·
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 9 vyznačující se tím,že rn ·· ···· ·· ···· ·· ·· <) / ·< · · · · ···· ·· · ·· 0 0 0 0 · • 00 000 00000 0 • 00 ···· 0000
- 11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 9 vyznačující se t í m , ž e vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný;vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující pentan, hexan, heptan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 9 v y z n a č u j í c í se t í m , ž e vhodná baze je K2CO3;vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· ··· · · ♦ ♦ · · * ··· ··· ♦·····
- 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V):V vyznačující se t í m , že uvedený způsob zahrnuj e:
- 14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 13 vyznačující se t i m , ž e :dostatečná doba je doba asi 1 hodiny do asi 4 hodin;vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C;vhodný halogenační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: N-chl orsukc i nimi d , N-brornsukcinimid , chlor a brom;vhodný iniciátor' volných radikálů je benzoy 1 peroxid nebo 2,2'-azobi s i sobutyron itri 1 ;vhodná baze se zvolí ze skupiny zahrnující: hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, a uhličitan česný;vhodné extrakční rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující: pentan, hexan, heptan, benzen, a toluen; a vhodné polární organické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetat, ethylacetat, propylacetat, a i sopropy1acetat.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 13 vyznačující se t í m , že dostatečná doba je doba asi 1 hodiny do asi 4 hodin;vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C;• · · 0 0 ·0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 · 000 00 0 0 00 0 0 00 0
- 16. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) podle nároku 13 vyznačující se t í in , že dostatečná doba je doba asi 1 hodiny do asi 3 hodin;vhodná teplota je teplota asi 50 °C až asi 80 °C;vhodný halogenační prostředek je N-chlorsukcinimid;vhodný iniciátor volných radikálů je benzoylperoxid;vhodná baze je K2CO3;vhodné extrakční rozpouštědlo je hexan; a vhodné polární organické rozpouštědlo je ethylacetat.
- 17. Polymorfní forma 2 krystalického 10,10-bis((2-fluor-461
- 18. Sloučenina podle nároku 17 která je v podstatě v čisté f ormě.
- 19. Sloučenina podle nároku 18 kde výraz v podstatě čistá sloučenina znamená více než 90% čistotu.
- 20. Polymorfní forma 2 podle nároku 17 vyznačující se t í m, že mezirovinné vzdálenosti při práškové rentgenové difrakční analýze v hodnotách 2Θ jsou 5,8±0,2, 7,8±0,2, 10,7±0,2, 12,6±0,2, 16,4±0,2 , 18,3±0,2, 19,810,2, 22,5±0,2, 24,9±0,2, 28,9±0,2 a 39,l±0,2.
- 21. Polymorfní forma podle nároku 17 v y z n a č u jící se tí m , že její mezirovinné vzdálenosti v rentgenové práškové difrakční analýze jsou v podstatě v souladu se vzdálenostmi znázorněnými na obrázku 2.
- 22. Polymorfní forma 2 podle nároku 17 vyznačující se tím, že termogram této formy získaný diferenční skanovací kalorimetrií má pík při asi 168 °C až asi 172 °C.
- 23. Polymorfní fórum 2 podle nároku 17 v y z n a č u j í c í se t í m , že termogram této formy získaný diferenční skanovací kalorimetrií je v podstatě shodný s termogramem znázorněným na obrázku 1.
- 24. Polymorfní forma 2 podle nároku 20 dále se vyznačující t í m , že termogram této formy získaný diferenční skanovací kalorimetrií má pík při asi 168 °C až asi 172 θθ.• · · · • ·
- 25. Polymorfní forma 2 podle nároku 17 dále se vyznačuj í c í tím, že termogram této formy získaný diferenční skanovací kalorimetrii je v podstatě shodný s termogramem znázorněným na obrázku t.
- 26. Polymorfní forma 2 podle nároku 21 dále se vyznačující t í m , že termogram této formy získaný diferenční skanovací kalorimetrií má pík při asi 168 °C až asi 172 °C.
- 27. Farmaceutická kompozice vyznačuj í c í s e tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství polymorfní formy podle nároku 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 28. Farmaceutická kompozice v pevné jednodávkové formě v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje terapeutický účinné množství polymorfní formy podle nároku 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28 v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje asi 0,025 mg až asi 1.00 mg polymorfní formy na dávkovou jednotku.
