CN110753690A - 吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R3如说明书中和权利要求书中所定义。所述式(I)的化合物可以用作药物。

Description

吡啶衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优选反向激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，
其中
R1是卤代苯基、环烷基烷氧基、烷基氧杂环丁基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基氧基、烷基磺酰基苯基烷氧基、卤代烷氧基、(烷基)(卤代)环烷基烷氧基、苯并三唑基氧基、卤代吡啶基烷氧基或卤代吡啶基；
R2是卤素、环烷基、卤代烷基、环烷基烷氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基烷氧基；
R3是-C(O)-NH-C(R4R5)m(CH2)n-R6或烷基噁二唑基；
R4和R5独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氮杂环丁基、环烷基烷基和环烷基；
R6是羟基、羟基环烷基、烷氧基羰基、烷氧基环烷基、氨基羰基、苯基、吡啶基、烷基-1，2，4-噁二唑基、烷基氨基羰基、卤代烷基或烷基-1，3，4-噁二唑基；
m是0或1；并且
n是0或1；
或其药用盐或酯。
特别地，式(I)的化合物可用于治疗或预防疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、哮喘(asthma)、骨质疏松(osteoporosis)、炎症(inflammation)、精神疾病(psychiatric diseases)、精神病(psychosis)、肿瘤(oncology)、脑炎(encephalitis)、疟疾(malaria)、变态反应(allergy)、免疫性病症(immunological disorders)、关节炎(arthritis)、胃肠道病症(gastrointestinal disorders)、精神病症(psychiatricdisorders)类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、精神病或变态反应。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.等.Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
在过去十年对CB2受体配体的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)。不同来源的证据支持这样的观点：通过CB2受体的脂质内源性大麻素信号传导代表了哺乳动物保护性医疗设备的一个方面(Pacher，P.Prog Lipid Res 2011，50，193)。通过选择性CB2受体激动剂或反向激动剂/拮抗剂(取决于疾病及其阶段)对其的调节在大量疾病中保持唯一的治疗潜能。对于CB2反向激动剂/拮抗剂，对于很多病理状况显示了治疗可能性：所述病理状况包括疼痛(Pasquini，S.J Med Chem 2012，55(11)：5391)，神经性疼痛(Garcia-Gutierrez，M.S.Br J Pharmacol 2012，165(4)：951)，精神病症(Garcia-Gutierrez，M.S.Br J Pharmacol 2012，165(4)：951)，精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.Br JPharmacol 2012，165(4)：951)，骨质疏松和炎症(Sophocleous，A.Calcif Tissue Int2008，82(Suppl.1)：Abst OC 18)，精神疾病和精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.Br JPharmacol 2012，165(4)：951)，肿瘤(Preet，A.Cancer Prev Res 2011，4：65)，脑炎和疟疾(Zimmer，A.WO 2011045068)，变态反应和炎症(Ueda，Y.Life Sci 2007，80(5)：414)，脑炎和疟疾(Zimmer，WO 2011045068)，哮喘(Lunn，C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006，316(2)：780)，免疫性病症(Fakhfouri，G.Neuropharmacology 2012，63(4)：653)，类风湿性关节炎(Chackalamannil，S.US 7776889)，关节炎(Lunn，C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006，316(2)：780)，和胃肠道病症(Barth，F.FR 2887550)。
本发明的化合物结合并调节CB2受体并且具有较低的CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。在式(I)的化合物中，甲基、乙基、叔丁基和异丁基是烷基的特别的实例。
术语“环烷基”，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基和环己基。
术语“烷氧基”，单独或组合地，表示具有式烷基-O-的基团(其中术语“烷基”具有先前给出的含义)，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基和叔丁氧基。
术语“氧基”，单独或组合地，表示-O-基团。
术语“氧代”，单独或组合地，表示＝O基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘，并且特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被1至5个卤素取代，特别是被1至4个卤素，即1、2、3或4个卤素取代。
术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代、特别是被1至5个卤素取代、特别是被1至3个卤素取代的烷基基团。特别的“卤代烷基”是三氟甲基和三氟乙基，特别是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷基氧基(haloalkyloxy)”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代、特别是被1至5个卤素取代、特别是被1至3个卤素取代的烷氧基基团。特别的“卤代烷氧基”是三氟乙基氧基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合地，表示伯氨基基团(-NH2)、仲氨基基团(-NH-)或叔氨基基团(-N-)。
术语“氨基羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-NH2、-C(O)-NH-或-C(O)-NH-基团。
术语“磺酰基”，单独或组合地，表示-SO2基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
“药用酯”意指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理上可接受的并且代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢上不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
如果起始材料或式(I)的化合物中的一种含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的一个或多个官能团，则可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley，New York中描述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法移除。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄基氧基羰基(Moz)。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且可以以下述形式存在：光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
一种式(I)的化合物，其中R1是烷氧基羰基吡咯烷基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基氧基、烷基磺酰基苯基烷氧基、(烷基)(卤代)环烷基烷氧基、苯并三唑基氧基、卤代吡啶基烷氧基或卤代吡啶基；
一种式(I)的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基吡咯烷基甲氧基、丁氧基羰基吡咯烷基氧基、甲基磺酰基苯基甲氧基、(甲基)(二氟)环丙基甲氧基、苯并三唑基氧基、氟吡啶基甲氧基或氟吡啶基；
一种式(I)的化合物，其中R2是卤代烷基、环烷基烷氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基烷氧基；
一种式(I)的化合物，其中R2是氢、三氟甲基、环丙基甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基甲氧基；
一种式(I)的化合物，其中R3是-C(O)-NH-C(O)-NH-C(R4R5)m(CH2)n-R6或叔丁基噁二唑基；
一种式(I)的化合物，其中R6是羟基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基；以及
一种式(I)的化合物，其中R6是羟基、甲氧基羰基、氨基羰基或甲基氨基羰基。
本发明还涉及式(I)的化合物，所述化合物选自：
5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
2-[[4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-甲氧基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[6-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷；
(2S)-2-[[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑；
N-[1-(氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
2-[[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸乙酯；
5-氯-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2，2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(苯并三唑-1-基氧基)-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；和
N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物，所述化合物选自：
5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺。
在以下方案和描述中，除非另有指明，R1至R6具有如上所定义的R1至R6的含义。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和纯化所得产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指示，以下方法描述中使用的取代基和标记具有本文中给出的含义。更详细地，可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。此外，对于影响所述反应的文献所描述的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations(有机转化大全：官能团制备指南)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是合宜的。对于要采用的溶剂的性质没有特别限制，只要其对所涉及的反应或试剂没有不利影响并且其可以至少在某种程度上溶解试剂即可。所描述的反应可以在宽范围的温度下发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流的温度范围内进行所述反应是合宜的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，其取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间段通常将足以生成所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，然而，取决于起始材料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购获得的或者可以通过与下文给出的方法类似的方法、通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
具有一般结构I的化合物的合成可以例如根据以下方案完成。
按照根据方案1的程序，化合物AA(6-氯-5-羟基-4-碘-2-吡啶甲醇，CAS RN208519-37-3)可以用作起始材料。AA是可商购获得的，或者可以备选地通过按照文献程序以两步顺序由2-氯-3-吡啶醇制备，或通过本领域技术人员已知的其他程序制备。
方案1
Figure BDA0002321977360000091
化合物AB可以在碱如氢化钠的存在下，在惰性溶剂如六甲基磷酰胺中，在室温至溶剂回流温度的温度下(优选在高温下，例如120℃)，通过与适当取代的伯或仲烷基卤R2’-X或伯或仲三氟甲磺酸烷基酯R2’-OTf反应由AA制备(R2’＝环烷基烷基或苯基烷基；步骤a)。
化合物AD可以在合适的催化剂(优选钯催化剂，并且更优选乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物)和碱(优选三乙胺或碳酸钠)的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中，通过将具有式AC的适当取代的芳基金属物质(优选芳基硼酸或芳基硼酸酯)与AB偶联而由AB制备(步骤b)。
化合物AE可以通过本领域已知的方法通过化合物AC的选择性氢化获得，例如通过在四甲基溴化铵的存在下，在室温至溶剂回流温度的温度下(优选在50℃的温度下)，在乙酸中用锌氢化而获得(步骤c)。
化合物AF可以使用本领域已知的大量可能方案通过氧化由AE制备。合宜的方法是在合适的溶剂混合物中(优选在乙腈/磷酸盐缓冲液混合物中)，在室温至高温的温度下(优选在35℃)，使用利用亚氯酸钠-次氯酸钠混合物的TEMPO催化氧化(步骤d)。
化合物I可以通过合适的酰胺成键反应由酸AF和相应的胺AG(R＝-C(R4R5)m(CH2)n-R6)制备。这些反应是本领域已知的。例如，偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)可以用于实现这样的转化(步骤e)。合宜的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中，在室温下，使用例如TBTU和碱如Hünig’s碱(N-乙基二异丙胺)。
如果起始材料即式AA、AC或AG的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的一个或多个官能团，则可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(P)(如例如T.W.Greene等人，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中描述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法移除。
如果式AA至AC或AG中的一个或多个化合物含有手性中心，则式I的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域公知的方法例如(手性)HPLC或结晶来分离。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构盐分离为其对映体，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂通过特定色谱方法进行对映体分离而分离为其对映体。
按照根据方案2的程序，化合物BA(X＝Cl、Br、I)可以用作起始材料(例如5-氯-4-碘-2-吡啶甲酸(CAN 120643-06-3)，对于其中R2＝Cl的一子集的化合物)。BA可商购获得，描述于文献中，可以通过本领域技术人员合成，或可以如实验部分所述来合成。
方案2
Figure BDA0002321977360000101
化合物BC可以在碱如叔丁醇钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至溶剂回流温度范围内的温度下(特别是在如例如80℃的高温下)，通过与适当取代的伯或仲醇BB反应由BA制备(步骤a)。
式I的化合物可以通过合适的酰胺成键反应由BC和相应的式AG的胺(R＝-C(R4R5)m(CH2)n-R6)制备。这些反应是本领域已知的。例如，偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现这样的转化(步骤b)。合宜的方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中，在室温下，使用例如HBTU和碱如DIEA。
胺AG可商购获得，描述于文献中，可以通过本领域技术人员或如实验部分所述来合成。
如果起始材料、式BA、BB或AG的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的一个或多个官能团，则可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(P)(如例如T.W.Greene等人，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中描述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法移除。
如果式BA至BB或AG中的一个或多个化合物含有手性中心，则式I的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域公知的方法例如(手性)HPLC或结晶来分离。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构盐分离为其对映体，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂通过特定色谱方法进行对映体分离而分离为其对映体。
按照根据方案3的程序，化合物CA可以用作起始材料。CA可商购获得，描述于文献中，可以通过本领域技术人员或如实验部分所述来合成。
方案3
Figure BDA0002321977360000121
化合物CB可以在碱如氢化钠的存在下，使用或不使用惰性溶剂如二甲基甲酰胺，在室温至溶剂回流温度的范围内的温度下，通过与如权利要求书中描述的适当取代的醇反应由CA制备(步骤a)。任选地，该步骤也可以在合成中稍后位置进行，例如在如步骤g中所描述的已生成噁二唑之后进行。
化合物CB至化合物CC的转化可以通过以下方式制备：在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂沸腾温度的温度下，偶联适当取代的环烷基金属物质(例如三氟硼酸盐[BF3]-K+、硼酸B(OH)2或硼酸频哪醇酯)(步骤b)例如有机三氟硼酸钾盐；或者在合适的催化剂(特别是钯催化剂，并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物)和碱如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷中，偶联芳基硼酸或芳基硼酸酯。
CC(X＝Cl、Br、I)可以在位置2上选择性地卤化以得到CD，例如通过N，N-二甲基乙醇胺与丁基锂对CC进行处理，随后加入溴源如1，2-二溴四氯乙烷(步骤c)。
化合物CE可以在溶剂如DMF或二噁烷中并且回流至溶剂沸点温度，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(palladium triphenylphosphine tetrakis)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和dppf的存在下，通过加入氰化物源如氰化锌或氰化铜由CD制备(步骤d)。
化合物CE的水解得到吡啶甲酸CF，并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下例如使用盐酸水溶液在100℃进行(步骤e)。
环化成化合物I可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，使用适当取代的市售羧酸得到中间体CF[Int](步骤f)，随后在高沸点溶剂如DMF中加热至环化成噁二唑环(步骤g)来进行。
如果起始材料、式CA的化合物、步骤a、b或f中使用的试剂之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的一个或多个官能团，则可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(P)(如例如T.W.Greene等人，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中描述的)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域中已知的标准方法移除。
如果式CA至CF的一个或多个化合物含有手性中心，则式I的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域公知的方法例如(手性)HPLC或结晶来分离。外消旋化合物可以例如通过结晶经由非对映异构盐分离为其对映体，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂通过特定色谱方法进行对映体分离而分离为其对映体。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(A)的化合物
Figure BDA0002321977360000131
在NH2R、形成酰胺键的偶联剂和碱的存在下反应；或
(b)加热式(B)的化合物
Figure BDA0002321977360000141
其中R是-C(R4R5)m(CH2)n-R6并且其中R1至R6如上所定义。
形成酰胺键的偶联剂的实例是N，N’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)。
合适的碱的实例是叔胺碱如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-吡啶。
在步骤(a)中，反应温度例如是室温。
用于步骤(a)的合宜方法是在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中，在室温下，使用例如TBTU和碱如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。
在步骤(b)中，在高沸点溶剂如例如甲苯或DMF的沸点下进行加热。例如可以在高于100℃的温度下进行加热。
本发明的另一个实施方案提供了含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)的化合物可以通过以下方式配制：在环境温度下、在合适的pH下并且以所需的纯度与生理上可接受的载体(即，在用于盖仑制剂施形式的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)的化合物在pH 5下在乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以与良好医学实践相一致的方式来配制、给药和施用。在这种情况下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的病因、药剂的递送位点、施用方法、施用时间表以及及医学从业者已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括经口腔和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内、以及病灶内(如果局部治疗需要)施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且详细描述于例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的雅致呈现或帮助制备药物产品(即药物)。
因此，本发明还涉及：
一种式(I)的化合物，其用作治疗活性物质；
一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；
式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应的用途；
式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应；
一种式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应；
一种用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应的方法，所述方法包括将有效量的式(I)的化合物施用至有需要的患者。
现在将利用以下实施例描述本发明，所述实施例不具有限制特性。
实施例
缩写
BINAP＝2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；CAN＝化学文摘服务编号；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；HATU＝2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)；HPLC＝LC＝高效液相色谱；MS＝质谱；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱法。
实施例1
5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000161
a)[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA0002321977360000171
在氮气气氛下，向[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-碘-2-吡啶基]甲醇(1.5g，4.4mmol；CAN 1364677-02-0)在甲苯(15mL)中的悬浮液中，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)x CH2Cl2(1∶1)(180mg，220μmol)、2，4-二氯苯基硼酸(927mg，4.9mmol；CAN68716-47-2)和Na2CO3的2M水溶液(4.4mL，8.8mmol)。将混合物在90℃搅拌20小时，冷却至环境温度，并且倒在chem elut柱(Varian，20g)上。将柱用EtOAc(50mL)洗涤。将溶剂在减压下移除，并且将残余物通过柱层析(硅胶，70g，EtOAc/庚烷)纯化，以获得标题化合物(1.5g，95％)，为黄色油状物，LC-MS：357.9[MH+]。
b)[5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA0002321977360000172
在氩气氛下，向[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇(1.5g，4.2mmol)在95％乙酸(4.2mL)中的溶液中，加入四甲基溴化铵(6mg，42μmol)。将溶液温热至40℃。在2小时内，将活化的锌粉(820mg，12.5mmol)分五份加入。将混合物在50℃搅拌17小时，冷却至环境温度，倒入水(50mL)中，并且通过加入2N NaOH水溶液(30mL)使其变为pH 14。将混合物用硅藻土过滤并且用EtOAc(200mL)萃取。将这些层分离，并且水层用EtOAc(2x 100mL)再萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下干燥。将粗产物通过柱层析(硅胶，90g，庚烷中的50％至100％EtOAc)纯化，以获得标题化合物(800mg，59％)，为黄色晶体，LC-MS：324.1[MH+]。
c)5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002321977360000181
在氩气氛下，向[5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇(780mg，2.41mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，加入四丁基高锰酸铵(2.6g，7.22mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1小时，冷却至环境温度，并且倒入冰水(250mL)中。加入NaHSO3饱和水溶液(25mL)和2N HCl水溶液(200mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x 250mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液蒸发至干燥，以获得标题化合物(780mg，96％)，为浅褐色固体，LC-MS：336.1[M-H-]。
d)5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺
向5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-甲酸(100mg，296μmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入TBTU(104mg，325μmol)、N，N-二异丙基乙胺(191mg，253μL，1.48mmol)和L-亮氨醇(39mg，43μL，325μmol；CAN 7533-40-6)。将混合物在环境温度以380rpm振荡16小时。将溶剂在真空中移除，并且将粗制物通过柱层析(硅胶，20g，庚烷/EtOAc)纯化，以获得标题化合物(102mg，79％)，为无色泡沫，LC-MS：437.1[MH+]。
实施例2
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000182
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(200mg，658μmol；CAN 1018782-76-7)与(1S，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(110mg，724μmol；CAN 200352-28-9)反应，获得标题化合物(236mg，89％)，为白色泡沫，LC-MS：401.1628[MH+]。
实施例3
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000191
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(200mg，658μmol；CAN 1018782-76-7)与(1R，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(110mg，724μmol；CAN 190792-72-4)反应，获得标题化合物(236mg，89％)，为白色固体，LC-MS：401.1636[MH+]。
实施例4
2-[[4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯
Figure BDA0002321977360000192
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(200mg，658μmol；CAN 1018782-76-7)与2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯盐酸盐(132mg，724μmol；CAN 92398-54-4)反应，获得标题化合物(264mg，93％)，为白色固体，LC-MS：431.1742[MH+]。
实施例5
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯
Figure BDA0002321977360000193
a)[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA0002321977360000201
类似于实施例1a中描述的程序，在[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)xCH2Cl2(1∶1)和Na2CO3的存在下将[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-碘-2-吡啶基]甲醇(23g，68mmol；CAN 1364677-02-0)与3，4-二氯苯基硼酸(12.9g，68mmol；CAN 151169-75-4)反应，以得到标题化合物(23.6g，97％)，为灰白色固体，LC-MS：358.0161[MH+]。
b)[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA0002321977360000202
类似于实施例1b中描述的程序，将[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇(23.6g，66mmol)与四甲基溴化铵和活化的锌粉反应，以获得标题化合物(18.6g，87％)，为浅褐色固体，LC-MS：324.0551[MH+]。
c)5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002321977360000203
类似于实施例1c中描述的程序，将[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]甲醇(18.6g，57mmol用吡啶中的四丁基高锰酸铵氧化，以得到标题化合物(19.1g，98％)，为灰白色固体，LC-MS：336.1[M-H-]。
d)2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-甲酸(200mg，591μmol)与2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯盐酸盐(118mg，651μmol；CAN 92398-54-4)反应，以获得标题化合物(238mg，86％)，为白色固体，LC-MS：465.1333[MH+]。
实施例6
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯
Figure BDA0002321977360000211
向4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺(70mg，175μmol；实施例2)在THF(5mL)中的冰冷溶液中，加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(8.4mg，210μmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时。加入碘甲烷(24.8mg，10.9μL，175μmol)，并且继续搅拌23小时。将悬浮液倒入冰水中并且用EtOAc(2x 60mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液干燥。将粗产物通过柱层析(硅胶，10g，EtOAc/庚烷)纯化，以获得标题化合物(28mg，39％)，为无色油状物，LC-MS：415.1784[MH+]。
实施例7
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000212
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(68mg，300μmol；CAN 1613238-32-6)与(2R)-2-氨基-2-苯基-乙醇(49mg，360μmol；CAN 56613-80-0)反应，以获得标题化合物(54mg，52％)，为无色油状物，LC-MS：347.1161[MH+]。
实施例8
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000221
类似于实施例1d中描述的程序，在HATU(137mg，360μmol)和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(68mg，300μmol；CAN 1613238-32-6)与(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(51mg，360μmol；CAN 89226-12-0)反应，以获得标题化合物(91mg，86％)，为无色油状物，LC-MS：354.1581[MH+]。
实施例9
(-)5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基]吡啶-2-甲酰胺
类似于实施例1d中描述的程序，在HATU(137mg，360μmol)和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(68mg，300μmol；CAN 1613238-32-6)与2，2，2-三氟-1-(2-吡啶基)乙胺(62mg，350μmol；CAN 503173-14-6)反应，以获得(外消旋)5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基]吡啶-2-甲酰胺，将其通过手性制备型HPLC纯化以提供标题化合物(37mg，32％)，为无色油状物，LC-MS：386.0878[MH+]。
实施例10
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基乙基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000223
类似于实施例1d中描述的程序，在HATU(137mg，360μmol)和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(23mg，100μmol；CAN 1613238-32-6)与(1R)-2，2，2-三氟-1-(3-吡啶基)乙胺；CAN 1212813-98-3)反应，以获得标题化合物(30mg，78％)，为无色油状物，LC-MS：386.0878[MH+]。
实施例11
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000231
类似于实施例1d中描述的程序，在HATU(137mg，360μmol)和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(20mg，88μmol；CAN 1613238-32-6)与(S)-2-氨基-N，4-二甲基戊酰胺*HCl(21mg，114μmol；CAN 99145-71-8)反应，以获得标题化合物(31mg，定量)，为浅黄色油状物，LC-MS：354.1578[MH+]。
实施例12
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000232
类似于实施例1d中描述的程序，在HATU(137mg，360μmol)和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(20mg，88μmol；CAN 1613238-32-6)与(R)-2-氨基-N，4-二甲基戊酰胺*HCl(21mg，114μmol；CAN 99145-71-8)反应，以获得标题化合物(31mg，定量)，为浅黄色油状物，LC-MS：354.1573[MH+]。
实施例13
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000241
向5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酸(39mg，150μmol；CAN 1613239-78-3)在无水DMF(1.5mL)中的溶液中，加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(46mg，165μmol)和N，N-二异丙基乙胺(68mg，92μL，525μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后加入(2S)-2-氨基-N，3，3-三甲基-丁酰胺(24mg，165μmol；CAN 89226-12-0)。继续搅拌14小时，并且将粗制混合物通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物，LC-MS：390.4[MH+]。
实施例14
6-[6-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
Figure BDA0002321977360000242
在氩气氛下，向3-(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-叔丁基-1，2，4-噁二唑(60mg，170μmol；CAN 1629991-68-9)在无水甲苯(1mL)中的溶液中，加入2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷半草酸盐(29.5mg，102μmol；CAN 1045709-32-7)、Pd(OAc)2(3.8mg，17μmol)、BINAP(10.6mg，17μmol)和Cs2CO3(111mg，341μmol)。将反应混合物在115℃搅拌14小时，用硅藻土垫过滤，并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过柱层析(硅胶，10g，EtOAc/庚烷)纯化，以获得标题化合物(15mg，24％)，LC-MS：371.0[MH+]。
实施例15
(2S)-2-[[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002321977360000251
向5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑(50mg，180μmol；CAN1629991-73-6)在无水DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(10.8mg，270μmol)和Boc-L-脯氨醇(54.3mg，270μmol；CAN 69610-40-8)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，随后在微波照射下于100℃达30分钟。用冰水猝灭，并且经由制备型HPLC纯化，提供标题化合物(6mg，7％)，LC-MS：443.7[MH+]。
实施例16
(3R)-3-[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002321977360000252
类似于实施例15中描述的程序，在NaH的存在下将5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑(50mg，180μmol；CAN 1629991-73-6)与Boc-(R)-3-羟基吡咯烷(50.6mg，270μmol；CAN 109431-87-0)反应，以获得标题化合物(43mg，56％)，LC-MS：429.7[MH+]。
实施例17
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002321977360000253
类似于实施例15中描述的程序，在NaH的存在下将5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑(50mg，180μmol；CAN 1629991-73-6)与(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(30mg，161μmol；CAN 220798-39-0)反应，以获得标题化合物(8mg，10％)，LC-MS：428.6[MH+]。
实施例18
N-[1-(氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000261
a)1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)乙酮
Figure BDA0002321977360000262
在氩气氛下，向1-二苯甲基-N-甲氧基-N-甲基杂氮环丁烷-3-甲酰胺(1.62g，5.22mmol，CAN 359402-66-7)在无水THF(30mL)中的冷却至-78℃的溶液中，缓慢加入甲基锂在二乙醚中的1.6M溶液(3.75mL，6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟并且在环境温度搅拌14小时。在冷却至-15℃后，加入甲基锂在二乙醚中的1.6M溶液(1.63mL，2.61mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌1小时，小心地加入水，并且在0℃继续搅拌10分钟。将反应介质用乙酸乙酯稀释，并且用1M NaHCO3水溶液洗涤。将这些层分离，将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下移除。将残余物通过柱层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷)纯化，以获得标题化合物(1.1g，80％)，LC-MS：266.5[MH+]。
b)(E)-N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0002321977360000271
在氩气氛下，向1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)乙酮(1.1g，4.15mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中，加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(528mg，4.35mmol；CAN 146374-27-8)和乙醇钛(IV)(993mg，913μL，4.35mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，并且通过加入NaCl饱和水溶液(5mL)来小心地猝灭。在环境温度继续搅拌20分钟。通过用硅藻土垫过滤来移除形成的沉淀。将滤饼用THF洗涤两次。将滤液干燥，再溶解于乙酸乙酯中，并且用盐水洗涤。在用Na2SO4干燥并且过滤后，将溶剂在减压下移除。将残余物通过柱层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷)纯化，以获得标题化合物(975mg，64％)，LC-MS：369.6[MH+]。
c)N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0002321977360000272
在氩气氛下，向2-溴-5-甲基-1，3，4-噁二唑(243mg，1.49mmol；CAN 864750-58-3)在无水THF(5mL)中的冷却至-15℃的溶液中，加入在THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂配合物溶液(1.15mL，1.49mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌30分钟，然后加入在庚烷中的2M三甲基铝(746μL，1.49mmol)和在无水甲苯(8mL)中的(E)-N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.5g，1.36mmol)的混合物。将混合物在环境温度搅拌14小时，并且通过滴加水来小心地猝灭。加入乙酸乙酯和1M NaHCO3水溶液。将这些层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液干燥。将残余物通过柱层析(硅胶，70g，二氯甲烷/甲醇)纯化，以获得标题化合物(443mg，72％)，LC-MS：453.6[MH+]。
d)1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙胺
Figure BDA0002321977360000281
向N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(433mg，957μmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，加入在二噁烷中的4MHCl溶液(598μL，2.39mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，并且在真空中浓缩。将残余物再溶解于乙酸乙酯中，并且用2M Na2CO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液干燥。将残余物通过柱层析(硅胶，20g，二氯甲烷/甲醇)纯化，以获得标题化合物(123mg，37％)，LC-MS：349.6[MH+]。
e)N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
Figure BDA0002321977360000282
类似于实施例1d中描述的程序，在TBTU和N，N-二异丙基乙胺的存在下将5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(85mg，325μmol；CAN 1613238-51-9)与1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙胺(119mg，342μmol)反应，以获得标题化合物(100mg，52％)，LC-MS：592.6[MH+]。
f)N-[1-(氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
在氩气氛下，向N-(1-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(100mg，169μmol)在EtOH(1mL)中的溶液中，加入4M HCl水溶液(30.8mg，25.7μL，845μmol)和Pd/C 10％(10％w/w，10mg，94μmol)。将反应置于2.5巴的H2气氛下，并且在室温搅拌14小时。将三氟乙酸(193mg，130μL，1.69mmol)和Pd/C 10％(10％w/w，10mg，94μmol)加入混合物中。在2巴的H2气氛下在50℃继续搅拌3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用乙醇洗涤两次。将滤液浓缩，并且立即将粗制物通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物(25mg，35％)，为白色固体，LC-MS：426.3[MH+]。
实施例19
2-[[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸乙酯
Figure BDA0002321977360000291
类似于实施例13中描述的程序，在氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓和N，N-二异丙基乙胺的存在下，将5-环丙基-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)吡啶甲酸(19.5mg，74.1μmol；CAN 1613239-78-3)与2-氨基-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(14.5mg，74μmol；CAN 1135219-29-2)反应，以得到标题化合物(26mg，86％)，LC-MS：405.7[MH+]。
实施例20
5-氯-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2，2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000292
a)4，5-二氯-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002321977360000301
将4，5-二氯吡啶甲酸(100mg，521μmol；CAN 73455-13-7)、1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(136mg，625μmol；CAN 1415900-39-8)、2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐(284mg，885μmol)和N，N-二异丙基乙胺(212mg，281μL)在二噁烷(0.8mL)中的混合物在80℃搅拌14小时，倒入冰/盐水(1x 25mL)中，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥，并且将残余物通过柱层析(硅胶，10g，庚烷/乙酸乙酯)纯化，以获得标题化合物(120mg，65％)，为无色液体，LC-MS：355.2[MH+]。
b)5-氯-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2，2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
将叔丁醇钾(28mg，246μmol)和苯甲酸钾(39.4mg，246μmol)加入到(2，2-二氟-1-甲基环丙基)甲醇(15mg，123μmol；CAN 128230-72-8)和4，5-二氯-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)吡啶酰胺(65.5mg，184μmol)在DMF(375μL)中的溶液中。将混合物在微波烘箱中在130℃加热5小时，倒入冰/0.1N HCl(1x 25mL)中，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用冰/盐水(1x 25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且在过滤后干燥。将粗制物通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，己烷/EtOAc 1∶1)纯化，以得到标题化合物，LC-MS：441.2[MH+]。
实施例21
4-(苯并三唑-1-基氧基)-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000302
将4-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(20mg，88.7μmol；CAN 1211591-26-2)、1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(23.2mg，106μmol；CAN 1415900-39-8)、TBTU(48.4mg，151μmol)和N，N-二异丙基乙胺(36.1mg，47.8μL，279μmol)在DMF(200μL)中的混合物在环境温度搅拌3小时，倒入冰/盐水/1N HCl(25mL)中，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用NaHCO3饱和水溶液(25mL)和冰水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，己烷/EtOAc 1∶1)纯化，以获得标题化合物(27mg，63％)，为无色液体，LC-MS：488.2[MH+]。
实施例22
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000311
a)N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-4-氯-5-环丙基吡啶酰胺
Figure BDA0002321977360000312
类似于实施例20a中描述的程序，在2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐和N，N-二异丙基乙胺的存在下，将4-氯-5-环丙基吡啶甲酸(80mg，405μmol；CAN 1256790-74-5)与3-氨基-3-环丙基丁酰胺盐酸盐(145mg，486μmol；游离碱的CAN：1534510-01-4)反应，以获得标题化合物(55mg，42％)，为无色液体，LC-MS：322.2[MH+]。
b)N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
将叔丁醇钾(13.9mg，124μmol)和苯甲酸钾(19.9mg，124μmol)加入到N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-4-氯-5-环丙基吡啶酰胺(20mg，62.2μmol)和(5-氟吡啶-2-基)甲醇(9.48mg，74.6μmol；CAN 802325-29-7)在DMF(500μL)中的溶液中。将反应混合物在微波烘箱中加热5小时至130℃，倒入冰/0.1N HCl(25mL)中，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，EtOAc)纯化，以获得标题化合物(2mg，8％)，为无色液体，LC-MS：413.2[MH+]。
实施例23
N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002321977360000321
a)5-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002321977360000322
将4-溴-5-羟基吡啶甲酸甲酯(200mg，862μmol；CAN 1256836-99-3)、碳酸钾(477mg，3.45mmol)和(氯甲基)苯(164mg，149μL，1.29mmol；CAN 100-44-7)在DMF(8mL)中的混合物在环境温度搅拌20小时。在50℃继续搅拌8小时，然后将反应混合物倒入冰水/盐水(25mL)中，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水(2x 25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥，并且将残余物通过制备型柱层析(硅胶，10g，庚烷/EtOAc)纯化，以获得标题化合物(155mg，56％)，为灰白色固体，LC-MS：324.1[MH+]。
b)5-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲酸
Figure BDA0002321977360000323
将5-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲酸甲酯(153mg，475μmol)和氢氧化锂水合物(29.9mg，712μmol)在THF(1.5mL)和水(0.75mL)中的混合物在环境温度搅拌20小时，倒入冰水/0.1N HCl水溶液(25mL)中，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥以获得标题化合物(128mg，88％)，为灰白色固体，LC-MS：308.1[MH+]。
c)(S)-5-(苄基氧基)-4-溴-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002321977360000331
类似于实施例20a中描述的程序，在2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐和N，N-二异丙基乙胺的存在下，将5-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲酸(30mg，97.4μmol)与(S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(25.4mg，117μmol；(S)-对映异构物的CAN1415900-39-8)反应，以获得标题化合物(38mg，42％)，为无色液体，LC-MS：473.3[MH+]。
d)N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺
在氩气氛下，将1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(4.24mg，5.2μmol)加入到(S)-5-(苄基氧基)-4-溴-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基)吡啶酰胺(35mg，74.3μmol)、2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(21.5mg，96.5μmol；CAN 444120-95-0)和2M Cs2CO3水溶液(92.8μL，186μmol)在二噁烷(700μL)的混合物中。将混合物在微波烘箱中加热8小时至120℃，倒入冰/1N HCl中，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用冰/NaHCO3饱和水溶液(25mL)和冰水/盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液干燥，并且将残余物通过制备型TLC(硅胶，2.0mm，己烷/EtOAc 1∶1)纯化，以获得标题化合物(20mg，55％)，为无色液体，LC-MS：488.4[MH+]。
实施例24
药理学测试
进行以下测试以确定式I的化合物的活性：
放射性配体结合测定
使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)分别联合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体来确定本发明的化合物对大麻素受体的亲和性。在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体：50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体：50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行结合，在30℃振荡1小时。通过经由涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，IDBusiness Solution，Limited)来分析结合的放射性，从饱和实验确定对于[3H]CP55，940的Kd值。式(I)的化合物显示出对于CB2受体的优异亲和性。
在上述测定(Ki)中，根据式(I)的化合物具有10nM至10μM的活性。在上述测定(Ki)中，特别的式(I)的化合物具有10nM至3μM的活性。在上述测定(Ki)中，其他特别的式(I)的化合物具有10nM至100nM的活性。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔于DMEM(Invitrogen No.31331)(补充1x HT，具有10％胎牛血清)中接种在具有透明平底的黑色96孔板(Corning Costar#3904)中，并且在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将生长培养基与具有1mM IBMX的Krebs Ringer碳酸氢盐缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且在室温振荡2小时。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。对于参考化合物从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50与科学文献中公开的值相吻合。
在前述测定中，根据本发明的化合物具有5nM至10μM的人CB2 EC50。根据本发明的特定化合物具有5nM至1μM的人CB2 EC50。根据本发明的其他特定化合物具有5nM至100nM的人CB2 EC50。在放射性配体和cAMP测定两者中，或者在这两种测定中的一种中，它们均展现出对人CB1受体的至少10倍的选择性。
下表中给出了本发明的代表性化合物所获得的结果。
在第二栏中给出了与参考激动剂CP55940相比的相对功效(以％表示)，参考激动剂CP55940的该值设定为+100％，类似于Ullmer，C.等人描述的测定进行测量。功能性单克隆抗体通过诱导代谢型谷氨酸受体7的内化而作为偏向性激动剂。Br.J.Pharmacol.167，1448-66(2012)。负值表明式(I)的化合物是反向激动剂。
Figure BDA0002321977360000351
Figure BDA0002321977360000361
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
Figure BDA0002321977360000362
Figure BDA0002321977360000371
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
<u>成分</u> <u>每胶囊</u>
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并且混合，并且填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002321977350000011
其中
R1是卤代苯基、环烷基烷氧基、烷基氧杂环丁基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基氧基、烷基磺酰基苯基烷氧基、卤代烷氧基、(烷基)(卤代)环烷基烷氧基、苯并三唑基氧基、卤代吡啶基烷氧基或卤代吡啶基；
R2是卤素、环烷基、卤代烷基、环烷基烷氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基烷氧基；
R3是-C(O)-NH-C(R4R5)m(CH2)n-R6或烷基噁二唑基；
R4和R5独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氮杂环丁基、环烷基烷基和环烷基；
R6是羟基、羟基环烷基、烷氧基羰基、烷氧基环烷基、氨基羰基、苯基、吡啶基、烷基-1，2，4-噁二唑基、烷基氨基羰基、卤代烷基或烷基-1，3，4-噁二唑基；
m是0或1；并且
n是0或1；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷氧基羰基吡咯烷基烷氧基、烷氧基羰基吡咯烷基氧基、烷基磺酰基苯基烷氧基、(烷基)(卤代)环烷基烷氧基、苯并三唑基氧基、卤代吡啶基烷氧基或卤代吡啶基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基吡咯烷基甲氧基、丁氧基羰基吡咯烷基氧基、甲基磺酰基苯基甲氧基、(甲基)(二氟)环丙基甲氧基、苯并三唑基氧基、氟吡啶基甲氧基或氟吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是卤代烷基、环烷基烷氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基烷氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是氢、三氟甲基、环丙基甲氧基、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基或苯基甲氧基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是C(O)-NH-C(O)-NH-C(R4R5)m(CH2)n-R6或叔丁基噁二唑基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6是羟基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6是羟基、甲氧基羰基、氨基羰基或甲基氨基羰基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
2-[[4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
4-(4-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1R，2S)-2-甲氧基环己基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基乙基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2R)-4-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[6-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷；
(2S)-2-[[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[2-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑；
N-[1-(氮杂环丁-3-基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
2-[[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸乙酯；
5-氯-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2，2-二氟-1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(苯并三唑-1-基氧基)-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；和
N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(6-氟吡啶-3-基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-(环丙基甲氧基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-[[5-(环丙基甲氧基)-4-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸甲酯；
5-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺。
11.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括
(a)使式(A)的化合物
Figure FDA0002321977350000041
在NH2R、形成酰胺键的偶联剂和碱的存在下反应；或
(b)加热式(B)的化合物
Figure FDA0002321977350000042
其中R是-C(R4R5)m(CH2)n-R6并且其中R1至R6如权利要求1至9的任一项中所定义。
12.根据权利要求11所述的方法制备的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应。
18.一种用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神病症、类风湿性关节炎、精神病或变态反应的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至10中任一项所限定的化合物施用至有需要的患者。
19.如上所述的发明。
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