- 30. Způsob léčení kognitivní nebo neurologické dysfunkce v y z n a č u jící se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství polymorfní formy 2 podle nároku 17 hostiteli u kterého je to zapotřebí.
- 31. Polymorfní forma 2 podle nároku 17 vyznačující se t í m , že se připraví rekrys tali zac í 10,10—bis((2-f1uor-4-pyridinyl)methyl)-9(1 OH)-anthracenonu z alkoholového rozpouštědla.• ·· ·0 0 · · · · 0 0 0 0 >·· 00 0 0000 0 00 00 0 000 00 00 00 0 00 0 0 ·0 ·
- 32. Polymorfní forma 2 podle nároku 31 vyznačuj i c í se tím, alkoholové rozpouštědlo je isopropanol.
- 33. Polymorfní forma 2 podle nároku 17 v y z n a č u j ící se tím, že se připraví způsobem zahrnujícím následující stupně:
- 34. Způsob podle nároku 33 vyznačuj ící se t í m ž e:vhodné množství rekrysta 1 izačního rozpouštědla je od asi 15 do asi 20 ml na gram 10,10-bis((2-fluor-4-pyridinyl)methyl)-9(1 OH)-anthracenonu;alkoholovým rozpouštědlem je isopropanol;teplota vhodná k rozpouštění je od asi 40 °C do asi 84 °C;°C;teplota vhodná pro krystalizaci je asi -5 °C až asi 40ΦΦ φφφφ φφ φφφφ φ· φφ • · ··· φφφφφ • · · φ φ φ φ φ · * • φ · φ φ · φφφφφφ ··· φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ ·· krystaly se izolují filtrací; a v podstatě čistá forma obsahuje polymorfní formu 2 v čistotě vyšší než 90 procent.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000459A CZ2000459A3 (cs) | 1998-08-11 | 1998-08-11 | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000459A CZ2000459A3 (cs) | 1998-08-11 | 1998-08-11 | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000459A3 true CZ2000459A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5469543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000459A CZ2000459A3 (cs) | 1998-08-11 | 1998-08-11 | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000459A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-11 CZ CZ2000459A patent/CZ2000459A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2476430C2 (ru) | Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой | |
| AU2022202967A1 (en) | Solid forms of 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use | |
| TW202227433A (zh) | 中環或大環之經苄基取代的雜環衍生物及相關用途 | |
| EP3686196B1 (en) | Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor | |
| EP0303697A1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
| TW202227397A (zh) | 雙環的－雜環衍生物及相關用途 | |
| EP3428159B1 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
| WO2012168364A1 (en) | Apixaban preparation process | |
| TW200922937A (en) | Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors | |
| EP1939189A1 (en) | Derivative having ppar agonistic activity | |
| CN118434748A (zh) | 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 | |
| CA2992622A1 (en) | Cgrp receptor antagonists | |
| EP3237379B1 (en) | Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives | |
| EP1136470B1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| CN119156375A (zh) | 双环杂环衍生物和相关用途 | |
| US10919911B2 (en) | Tricyclic ASK1 inhibitors | |
| KR20200142529A (ko) | 치환된 피리디논-함유 트리사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| CZ2000459A3 (cs) | Krystalický 10,10-bis(2-fluor-4- pyridinyl)methyl)-9(10H)-anthracenon a zlepšený způsob jeho přípravy | |
| US6214847B1 (en) | Crystalline 10,10-Bis((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10H)-Anthracenone and an improved process for preparing the same | |
| EP3381900A1 (en) | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib | |
| Inagaki et al. | Practical synthesis of DQ-113, a new quinolone antibacterial agent, by using the intramolecular Horner-Wadsworth-Emmons reaction | |
| MXPA00001529A (en) | Crystalline 10,10-bis((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10h)-anthracenone and an improved process for preparing the same | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| US7977330B2 (en) | Salts and crystal modifications thereof | |
| TW202304910A (zh) | Ｂｃｌ—２或ｂｃｌ—２／ｂｃｌ—ｘｌ之調節劑及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |