CN105121436A - 新的吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A和R1至R4是如说明书和权利要求书中所限定的。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

新的吡啶衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中
A是A1，A2，A3，A4A5，A6，A7或A8
R1是氢或卤素；
R2是卤素，环烷基，卤代氮杂环丁基，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基或烷基磺酰基；
R3是-OR8，吡咯烷基，卤代吡咯烷基，羟基吡咯烷基，吗啉基，环烷基磺酰基，烷氧基氮杂环丁基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]庚基；
R4是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，环烷基，羟基环烷基，烷基环烷基，氨基羰基环烷基，苯基，苯基烷基，烷基氧杂环丁基，氮杂环丁基或氨基氧杂环丁基；
R5是氢，烷基或烷基二唑基；
或R4和R5，与它们所连接的碳原子一起，形成环烷基；
R6是烷基；
R7是烷基；并且
R8是卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代苯基，氧杂环丁基，氧杂环丁基烷基，烷基氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，烷基磺酰基苯基，烷基吡咯烷基，烷基吡咯烷基烷基，氮杂环丁基，吗啉基烷基，四氢吡喃基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，烷基哌啶基烷基，烷基哌啶基，二烷基氨基烷基，吡啶基烷基，卤代氧杂环丁基烷基，二烷基唑基烷基，烷基唑基烷基，卤代吡啶基烷基或吗啉基；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-relatedmaculardegeneration)，糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinalveinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity)，眼缺血综合征(ocularischemicsyndrome)，地图样萎缩(geographicatrophy)，糖尿病(diabetesmellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acuteliverfailure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lungfibrosis)，肾纤维化(kidneyfibrosis)，系统性纤维化(systemicfibrosis)，急性同种异体移植排斥(acuteallograftrejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)，糖尿病肾病(diabeticnephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardialischemia)，心肌梗死(myocardialinfarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermalinjury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitispyrexia)，肝硬化(livercirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulationofbonemass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)，帕金森病(Parkinson'sdisease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transientischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.MiniRevMedChem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等BrJPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等JLeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等JPharmacolExpTher2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗死，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等FasebJ2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等JCerebBloodFlowMetab2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等FasebJ2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicolPathol2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等LiverInt2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等GastroenterolClinBiol2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等ExpertOpinTherTargets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等BrJPharmacol2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的具体实例有甲基，乙基，异丙基，异丁基和叔丁基，特别是甲基，乙基和叔丁基。
术语“环烷基”，单独或组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基，环戊基和环己基，特别是环丙基和环己基。
术语“烷氧基”，单独或组合，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语"烷基"具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基，乙氧基和丁氧基，并且特别是甲氧基和丁氧基。
术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。特别的“卤素”是氟。
术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟乙基，三氟甲基，三氟丙基和二氟乙基，更特别是三氟乙基和二氟乙基。
特别的“卤代苯基”是氟苯基。特别的卤代氮杂环丁基是二氟氮杂环丁基，特别是3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。特别的卤代吡咯烷基是二氟吡咯烷基，特别是3,3-二氟-吡咯烷-1-基，或四氟吡咯烷基，特别是3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基。特别的卤代氧杂环丁基是氟氧杂环丁基。特别的卤代吡啶基是氟吡啶基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。
术语“磺酰基”，单独或组合，表示-S(O)2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
"药用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，NewYork中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中A是A1或A2；
式(I)的化合物，其中R1是氢或氯；
式(I)的化合物，其中R1是氢；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基，二卤代-氮杂环丁基或烷基磺酰基；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基；
式(I)的化合物，其中R2是环丙基；
式(I)的化合物，其中R3是-OR8或吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R3是-OR8；
式(I)的化合物，其中R4是烷基；
式(I)的化合物，其中R4是丁基，特别是叔丁基；
式(I)的化合物，其中R5是氢，乙基或甲基二唑基，或R4和R5，与它们所连接的碳原子一起，形成环己基；
式(I)的化合物，其中R6是甲基；
式(I)的化合物，其中R7是甲基或异丙基；
式(I)的化合物，其中R8是卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代苯基，氧杂环丁基，氧杂环丁基烷基，烷基氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，烷基磺酰基苯基，烷基吡咯烷基，烷基吡咯烷基烷基，氮杂环丁基，吗啉基烷基，四氢吡喃基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，烷基哌啶基烷基，烷基哌啶基，二烷基氨基烷基，吡啶基烷基，卤代氧杂环丁基烷基，二烷基唑基烷基或烷基唑基烷基；
式(I)的化合物，其中R8是卤代烷基，烷氧基烷基，卤代苯基，烷基磺酰基，磺酰基苯基，烷基吡咯烷基，烷氧基烷基吡咯烷基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，烷基氧杂环丁基烷基，氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，四氢吡喃基或烷基二唑基；
式(I)的化合物，其中R8是卤代烷基，烷氧基烷基，卤代苯基，烷基氧杂环丁基烷基，氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基或四氢吡喃基；
式(I)的化合物，其中R8是三氟甲基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，氟苯基，氧杂环丁基甲基，甲基氧杂环丁基甲基，四氢呋喃基，四氢呋喃基甲基或四氢吡喃基；
式(I)的化合物，其中R8是卤代烷基，烷氧基烷基，卤代苯基，烷基氧杂环丁基烷基，氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，四氢吡喃基，卤代吡啶基烷基或吗啉基；和
式(I)的化合物，其中R8是三氟甲基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，氟苯基,氧杂环丁基甲基，甲基氧杂环丁基甲基，四氢呋喃基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基，二氟乙基，氟吡啶基甲基或吗啉基。
特别的R4是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，环戊基，甲基环丙基，氨基羰基环丙基，羟基甲基，羟基丙基，羟基环丙基，甲氧基甲基，苯基，苯基甲基，甲基氧杂环丁基，氮杂环丁基，甲基氧杂环丁基和氨基氧杂环丁基。
在R4的定义中，叔丁基是特别的丁基。
本发明还涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑；
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-苯基-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-环戊基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-苄基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-乙基-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]甲醇；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑；
(4S)-4-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,5-二氢-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4,5-二氢-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙烷-1-甲酰胺；
2-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]丙-2-醇；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
1-[6-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5,5-二甲基-4H-1,3-唑；
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-丙-2-基-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
3-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]氧杂环丁烷-3-胺；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；
5-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-丙-2-基-1H-咪唑-5-酮；
5-叔丁基-3-[5-甲基磺酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-酮；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-酮；
2-[5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-丙-2-基-1H-咪唑-5-酮；
5-叔丁基-3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-环丙基-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
1-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
7-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
4-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吗啉；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-环丙基磺酰基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
6-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丁-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]乙氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-基氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-丙-2-基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-哌啶-1-基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基-N,N-二乙基丙-1-胺；
3-[[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吗啉；
4-[2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基乙基]吗啉；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-哌啶-3-基氧基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2,5-二甲基-1,3-唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-5H-1,3-唑-4-基]-5-甲基-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-(6-氯-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
5-叔丁基-3-[6-氯-5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；和
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑。
本发明尤其涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；和
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑。
本发明还尤其涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；和
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑。
本发明还尤其涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；和
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑。
式(I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案实现。
除非另外说明，在以下方案中R2至R8和A具有如以上所定义的含义。在方案1至15中，R1是氢；在方案16中，R1是卤素。
遵循根据方案1的程序，化合物AA可以用作起始物料。AA是可商购的，描述在文献中或可以由本领域技术人员合成。
化合物AB可以通过以下方式自AA制备：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，与权利要求中所述的合适取代的醇反应(步骤a)。
化合物AB到化合物AC的转化可以通过以下方式实现：在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂沸点的温度，偶联合适取代的环烷基金属种类(例如三氟硼酸[BF3]-K+，硼酸B(OH)2或硼酸频哪醇酯)(步骤b)，例如有机三氟硼酸钾盐，或者在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)络合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈或二甲氧基乙烷中，偶联芳基硼酸或芳基硼酸酯。
方案1
AC可以在位置2被选择性地卤化从而产生AD，例如通过用N,N-二甲基乙醇胺和丁基锂对AC进行处理，继之以加入溴源，例如1,2-二溴四氯乙烷(步骤c)。
化合物AE可以通过以下方式自AD制备：在钯催化剂如钯三苯基膦四或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和dppf存在下，在溶剂如DMF或二烷中，并且回流至溶剂沸点温度，加入氰化物源，例如氰化锌或氰化铜(步骤d)。
化合物AE的水解产生吡啶甲酸AF并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下进行，例如在100℃利用盐酸的水溶液(步骤e)。
具有A1的式I的化合物可以制备自式AF的化合物：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用可商购的合适取代的羟基脒，以产生中间体AF[Int](步骤f)，之后在高沸点溶剂如DMF中加热以环化为二唑环(步骤g)。
化合物AE可以通过在碱如三乙胺存在下用羟胺盐酸盐处理而被转化为AG(步骤h)。
环化为具有A2的化合物I可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行：利用可商购的合适取代的羧酸，以产生中间体AG[Int](步骤i)，之后在高沸点溶剂如DMF中加热以环化为二唑环(步骤j)。
备选地，遵循根据方案2的程序，化合物BA可以通过以下方式自AC制备：在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氧化剂氧化，例如在二氯甲烷中在环境温度用3-氯过苯甲酸处理(步骤a)。
方案2
然后，化合物AE可以通过本领域技术人员已知的氰化方法自BA制备，如在溶剂如DCM中用三甲基硅烷甲腈处理，之后加入二甲基氨基甲酰氯。
化合物AE可以被进一步制成具有A1或A2的化合物I，如在方案1，步骤e和f或g和h中所述。
备选地，根据方案3，尤其是当R2是对氧化敏感的取代基如具有氮的基团时，化合物CA可以通过以下方式自AB制备：在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化(步骤a)，例如在二氯甲烷中在环境温度用3-氯过苯甲酸处理。
方案3
然后，化合物CB可以通过本领域技术人员已知的氰化方法自CA制备，如在溶剂如DCM中用三甲基硅烷甲腈处理，继之以加入二甲基氨基甲酰氯(步骤b)。
化合物AE可以通过以下方式获得自化合物CB：使用本领域技术人员已知的Buchwald反应条件，如Cs2CO3，乙酸钯和BINAP，在溶剂如甲苯中，在回流下，用胺或胺的盐如二氟氮杂环丁烷盐酸盐取代(步骤c)。
化合物AE可以被进一步制成具有A1或A2的化合物I，如在方案1，步骤e和f或g和h中所述。
备选地，遵循根据方案4的程序，化合物DA可以通过以下方式制备自CB：在碱如三乙胺存在下，在溶剂如DCM中，用羟胺盐酸盐处理(步骤a)。
方案4
化合物DA环化成具有A2型杂环的化合物DB可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行：利用可商购的合适取代的羧酸以产生中间体DA[Int](步骤b)，继之以在高沸点溶剂如DMF中加热以环化成二唑环(步骤c)。
化合物I可以通过以下方式获得自化合物DB：使用本领域技术人员已知的Buchwald反应条件，如Cs2CO3，乙酸钯和BINAP，在溶剂如甲苯中，在回流下，用胺或胺的盐如二氟氮杂环丁烷盐酸盐取代(步骤d)。
化合物AE可以通过以下方式被进一步制成具有A2型杂环的化合物I：当R2是烷基链时，使用与方案1步骤b中所述类似的方法偶联R2；或当R2是胺或相应的盐时，使用如方案3步骤c中所述的Buchwald反应条件偶联R2。
遵循根据方案5的程序，化合物EA可以用作起始物料。EA是可商购的，描述在文献中或可以由本领域技术人员合成。
化合物EB可以通过以下方式自化合物EA获得(步骤a)：使用与方案1步骤b中所述类似的方法，利用烷基链进行偶联。
化合物EC可以通过氰化反应方法自EB制备，例如氰化锌或氰化铜，在钯催化剂如钯三苯基膦四或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和dppf存在下，在溶剂如DMF或二烷中，并且回流至溶剂沸点温度(步骤b)。
化合物EC可以通过以下方式转化为ED：在碱如三乙胺存在下，在溶剂如DCM中，用羟胺盐酸盐处理(步骤c)。
化合物ED环化成具有A2型杂环的化合物EE可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行：利用可商购的合适取代的羧酸以产生中间体ED[Int](步骤d)，继之以加热以在高沸点溶剂如DMF中环化成二唑环(步骤e)。
方案5
化合物I可以通过以下方式自化合物EE获得(步骤f)：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，与合适取代的醇反应，如权利要求中所述；或使用碱如Cs2CO3，在高沸点溶剂如乙二醇中，或备选地使用本领域技术人员已知的Buchwald反应条件，如Cs2CO3，乙酸钯和BINAP，在溶剂如甲苯中，在回流下，与合适取代的胺反应。
化合物AE可以通过以下方式制备自化合物EC(步骤g)：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，与合适取代的醇反应，如权利要求中所述。
化合物AE的水解产生吡啶甲酸AF并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下进行，例如在100℃利用盐酸的水溶液(步骤h)。
式EF的化合物可以通过以下方式制备自式AF的化合物：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用可商购的合适取代的酰肼，在适当的溶剂中(步骤i)。
化合物EF环化成具有A8型杂环的化合物I可以通过本领域技术人员已知的脱水方法(步骤j)进行，例如通过三氟甲磺酸酐和三苯基氧化膦的反应混合物在溶剂如DCM中处理化合物EF。
遵循根据方案6(步骤a)的程序，化合物FA可以通过以下方式获得自化合物AA：当R2是烷基链时，使用与方案1步骤b中所述类似的方法，偶联R2。
化合物FA可以通过以下方式在2位被选择性地羰化从而产生FB：通过本领域技术人员已知的方法，例如通过用N,N-二甲基乙醇胺和丁基锂对AC进行处理，继之以加入二氧化碳源，例如干冰(步骤b)。
化合物FC(具有A1)可以通过以下方式制备自化合物FB：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用可商购的合适取代的羟基脒，产生中间体FB[Int](步骤c)，继之以在高沸点溶剂如DMF中加热以环化成二唑环(步骤d)。
方案6
化合物I(具有A1)可以通过以下方式制备自化合物FC：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，与合适取代的醇反应，如权利要求中所述(步骤e)。
遵循根据方案7(步骤a)的程序，化合物GA可以通过以下方式获得自化合物EA：使用本领域技术人员已知的Grignard反应方法，例如异丙基氯化镁氯化锂络合物，在溶剂如THF中，与氧杂环丁烷-3-酮偶联。
化合物GB可以通过以下方式制备自GA：氰化反应方法，例如氰化锌或氰化铜，在钯催化剂如钯三苯基膦四或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和dppf存在下，在溶剂如DMF或二烷中，并且回流至溶剂沸点温度(步骤b)。
方案7
化合物GC可以通过以下方式制备自GB：使用氟化剂如DAST将羟基转化为氟(步骤c)。
化合物GC可以通过以下方式转化为GD：在碱如三乙胺存在下，在溶剂如DCM中，用羟胺盐酸盐处理(步骤d)。
化合物GD环化成具有A2型杂环的化合物GE可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行，利用可商购的合适取代的羧酸，产生中间体GD[Int](步骤e)，继之以在高沸点溶剂如DMF中加热以环化成二唑环(步骤f)。
化合物I(具有A2)可以通过以下方式获得自化合物GE(步骤g)：在碱例如氢化钠存在下，在存在或不存在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺的情况下，在室温至溶剂回流温度的温度，与合适取代的醇反应，如权利要求中所述。
遵循根据方案8的程序，化合物HA可以用作起始物料。HA是可商购的，描述在文献中或可以由本领域技术人员合成。
化合物HB可以通过以下方式制备自HA：在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，在室温至溶剂回流温度的温度，与具有离去基团例如卤素或三氟甲磺酸酯的合适取代的烷基链反应(步骤a)。
方案8
化合物HC可以通过以下方式制备自HB：通过本领域技术人员已知的氰化反应方法，例如氰化锌或氰化铜，在钯催化剂如钯三苯基膦四或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和dppf存在下，在溶剂如DMF或二烷中，并且回流至溶剂沸点温度(步骤b)。
化合物HC可以通过以下方式转化为HD：在碱如三乙胺存在下，在溶剂如DCM中，用羟胺盐酸盐处理(步骤c)。
化合物HD环化成具有A2型杂环并且R2＝氯的化合物I可以通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法进行，利用可商购的合适取代的羧酸，产生中间体HD[Int](步骤d)，继之以在高沸点溶剂如DMF中加热以环化成二唑环(步骤e)。
遵循根据方案9的程序，化合物JA可以通过以下方式获得自化合物AF：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用可商购的合适取代的胺，在适当的溶剂如DCM中(步骤a)。
方案9
化合物JA环化成具有A3型杂环的化合物I可以通过本领域技术人员已知的脱水方法(步骤b)进行，例如在溶剂如THF中使用温和的脱水剂如Burgess试剂。
遵循根据方案10(步骤a)的程序，化合物KA可以通过以下方式获得自化合物AF：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用可商购的合适取代的胺，在适当的溶剂如DCM中(步骤a)。
方案10
将化合物KA制成具有A4型杂环的化合物I可以通过本领域技术人员已知的缩合方法进行，如在溶剂如DCM中使用甲磺酸(步骤b)。
遵循根据方案11(步骤a)的程序，化合物LA可以通过以下方式获得自化合物AE：通过本领域技术人员已知的脒形成方法，例如在溶剂如甲苯中通过三甲基铝对氯化铵的反应混合物处理。
方案11
化合物LA转化为具有A5型杂环的化合物I可以通过本领域技术人员已知的利用合适取代的α卤代酮的偶联方法进行，例如在溶剂如乙醇中使用碱如DBU以产生中间体LA[Int](步骤b)，并且加热从而环化(步骤c)。
遵循根据方案12的程序，化合物MA可以通过以下方式获得自化合物AF(步骤a)：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用合适取代的胺，在适当的溶剂如THF中(步骤a)。
方案12
化合物MA转化为具有A6型杂环的化合物I(步骤b)可以通过以下方式进行：使用碱例如氢氧化钾，在溶剂如THF中，在溶剂的回流温度，进行环化。
遵循根据方案13(步骤a)的程序，化合物NA可以通过以下方式获得自化合物AF：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用合适取代的α氨基醇，在适当的溶剂如DCM中(步骤a)。
方案13
化合物NB可以通过以下方式制备自NA：利用本领域技术人员已知的合适的氧化剂进行氧化(步骤b)，例如通过在溶剂如DCM中用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)处理。
化合物NB转化为具有A7型杂环的化合物I(步骤c)可以通过本领域技术人员已知的环化方法进行，例如在溶剂如乙腈中用六氯乙烷和三苯基膦处理。
遵循根据方案14的程序，化合物OA可以通过以下方式获得自化合物DB：用烷基硫醇例如甲硫醇取代，并且在适当的溶剂如DMF中加热(步骤a)。
方案14
向化合物I的转化可以通过以下方式进行：在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化化合物OA(步骤b)，例如通过在二氯甲烷中在环境温度用3-氯过苯甲酸进行处理。
遵循方案15中所述的程序，化合物PA可以通过以下方式获得自化合物AF：通过本领域技术人员已知的酰胺偶联方法，利用之前由有经验的化学家制备的合适取代的胺，在适当的溶剂如DCM中(步骤a)。
方案15
化合物PA可以通过以下方式转化为化合物PB(步骤b)：通过本领域技术人员已知的去苄基方法，例如通过在DCM中的BBr3溶液处理。
化合物PC可以通过以下方式制备自化合物PB：通过甲苯磺酰化方法，例如4-甲基苯-1-磺酰氯与碳酸钾，在二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂如DCM中。
化合物PC可以通过以下方式环化成具有A3型杂环的化合物I：在碱例如三乙胺存在下，在溶剂如DMF中，进行加热。
备选地，遵循根据方案14的程序，化合物QA可以通过以下方式制备自I：在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化，例如在二氯甲烷中用3-氯过苯甲酸处理(步骤a)。
方案16
化合物I可以通过以下方式制备自QA：通过本领域技术人员已知的氯化方法，如在溶剂如DCM中用草酰氯处理。
本发明还涉及用于制备如上所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)加热式(A)的化合物
(b)加热式(B)的化合物
(c)式(C)的化合物在卤代氮杂环丁烷或6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚烷，碱和钯催化剂存在下的反应
(d)式(D)的化合物在三氟甲磺酸酐和三苯基氧化膦存在下的反应
(e)式(E1)或(E2)的化合物在HOR，卤代氮杂环丁烷，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚烷或HSO2R和碱存在下的反应
(f)在Burgess试剂存在下加热式(F)的化合物
(g)在甲磺酸存在下加热式(G)的化合物
(h)加热式(H)的化合物
(j)加热式(J)的化合物
(k)式(K)的化合物在六氯乙烷，碱和膦存在下的反应
(l)式(L)的化合物在氧化剂存在下的反应
(m)在碱存在下加热式(M)的化合物
(n)式(N)的化合物在氯化剂和DMF存在下的反应
(o)如上定义的式(C)的化合物在HSR和碱存在下以及之后在氧化剂存在下的反应；
其中A，A1至A8和R1至R4是如上定义的并且其中R是烷基。
步骤(a)例如在120℃进行。
步骤(b)例如在130℃进行。
步骤(c)例如在130℃进行。
步骤(d)例如在室温进行。
在步骤(e)中，所述碱例如是氢化钠。
所述Burgess试剂是本领域技术人员皆知的，并且是N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯。
步骤(g)例如在40℃进行。
步骤(h)例如在120℃进行。
步骤(j)例如在70℃进行。
在步骤(k)中，所述碱例如是三乙胺。所述膦例如是三苯基膦。
步骤(l)可以例如在二氯甲烷中，特别是在环境温度，利用3-氯过苯甲酸进行。
步骤(m)例如在80℃，例如在DMF中进行。步骤(m)的碱例如是三乙胺。
所述氯化剂例如是草酰氯。
本发明还尤其涉及：
式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途；
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；以及
用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防心肌梗死。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩或葡萄膜炎。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，HowardC.，等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems。Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy。Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC。HandbookofPharmaceuticalExcipients。Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquingagent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
缩写
MPLC＝中压液相色谱，型号CombiflashCompanion，来自TELEDYNEISCO；MS＝质谱；ESI＝电喷；BINAP＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；CDI＝1,1′-羰二咪唑；Cs2CO3＝碳酸铯；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EtOH＝乙醇；HATU＝2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间-氯过苯甲酸；MeOH＝甲醇；NaHCO3＝碳酸氢钠；Na2SO4＝硫酸钠；Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)；RT＝室温；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TBME＝甲基叔丁基醚，THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；TLC＝薄层色谱法；TMS-CN＝三甲基氰硅烷。
实施例1
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑
a)3-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶
在氩气氛下在室温向3-溴-4-氯吡啶(CAS36953-42-1)(8g，41.6mmol，当量：1.00)在无水DMF(100mL)中的溶液加入环丙基甲醇(CAS2516-33-8)(3.15g，3.45mL，43.6mmol，当量：1.05)并且逐份加入NaH(1.75g，43.6mmol，当量：1.05)。将所得的反应在室温搅拌直至气体析出停止。然后将反应混合物在100℃搅拌3h并且通过TLC控制。将反应冷却至室温，通过加入水使其猝灭并将混合物在真空中浓缩。将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO31M水溶液萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱，并且利用庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供8.25g的浅黄色油状物(产率：87％)。MS(ESI，m/z):228.2(M)。
b)3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶
向3-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶(8.1g，35.5mmol，当量：1.00)在甲苯(150mL)和水(18mL)的混合物中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(CAS1065010-87-8)(5.52g，37.3mmol，当量：1.05)，Cs2CO3(23.1g，71.0mmol，当量：2.0)，丁基二-1-金刚烷基膦(382mg，1.07mmol，当量：0.03)和Pd(OAc)2(159mg，710μmol，当量：0.02)。将反应混合物在125℃搅拌7h。将反应混合物冷却并倒入分液漏斗中，加入乙酸乙酯和水。在将混合物萃取后，将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱以及庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的的急骤色谱法提供4.6g的所需产物(产率68％)。MS(ESI，m/z):190.3(MH+)。
c)2-溴-5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶
在氩气氛下在-15℃向N,N-二甲基乙醇胺(1.13g，1.28mL，12.7mmol，当量：3.0)在己烷(9mL)中的溶液缓慢加入在己烷中的1.6MBuLi(15.9mL，25.4mmol，当量：6.0)并将反应混合物在-15℃搅拌15min。在-15℃向反应加入在无水甲苯(5mL)中的3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶(0.8g，4.23mmol，当量：1.00)，继之以在-15℃搅拌1h。然后将反应冷却至-78℃并加入1,2-二溴四氯乙烷(4.13g，12.7mmol，当量：3.0)在无水甲苯(6mL)中的溶液。然后将所得的白色悬浮液在-78℃搅拌1h并且通过LC-MS控制。然后将反应用水猝灭，使其温热至室温并且用乙酸乙酯稀释。将混合物倒入分液漏斗中，用NaHCO31M水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用70gSiO2柱以及庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供980mg的无色油状物(产率77％)。MS(ESI，m/z):268.1(M)。
d)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲腈
在氩气氛下向2-溴-5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶(1.15g，3.65mmol，当量：1.00)在二烷(25mL)中的溶液加入氰化铜(I)(1.31g，14.6mmol，当量：4.0)，四乙基氰化铵(570mg，3.65mmol，当量：1.00)，dppf(323mg，583μmol，当量：0.16)和Pd2(dba)3(134mg，146μmol，当量：0.04)。将所得的反应混合物在110℃搅拌4h。将反应混合物用C盐垫过滤，并将滤液倒入分液漏斗中。在用乙酸乙酯稀释，用NaHCO31M水溶液萃取后，将有机相收集，干燥并蒸发至干燥。利用50gSiO2柱以及庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供392mg的所需产物(产率50％)。MS(ESI，m/z):215.3(MH+)。
e)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸
向5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲腈(200mg，933μmol，当量：1.00)在水(4mL)中的溶液加入氢氧化钾(786mg，14.0mmol，当量：15.0)。将反应在110℃搅拌过夜并通过TLC监测。使用HCl水溶液中和KOH并将pH调至1-2。之后利用DCM/MeOH(4:1)进行萃取并将有机相收集，干燥并将溶剂蒸发。将粗物质通过MPLCISCO在SiO2柱上纯化，提供200mg的化合物，为白色粉末(产率92％)。MS(ESI，m/z):234.6(MH+)。
f)5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑
在具有DMF(1.5mL)的微波小瓶中，将5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(46.7mg，200μmol，当量：1.00)与CDI(32.4mg，200μmol，当量：1.0)合并。将反应混合物在室温在氩下搅拌30min。加入N'-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)(CAS22059-22-9)(14.8mg，200μmol，当量：1.0)。将反应混合物搅拌1h，然后利用微波加热至130℃再持续1h。将反应通过LC-MS控制，LC-MS显示完全的转化。将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理(work-up)。MS(ESI，m/z):272.5(MH+)。
实施例2
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-苯基-1,2,4-二唑
类似于实施例1f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸和N'-羟基苯甲脒(CAS613-92-3)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):334.5(MH+)。
实施例3
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例1f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸和N'-羟基环丙烷甲脒(CAS51285-13-3)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):298.5(MH+)。
实施例4
3-环戊基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例1f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸和N'-羟基环戊烷甲脒(CAS99623-12-8)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):326.3(MH+)。
实施例5
3-苄基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例1f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸和N'-羟基-2-苯基乙脒(CAS19227-11-3)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):348.2(MH+)。
实施例6
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例1f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸和N'-羟基新戊脒(CAS42956-75-2)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):314.2(MH+)。
实施例7
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
向3-溴-4-氯吡啶(CAS36953-42-1)(25g，130mmol，当量：1.00)在DMF(333mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙醇(CAS75-89-8)(19.5g，195mmol，当量：1.5)和叔丁醇钾(21.9g，195mmol，当量：1.5)。将反应在110℃搅拌过夜。将溶剂部分蒸发并且分配在NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯之间。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将产物用作粗物质(85％产率)。MS(ESI，m/z):257.3(MH+)。
b)3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
在氩气氛下向3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(28.44g，88.9mmol，当量：1.00)在甲苯(275mL)和水(32.5mL)的混合物中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(CAS1065010-87-8)(14.5g，97.8mmol，当量：1.1)，乙酸钯(II)(798mg，3.55mmol，当量：0.04)，丁基二-1-金刚烷基膦(1.27g，3.55mmol，当量：0.04)和Cs2CO3(72.4g，222mmol，当量：2.5)。将反应混合物在115℃搅拌过夜并通过TLC控制。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过MPLCISCO在SiO2柱上利用在乙酸乙酯中的梯度庚烷纯化，提供黄色粘性油状物(产率72％)。MS(ESI，m/z):218.5(MH+)。
c)3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物
向3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(13.89g，64mmol，当量：1.00)在DCM(355mL)中的溶液加入m-CPBA(16.6g，95.9mmol，当量：1.5)。将反应在室温搅拌过夜。用NaHCO3饱和水溶液和DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。SiO2柱，使用MPLCISCO，利用梯度DCM/MeOH(产率68％)。MS(ESI，m/z):234.5(MH+)。
d)5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈
将3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(10.20g，43.7mmol，当量：1.00)溶解在DCM(163mL)中。然后逐滴加入三甲基硅烷甲腈(CAS7677-24-9)(5.64g，7.11mL，56.9mmol，当量：1.3)，继之以加入二甲基氨基甲酰氯(7.06g，6.03mL，65.6mmol，当量：1.5)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在搅拌下加入NaHCO3饱和水溶液(20mL)。将反应混合物倒入DCM中并用H2O萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法在SiO2上使用MPLCISCO利用在乙酸乙酯中的梯度庚烷纯化(产率64％)。MS(ESI，m/z):243.5(MH+)。
e)5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
将5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(6.87g，28.4mmol，当量：1.00)溶解在HCl25％水溶液(170mL，1.4mol，当量：50.0)中。将反应在110℃加热。在3h后，反应完成。将反应冷却至室温。使用6MNaOH水溶液继之以使用NaOH小丸来中和HCl。然后利用HCl2M将pH调至1-2。将形成的沉淀滤出，提供标题化合物(产率99％)。MS(ESI，m/z):262.5(MH+)。
f)3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(50mg，191μmol，当量：1.00)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入CDI(34.1mg，211μmol，当量：1.1)并将反应在室温搅拌30min，加入N'-羟基环丙烷甲脒(CAS51285-13-3)(211μmol，当量：1.1)，在室温搅拌1h并且之后在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过LC-MS控制。将反应直接通过制备型HPLC纯化，而不进行任何进一步的加工处理。MS(ESI，m/z):326(MH+)。
实施例8
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑
类似于实施例7f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸和2,2,2-三氟-N'-羟基乙脒(CAS4314-35-6)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化，而不进行任何进一步的加工处理。MS(ESI，m/z):354(MH+)。
实施例9
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒(picolinimidamide)
向5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲腈(如之前实施例1d所述的合成)(390mg，1.82mmol，当量：1.00)在EtOH(4mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(126mg，1.82mmol，当量：1.00)和三乙胺(184mg，254μL，1.82mmol，当量：1.00)。将反应混合物在70℃搅拌4h并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中，用水洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用20gSiO2柱，DCM和MeOH的洗脱液混合物的急骤色谱法提供418mg的所需产物(产率88％)。MS(ESI，m/z):248.2(MH+)。
b)5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向环丙烷甲酸(CAS1759-53-1)(179μmol，当量：1.05)在无水DMF(1.0mL)中的溶液加入CDI(28.9mg，179μmol，当量：1.05)并将所得的反应混合物在室温搅拌45min，继之以加入5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒(42.0mg，170μmol，当量：1.00)。然后将反应在室温搅拌2h并且通过LC-MS控制，LC-MS显示起始物料完全消耗以产生中间体。然后将反应在130℃在微波中加热45min，通过LC-MS控制。将反应直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):298.4(MH+)。
实施例10
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用新戊酸(CAS75-98-9)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):354(MH+)。
实施例11
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑
a)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(3-(羟基甲基)戊-3-基)吡啶酰胺
向5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(如之前实施例1e所述的)(50mg，0.214mmol，当量：1.00)在DCM(2mL)中的溶液加入4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物水合物(CAS3945-69-5)(69.5mg，0.236mmol，当量：1.1)。将反应在室温搅拌30min。然后加入2-氨基-2-乙基丁-1-醇(27.6mg，0.236mmol，当量：1.1)(CAS39884-49-6)并将反应在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。利用NaHCO3饱和水溶液的萃取和在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的过柱(columning)提供30mg的标题化合物(产率42％)。MS(ESI，m/z):333.3(MH+)。
b)2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑
向5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(3-(羟基甲基)戊-3-基)吡啶酰胺(34mg，102μmol，当量：1.00)(小心干燥)在无水THF中的溶液加入Burgess试剂(25.6mg，107μmol，当量：1.05)。将反应在室温在氩下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将溶剂蒸发并用NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱(产率62％)。MS(ESI，m/z):315.2(MH+)。
实施例12
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑
以与实施例9b类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒和碳酸钾(当量：1.0)以及2-甲氧基乙酰氯(CAS38870-89-2)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):302.3(MH+)。
实施例13
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-乙基-1,2,4-二唑
以与实施例9b类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒和碳酸钾(当量：1.0)以及丙酰氯(CAS79-03-8)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):286.2(MH+)。
实施例14
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑
以与实施例9b类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒和碳酸钾(当量：1.0)以及异丁酰氯(CAS79-30-1)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):300.3(MH+)。
实施例15
3-环丙基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物
向3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(如之前实施例7a所述的)(21g，67.3mmol，当量：1.00)在DCM(400mL)中的溶液逐份加入m-CPBA(19.6g，87.4mmol，当量：1.3)。然后将反应混合物在室温搅拌过周末并通过LC-MS监测。将反应混合物倒入分液漏斗中并用NaHCO31M水溶液萃取。将水相用乙酸乙酯的混合物反萃取并将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用330gSiO2柱，DCM和MeOH的洗脱液混合物的急骤色谱法提供16.2g的所需产物(产率88％)。MS(ESI，m/z):272.3(M)。
b)5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈
将3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(21.5g，79mmol，当量：1.00)与DCM(344mL)合并。然后逐滴加入三甲基硅烷甲腈(11.8g，14.8mL，119mmol，当量：1.5)，继之以加入二甲基氨基甲酰氯(12.7g，10.9mL，119mmol，当量：1.5)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在搅拌的情况下加入NaHCO3饱和水溶液(20mL)。将反应混合物倒入DCM中并用H2O萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法在SiO2上使用MPLCISCO并利用庚烷/乙酸乙酯的洗脱液梯度进行纯化(产率27％)。MS(ESI，m/z):281.3(M)。
c)5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈
向在schlenk管中的5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(587mg，2.09mmol，当量：1.00)在无水甲苯(10.4mL)中的溶液加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS288315-03-7)(298mg，2.3mmol，当量：1.1)，Cs2CO3(1.36g，4.18mmol，当量：2.0)，Pd(OAc)2(46.9mg，209μmol，当量：0.1)和BINAP(130mg，209μmol，当量：0.1)。将反应混合物加热至120℃并搅拌1h。将反应混合物用C盐垫过滤，用乙酸乙酯稀释，将有机相用NaHCO3饱和水溶液萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，50g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供480mg(产率78％)的所需化合物。MS(ESI，m/z):294.2(MH+)。
d)5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
向在schlenk管中的5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(680mg，2.32mmol，当量：1.00)在EtOH(7.73mL)中的溶液加入KOH4M水溶液(651mg，11.6mmol，当量：5.0)。将反应混合物加热至105℃并搅拌2h。将反应混合物与乙酸乙酯和HCl6.9M(2.69mL，18.6mmol，当量：8.0)的混合物以及水一起倒在分液漏斗中，萃取，将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发，提供397mg的所需产物，为灰白色固体(产率54％)。MS(ESI，m/z):311.2(MH-)。
e)3-环丙基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在5mL密封小瓶中，将5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(100mg，320μmol，当量：1.00)和CDI(54.5mg，336μmol，当量：1.05)与DMF(1.5mL)合并。将反应混合物在室温搅拌30min。加入N'-羟基环丙烷甲脒(CAS51285-13-3)(336μmol，当量：1.05)并将混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物加热至120℃达4h。将反应混合物倒入EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，利用在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供33.6mg的标题化合物(产率27％)。MS(ESI，m/z):377.4(MH+)。
实施例16
5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑
类似于实施例15e地合成标题化合物，使用5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸和N'-羟基乙脒(CAS22059-22-9)作为起始物料，并且直接通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供26mg的所需化合物(产率23％)。MS(ESI，m/z):351.2(MH+)。
实施例17
3-叔丁基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例15e地合成标题化合物，使用5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸和N'-羟基新戊脒(CAS42956-75-2)作为起始物料，并且直接通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供55mg的所需化合物(产率44％)。MS(ESI，m/z):393.3(MH+)。
实施例18
[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]甲醇
以与实施例9b类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒和碳酸钾(当量：1.00)以及2-甲氧基乙酰氯(CAS38870-89-2)作为起始物料并且在微波加热后继之以加入NaOH4M水溶液(当量：1.5)。将反应在80℃搅拌过夜并直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):288.1(MH+)。
实施例19
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑
以与实施例9b类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒和三乙胺(当量：1.1)以及2,2,2-三氟乙酸酐(CAS407-25-0)作为起始物料，在DCM中并且利用微波在70℃加热。在真空中除去溶剂，将剩余物重新溶解在DMF中，并直接通过制备型HPLC纯化，提供所需化合物。MS(ESI，m/z):326.2(MH+)。
实施例20
(4S)-4-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,5-二氢-1,3-唑
类似于实施例11地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(如之前实施例1e所述的)和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(CAS112245-13-3)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):315.2(MH+)。
实施例21
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4,5-二氢-1,3-唑
类似于实施例11地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(如之前实施例1e所述的)和2-氨基丁-1-醇(CAS96-20-8)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):287.2(MH+)。
实施例22
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯
类似于实施例11地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(如之前实施例1e所述的)和(1-氨基环己基)甲醇(CAS4313-56-8)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):327.3(MH+)。
实施例23
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-羟基环丙烷甲酸(CAS17994-25-1)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):314.0(MH+)。
实施例24
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-甲基环丙烷甲酸(CAS6914-76-7)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):312.1(MH+)。
实施例25
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙烷-1-甲酰胺
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-氨基甲酰基环丙烷甲酸(CAS6914-74-5)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):341.1(MH+)。
实施例26
2-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]丙-2-醇
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用2-羟基-2-甲基丙酸(CAS594-61-6)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):316.2(MH+)。
实施例27
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑
类似于实施例11地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(如之前实施例7e所述的)和2-氨基-2-乙基丁-1-醇(CAS39884-49-6)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):343.2(MH+)。
实施例28
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(CAS28562-68-7)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):328.3(MH+)。
实施例29
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(CAS142253-55-2)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料，之后通过将DMF蒸发对Boc基团进行去保护，将粗物质重新溶解在TFA中。将反应在室温搅拌30min，在真空中除去挥发物并将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中。将有机相用NaOH1M水溶液萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC纯化。MS(ESI，m/z):313.1(MH+)。
实施例30
2-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑
以与实施例11类似的方式合成标题化合物，使用5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(如之前实施例15d所述的)和2-氨基-2-乙基丁-1-醇(CAS39884-49-6)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):394.0(MH+)。
实施例31
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯
类似于实施例11地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(如之前实施例7e所述的)和(1-氨基环己基)甲醇(CAS4313-56-8)作为起始物料用于第一步。MS(ESI，m/z):355.5(MH+)。
实施例32
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)3-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶1-氧化物
在250mL梨形烧瓶中，将如之前实施例1a所述的3-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶(3.7g，16.2mmol，当量：1.00)与DCM(81.1mL)合并，提供无色溶液。加入m-CPBA(5.45g，24.3mmol，当量：1.5)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入250mLDCM中并用1MNaHCO3萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，120g，在DCM中的梯度MeOH)纯化，提供3.39g的标题化合物，为白色固体(产率85％)。MS(ESI，m/z):244.2(M)。
b)5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲腈
冷却至0℃并且在氩气氛下，向3-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶1-氧化物(9.5g，38.9mmol，当量：1.00)在无水DCM(160mL)中的溶液缓慢加入TMS-CN(5.79g，7.83mL，58.4mmol，当量：1.5)，继之以加入二甲基氨基甲酰氯(6.28g，5.37mL，58.4mmol，当量：1.5)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜并通过LC-MS监测，LC-MS显示起始物料完全消耗。加入Na2CO32M水溶液并将混合物搅拌10min，然后倒入分液漏斗中，加入水并萃取。将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供3.52g的所需异构体(产率36％)。MS(ESI，m/z):253.4(M)。
c)5-溴-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒
向5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲腈(0.75g，2.96mmol，当量：1.00)在EtOH(8mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(309mg，4.44mmol，当量：1.5)和三乙胺(450mg，620μL，4.44mmol，当量：1.5)。然后将反应混合物在70℃在微波辐射下搅拌45min，并将反应通过TLC监测(洗脱液：乙酸乙酯)。将反应混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO31M水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用50gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供482mg的所需产物(产率57％)。MS(ESI，m/z):286.3(M)。
d)3-(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-叔丁基-1,2,4-二唑
在氩气氛下在0℃，向5-溴-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒(2.1g，7.34mmol，当量：1.00)在无水DMF(25mL)中的溶液加入碳酸钾(1.12g，8.07mmol，当量：1.1)，继之以缓慢加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(929mg，948μL，7.71mmol，当量：1.05)。将所得的反应在0℃搅拌15min然后在室温搅拌30min，将反应通过LC-MS监测。然后将反应在130℃在微波辐射下搅拌30min并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为所需产物。在真空中除去DMF，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中并将溶液倒入分液漏斗中。用NaHCO31M水溶液进行萃取，将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用70gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供2.4g的所需产物(产率93％)。MS(ESI，m/z):352.4(M)。
e)5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在氩气氛下向3-(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-叔丁基-1,2,4-二唑(0.06g，170μmol，当量：1.00)在无水甲苯(1mL)中的溶液加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS288315-03-7)(24.3mg，187μmol，当量：1.1)，Pd(OAc)2(3.82mg，17.0μmol，当量：0.1)，BINAP(10.6mg，17.0μmol，当量：0.1)和Cs2CO3(111mg，341μmol，当量：2.0)。将反应混合物在130℃在微波辐射下搅拌60min，并通过LC-MS监测。将反应混合物用C盐垫过滤，将滤液蒸发并溶解在1mLDMSO中。在不进行任何预先的加工处理的情况下通过制备型HPLC进行纯化。MS(ESI，m/z):365.5(MH+)。
实施例33
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒
向如之前实施例7d所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(1.62g，6.69mmol，当量：1.00)在EtOH(13.0mL)中的溶液加入以下：羟胺盐酸盐(465mg，6.69mmol，当量：1.0)和三乙胺(677mg，932μL，6.69mmol，当量：1.0)。将反应在70℃搅拌3h并且用LC-MS监测。当未发生完全转化时，再加入另外0.5当量的羟胺盐酸盐(232mg)和三乙胺(465μL)。将反应在70℃再搅拌3h。将反应混合物倒入分液漏斗中，加入乙酸乙酯并将混合物用NaHCO31M水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(在SiO220g上，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化提供650mg的标题化合物，为白色粉末(产率35％)。MS(ESI，m/z):276.5(MH+)。
b)5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在氩气氛下向5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(0.080g，291μmol，当量：1.00)在无水DMF(1.29mL)中的溶液加入K2CO3(40.2mg，291μmol，当量：1.0)，继之以加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(35.0mg，35.8μL，291μmol，当量：1.0)。将反应在室温搅拌45min并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为中间体。将反应混合物在120℃搅拌过夜并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中并用水萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供55mg的标题化合物，为浅黄色蜡状固体(产率55％)。MS(ESI，m/z):342.5(MH+)。
实施例34
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-甲基环丙烷甲酸(CAS6914-76-7)和如实施例33a所述的5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):340.4(MH+)。
实施例35
1-[6-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于实施例32e地合成标题化合物，使用3-(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-叔丁基-1,2,4-二唑和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(CAS1359655-43-8)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化。MS(ESI，m/z):371.4(MH+)。
实施例36
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑
类似于实施例33b地合成标题化合物，使用5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒和异丁酰氯(CAS79-30-1)作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):328.1(MH+)。
实施例37
1-[3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用1-羟基环丙烷甲酸(CAS17994-25-1)和5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(如实施例33a所述的)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):342.1(MH+)。
实施例38
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(CAS28562-68-7)和5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(如实施例33a所述的)作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):356.5(MH+)。
实施例39
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
将如实施例33a所述的5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(60mg，218μmol，当量：1.00)与DCM(2.6mL)合并并用原甲酸三乙酯(129mg，145μL，872μmol，当量：4.0)在氮气下处理。然后将所得的溶液用醚合三氟化硼(3.09mg，2.76μL，21.8μmol，当量：0.1)处理并使其在室温搅拌2h。再加入0.5当量的原甲酸三乙酯(16.1mg)和0.1当量的醚合三氟化硼(0.773mg)，并将混合物搅拌过夜。利用NaHCO3将混合物调至碱性pH并用DCM萃取。然后将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供48mg的标题化合物，为白色固体(产率77％)。MS(ESI，m/z):286.4(MH+)。
实施例40
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例7f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸和N'-羟基新戊脒(CAS42956-75-2)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):342.5(MH+)。
实施例41
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5,5-二甲基-4H-1,3-唑
以与实施例11类似的方式合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(如之前实施例7e所述的)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(CAS2854-16-2)作为起始物料用于第一步。第二步的不同之处如下：向5-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(60mg，0.181mmol，当量：1.00)在DCM(900μL)中的溶液加入甲磺酸(59μL，0.9mmol，当量：5.0)。将反应在40℃加热2h。LC-MS显示反应完成。用DCM/NaHCO3饱和水溶液萃取，将有机层用MgSO4干燥并蒸发。在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱。MS(ESI，m/z):315.5(MH+)，提供5.9mg的标题化合物，为无色粘性油状物。
实施例42
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-丙-2-基-1,2,4-二唑
类似于实施例7f地合成标题化合物，使用5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸和N'-羟基异丁脒(CAS35613-84-4)作为起始物料，并且直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):328.4(MH+)。
实施例43
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)5-叔丁基-3-(4-(环丙基甲氧基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
在氩气氛下，向如之前实施例32d所述的3-(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-5-叔丁基-1,2,4-二唑(0.08g，227μmol，当量：1.00)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入甲硫醇，钠盐(CAS5188-07-8)(19.4mg，273μmol，当量：1.2)并将所得的反应混合物在100℃搅拌过夜并通过TLC控制。将反应混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO31M水溶液萃取。将水相用乙酸乙酯反萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用10gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供49mg的所需产物(产率67％)。MS(ESI，m/z):319.9(MH+)。
b)5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向5-叔丁基-3-(4-(环丙基甲氧基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(0.045g，141μmol，当量：1.00)在DCM(1mL)中的溶液加入m-CPBA(63.1mg，282μmol，当量：2.0)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且通过LC-MS控制。起始物料仅部分转化为砜就此为止，主要产物是亚砜。向反应混合物加入m-CPBA(12.2mg，70.4μmol，当量：0.5)，在室温搅拌2h，通过LC-MS控制，LC-MS显示转化率的变化，但并非全部。无论如何将反应终止。将挥发物蒸发并将剩余物重新溶解在DMSO中以用于在不进行任何加工处理的情况下通过制备型HPLC的纯化，提供18.3mg的所需产物(产率37％)。MS(ESI，m/z):352.5(MH+)。
实施例44
5-叔丁基-3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒
向如之前实施例15c所述的5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(1g，3.41mmol，当量：1.00)在EtOH(16.6mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(261mg，156μL，3.75mmol，当量：1.1)和三乙胺(380mg，524μL，3.75mmol，当量：1.1)。将反应混合物加热至70℃并且持续半小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倒入分液漏斗中，加入乙酸乙酯并将混合物用NaHCO31M饱和水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，提供1.09g的所需化合物，为白色粉末(产率98％)。MS(ESI，m/z):327.2(MH+)。
b)5-叔丁基-3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在氩气氛下，向5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(0.08g，245μmol，当量：1.00)在无水DMF(1.09mL)中的溶液加入K2CO3(37.3mg，270μmol，当量：1.1)，继之以加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(32.5mg，33.2μL，270μmol，当量：1.1)。将反应在室温搅拌45min并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为中间体。将反应混合物在120℃搅拌过夜并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中并用水萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供44mg的标题化合物，为白色粉末(产率45％)。MS(ESI，m/z):393.1(MH+)。
实施例45
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑
类似于实施例44b地合成标题化合物，使用5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒和异丁酰氯(CAS79-30-1)作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):379.1(MH+)。
实施例46
1-[3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇
向1-羟基环丙烷甲酸(CAS17994-25-1)(27.5mg，270μmol，当量：1.1)在DMF(1.44mL)中的溶液加入CDI(43.7mg，270μmol，当量：1.1)并将所得的反应混合物在室温搅拌45min，继之以加入如之前实施例44a所述的5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(80mg，245μmol，当量：1.00)。然后将反应在室温搅拌2h并通过LC-MS监测，LC-MS显示起始物料完全消耗以形成中间体。然后将反应混合物加热至130℃并且搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供41.7mg的标题化合物，为白色粉末(产率43％)。MS(ESI，m/z):393.4(MH+)。
实施例47
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例46地合成标题化合物，使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(CAS28562-68-7)和5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):407.5(MH+)。
实施例48
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)2,4-二氯-5-环丙基吡啶
向5-溴-2,4-二氯吡啶(CAS849937-96-8)(22.95g，96.1mmol，当量：1.00)在甲苯(352mL)和水(48.0mL)中的溶液加入Pd(OAc)2(431mg，1.92mmol，当量：0.02)，丁基二-1-金刚烷基膦(1.03g，2.88mmol，当量：0.03)，环丙基三氟硼酸钾(CAS1065010-87-8)(14.9g，101mmol，当量：1.05)和Cs2CO3(62.6g，192mmol，当量：2.0)。将所得的反应混合物在110℃搅拌过夜并通过TLC控制。发现反应仅部分完成，因此再加入0.5当量(7.5g)的环丙基三氟硼酸钾(3次)。将反应混合物在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并将溶液倒入分液漏斗中。用饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机相用NaSO4干燥并蒸发至干燥。利用330gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供7.39g的所需产物(产率40％)。MS(ESI，m/z):188.2(M)。
b)4-氯-5-环丙基吡啶甲腈
向2,4-二氯-5-环丙基吡啶(7.35g，39.1mmol，当量：1.00)溶解在无水DMF(130mL)中的溶液加入dppf(1.73g，3.13mmol，当量：0.08)，继之以加入二氰基锌(2.75g，23.5mmol，当量：0.6)和Pd2dba3(1.95mmol，当量：0.05)。将反应在100℃搅拌2h，通过TLC控制。将反应混合物用C盐垫过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水萃取，将水相用乙酸乙酯反萃取，将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。利用330gSiO2柱，庚烷和EtOAc的洗脱液混合物的纯化提供6.82g的标题化合物，为黄色固体(产率97％)。MS(ESI，m/z):179.2(MH+)。
c)4-氯-5-环丙基-N'-羟基吡啶甲脒
向4-氯-5-环丙基吡啶甲腈(3.2g，17.9mmol，当量：1.00)在EtOH(120mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(1.87g，26.9mmol，当量：1.5)和三乙胺(5mL，35.8mmol，当量：2.0)。将反应在90℃加热并用LC-MS监测。将反应混合物倒入分液漏斗中，用DCM稀释并将混合物用NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供白色晶状固体(产率96％)。MS(ESI，m/z):212.5(MH+)。
d)5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
向4-氯-5-环丙基-N'-羟基吡啶甲脒(3.64g，17.2mmol，当量：1.00)在无水DMF(115mL)中的溶液加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(2.7g，2.75mL，22.4mmol，当量：1.3)和三乙胺(4.79mL，34.4mmol，当量：2.0)。将反应在室温搅拌30min。LC-MS显示形成中间体。然后将反应混合物在110℃加热过夜。将溶剂部分蒸发，将粗物质用乙酸乙酯和NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2柱上使用MPLCISCO利用在庚烷中的梯度乙酸乙酯过柱，提供标题产物，为黄色粘性油状物(产率77％)。MS(ESI，m/z):278.6(MH+)。
e)5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1，2，4-二唑
向5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(0.05g，180μmol，当量：1.00)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAS3539-97-7)(30.8mg，270μmol，当量：1.5)，继之以加入NaH(10.8mg，270μmol，当量：1.5)。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在微波辐射下在100℃搅拌30min并通过LC-MS监测。将反应混合物用水猝灭并直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理，提供44.2mg的所需产物(产率69％)。MS(ESI，m/z):356.5(MH+)。
实施例49
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(75％，在TBME中)(CAS17628-73-8)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):356.5(MH+)。
实施例50
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑
类似于实施例46地合成标题化合物，使用1-甲基环丙烷甲酸(CAS6914-76-7)和5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):391.1(MH+)。
实施例51
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)4-氯-3-环丙基吡啶
向3-溴-4-氯吡啶(7.1g，36.9mmol，当量：1.00)在甲苯/水(153mL/18mL)中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(CAS1065010-87-8)(8.41g，38.7mmol，当量：1.05)，乙酸钯(II)(331mg，1.48mmol，当量：0.04)，碳酸铯(30.1g，92.2mmol，当量：2.5)和丁基二-1-金刚烷基膦(661mg，1.84mmol，当量：0.05)。将反应在115℃在氩下搅拌过夜。LC-MS显示产物。用水/乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱，提供3.8g的所需化合物，为黄色油状物(产率67％)。MS(ESI，m/z):154.0(MH+)。
b)4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸
在-15℃，在氩下，向N,N-二甲基乙醇胺(2.18g，2.46mL，24.4mmol，当量：2.5)在己烷中的溶液缓慢加入在己烷中的1.6MBuLi(30.5mL，48.8mmol，当量：5.0)。将反应在-15℃搅拌20min。将反应冷却至-78℃，之后加入4-氯-3-环丙基吡啶(1.5g，9.77mmol，当量：1.0)。将反应在-78℃搅拌1h，之后加入干冰的小丸。使反应缓慢达到-20℃。LC-MS确认产物形成。将反应用水猝灭并搅拌5min。用HCl4M水溶液和乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层用MgSO4干燥并蒸发，提供黄色油状物。将二乙醚倒在粗物质上，提供白色悬浮液，并且将其置于冰箱中。过滤并用醚洗涤。将母液浓缩并且再次加入醚。将沉淀过滤并在高真空下干燥，提供850mg的标题化合物，为白色粉末(产率44％)。MS(ESI，m/z):196.0(MH-)。
c)3-叔丁基-5-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
向4-氯-5-环丙基吡啶甲酸(300mg，1.52mmol，当量：1.00)在无水DMF(6mL)中的溶液加入CDI(369mg，2.28mmol，当量：1.5)并将反应在室温搅拌30min。然后加入N'-羟基新戊脒(CAS42956-75-2)(265mg，2.28mmol，当量：1.5)，在室温搅拌1h并加热至100℃过夜。将反应混合物通过LC-MS控制。将反应混合物浓缩并将剩余物溶解在乙酸乙酯中。用1MNaHCO3完成萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)纯化，提供100mg的标题化合物，为浅黄色液体(产率23％)。MS(ESI，m/z):278.4(MH+)。
d)3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向3-叔丁基-5-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(48mg，173μmol，当量：1.00)在无水DMF(100mL)中的溶液加入(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(84.5mg，518μmol，当量：3.0)(CAS17628-73-8)和NaH(20.7mg，518μmol，当量：3.0)并将反应在室温搅拌30min。然后在微波中将反应混合物加热至100℃达30min。将反应直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理，提供标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z):356.3(MH+)。
实施例52
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例51d地合成标题化合物，使用3-叔丁基-5-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAS3539-97-7)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):356.4(MH+)。
实施例53
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(4-氟苯基)甲醇(CAS459-56-3)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):368.6(MH+)。
实施例54
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和氧杂环丁烷-3-醇(CAS7748-36-9)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):316.5(MH+)。
实施例55
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(CAS3143-02-0)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):344.5(MH+)。
实施例56
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS97-99-4)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):344.6(MH+)。
实施例57
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(CAS34381-71-0)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):357.2(MH+)。
实施例58
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和氧杂环丁烷-2-基甲醇(CAS61266-70-4)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):330.5(MH+)。
实施例59
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-甲基吡咯烷-3-醇(CAS13220-33-2)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):343.5(MH+)。
实施例60
3-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]氧杂环丁烷-3-胺
a)N-(3-(3-(5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)氧杂环丁烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
类似于实施例9b地合成标题化合物，使用3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)氧杂环丁烷-3-甲酸(CAS1392072-19-3)和5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N'-羟基吡啶甲脒作为起始物料。将DMF蒸发，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中并倒入分液漏斗中，用NaHCO31M水溶液萃取，将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用SiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物进行急骤色谱法。MS(ESI，m/z):425.2(MH+)。
b)3-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]氧杂环丁烷-3-胺
向N-(3-(3-(5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)氧杂环丁烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.06g，141μmol，当量：1.00)在在MeOH中的7N氨(1.01mL，7.07mmol，当量：50.0)中的溶液，在100℃在微波辐射下搅拌30min，并将反应通过LC-MS监测。当反应完成时，在真空中除去挥发物并将剩余物重新溶解在DMF中。通过制备型HPLC进行纯化而不进行任何加工处理过程，并且提供9mg的所需产物。MS(ESI，m/z):329.4(MH+)。
实施例61
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和4-氟苯酚(CAS371-41-5)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):354.5(MH+)。
实施例62
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和四氢呋喃-3-醇(CAS453-20-3)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):330.5(MH+)。
实施例63
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和四氢-2H-吡喃-4-醇(CAS2081-44-9)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):344.5(MH+)。
实施例64
2-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
a)5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒
在0℃用10分钟向氯化铵(47.4mg，887μmol，当量：2)在甲苯(0.56mL)中的溶液加入三甲基铝(443μL，887μmol，当量：2.0)。然后使反应在室温达20分钟。然后加入溶解在甲苯中的如之前实施例15c所述的5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(130mg，443μmol，当量：1.00)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，用水猝灭并倒入DCM/二氧化硅浆液中。然后将此过滤并用甲醇洗涤，提供250mg的黄色固体。将粗物质通过急骤色谱法(在SiO210g上，在DCM中的梯度甲醇)纯化，提供21mg的标题化合物，为浅黄色粉末(产率15％)。MS(ESI，m/z):311.4(MH+)。
b)2-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
将5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(20mg，64.5μmol，当量：1.00)，1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(24.2mg，18.2μL，135μmol，当量：2.1)和DBU(49.1mg，48.6μL，322μmol，当量：5.0)与乙醇(0.77mL)合并。将反应混合物加热至115℃并搅拌过夜。将粗物质通过制备型HPLC纯化，提供5mg的标题化合物，为白色粉末(产率19％)。MS(ESI，m/z):391.5(MH+)。
实施例65
5-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-唑
a)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)吡啶酰胺
向如之前实施例1e所述的5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶甲酸(200mg，0.857mmol，当量：1.00)在8.5mLDCM中的溶液加入HATU(158mg，1.03mmol，当量：1.2)和DIPEA(449μL，2.57mmol，当量：3.0)。将反应在40℃搅拌15min，然后加入1-氨基-3,3-二甲基丁-2-醇盐酸盐(158mg，1.03mmol，当量：1.2)(CAS1438-15-9)。将反应在40℃搅拌2h。用DCM/NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱，提供126mg的标题化合物，为无色粘性油状物(产率44％)。MS(ESI，m/z):333.5(MH+)。
b)5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)吡啶酰胺
向5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)吡啶酰胺(125mg，0.376mmo，当量：1.00)在DCM(3.8mL)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(181mg，0.414mmol，当量：1.1)并将反应在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将硫代硫酸钠溶液加入至粗物质并搅拌10min，之后用NaHCO3饱和水溶液和DCM萃取。在SiO2上利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱，提供116mg的标题化合物，为白色蜡状固体(产率93％)。MS(ESI，m/z):331.5(MH+)。
c)5-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-唑
将六氯乙烷溶解在无水乙腈中。然后将5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)吡啶酰胺溶解在乙腈中并加入。将反应混合物冷却至0℃并加入三乙胺继之以三苯基膦。除去冰浴并将反应混合物搅拌2小时。LC-MS显示一些SM剩余。在0℃再加入3当量六氯乙烷，三乙胺和(在最后)三苯基膦。将乙腈蒸发并将粗物质用DCM/盐水萃取3次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2柱上利用梯度庚烷/乙酸乙酯提供14mg的标题化合物(产率60％)。MS(ESI，m/z):313.5(MH+)。
实施例66
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-丙-2-基-1H-咪唑-5-酮
向在1,2-二氯乙烷(1.91mL)中的如之前实施例7e所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(100mg，383μmol，当量：1.00)加入亚硫酰氯(68.3mg，41.9μL，574μmol，当量：1.5)。将反应混合物加热至90℃并且回流3h。将反应混合物在真空中浓缩。将产物立即用于下一步并溶解在THF(526μL)中。加入2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺(46.6mg，358μmol，当量：1.00)和三乙胺(36.2mg，49.8μL，358μmol，当量：1.0)在130μL四氢呋喃中的混合物并将反应在室温搅拌4h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，干燥，并在真空中浓缩，提供固体，所述固体被立即用于下一步并溶解在THF(536μL)中。将此加入氢氧化钾(40.3mg，718μmol，当量：2.0)和水(15μL)的溶液，并将反应回流2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，之后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供43mg的标题化合物，为白色固体(产率34％)。MS(ESI，m/z):356.1(MH+)。
实施例67
5-叔丁基-3-[5-甲基磺酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-4-醇
在氩气氛下，向如实施例43所述的5-叔丁基-3-(4-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(330mg，939μmol，当量：1.00)在无水DCM(5ml)中的溶液加入在DCM(1.88mL，1.88mmol，当量：2.0)中的BBr31M溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并通过LC-MS监测直至完全的转化。通过加入水将反应混合物猝灭，搅拌10min然后将混合物倒入分液漏斗中并将pH调至7并用DCM萃取然后用乙酸乙酯萃取。将所有有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，提供140mg的标题化合物，为白色固体(产率50％)。MS(ESI，m/z):296.4(MH-)。
b)5-叔丁基-3-[5-甲基磺酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-4-醇(40mg，135μmol，当量：1.00)在DMF(1mL)中的溶液加入Cs2CO3(65.7mg，202μmol，当量：1.5)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS6226-25-1)(62.4mg，38.8μL，269μmol，当量：2.0)。将反应在微波中在90℃加热1.5h并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):380.5(MH+)。
实施例68
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-酮
以与实施例66类似的方式合成标题化合物，使用如之前实施例7e所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(当量：1.0)以及CDI(当量：1.1)，DIPEA(当量：2.2)和1-氨基-2-甲基-1-氧代丁-2-氯化铵(CAS18305-22-1)作为起始物料用于酰胺偶联步骤。MS(ESI，m/z):342.1(MH+)。
实施例69
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-酮
类似于实施例68地合成标题化合物，使用如之前实施例7e所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(当量：1.0)以及CDI(当量：1.1)，DIPEA(当量：2.2)和2-氨基-2,4-二甲基戊酰胺(CAS113509-60-7)作为起始物料用于酰胺偶联步骤。MS(ESI，m/z):370.5(MH+)。
实施例70
5-叔丁基-3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
向2,5-二氯吡啶-4-醇(CAS847664-65-7)(5g，30.5mmol，当量：1.00)在DMF(51mL)中的溶液加入碳酸铯(14.9g，45.7mmol，当量：1.5)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(6.59mL，45.7mmol，当量：1.5)。将反应在90℃加热过夜。将反应过滤以除去Cs2CO3(滤饼用乙酸乙酯洗涤)并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/水萃取粗物质。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2柱上使用MPLCIsco利用梯度庚烷/乙酸乙酯提供6.64g的标题化合物，为灰白色固体(产率88％)。MS(ESI，m/z):246.3(MH+)。
b)5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈
将2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(4g，16.3mmol，当量：1.00)，二氰基锌(2.1g，17.9mmol，当量：1.1)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(721mg，1.3mmol，当量：0.08)和Pd2(dba)3(744mg，0.813mmol，当量：0.05)合并在DMF中并将反应在100℃加热2天。将溶剂蒸发，用乙酸乙酯/NaHCO3饱和水溶液萃取，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。在SiO2上利用MPLCIsco利用梯度庚烷/乙酸乙酯的柱提供2.1g的标题化合物，为白色固体(产率54％)。MS(ESI，m/z):237.3(MH+)。
c)5-氯-N-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒
向5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(200mg，0.845mmol，当量：1.00)在EtOH(5.6mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(65mg，0.93mmol，当量：1.1)和三乙胺(128mg，177μL，1.27mmol，当量：1.5)。用微波将反应在80℃加热30min并用LC-MS监测。将反应混合物倒入分液漏斗中，加入DCM并将混合物用NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供223mg的标题化合物，为白色粉末(产率97％)。MS(ESI，m/z):270.4(MH+)。
d)5-叔丁基-3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在氩气氛下，向5-氯-N-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒(0.1g，371μmol，当量：1.00)在无水DMF(2.5mL)中的溶液加入DIPEA(130μL，742μmol，当量：2.0)，继之以加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(53.7mg，54.8μL，445μmol，当量：1.2)。将反应在室温搅拌45min并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为中间体。用微波将反应混合物在120℃加热30min并且通过LC-MS控制，LC-MS显示完全转化为所需产物。将溶剂蒸发并将粗物质用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中并用NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，20g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供92mg的标题化合物，为白色粉末(产率73％)。MS(ESI，m/z):336.4(MH+)。
实施例71
3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-环丙基-1,2,4-二唑
类似于实施例70d地合成标题化合物，使用5-氯-N-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒和环丙烷甲酸(CAS1759-53-1)作为起始物料，使用HATU(当量：1.2)和DIPEA(当量：2.0)，并且用微波在120℃加热30min。MS(ESI，m/z):320.4(MH+)。
实施例72
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例33b地合成标题化合物，使用5-环丙基-N'-羟基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲脒和环丙烷碳酰氯(CAS4023-34-1)作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):326.6(MH+)。
实施例73
1-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于实施例48e地合成标题化合物，在NMP中在K2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-吡咯烷醇(CAS40499-83-0)(当量：2.0)作为起始物料，用微波在200℃加热1h30，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):329.6(MH+)。
实施例74
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在环丁砜中在K2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(CAS1810-13-5)(当量：2.0)作为起始物料，用微波在180℃加热2h，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):385.6(MH+)。
实施例75
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在NMP中使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和4-甲基磺酰基苯酚(CAS14763-60-1)(当量：1.2)作为起始物料，用微波在180℃加热1h，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):414.6(MH+)。
实施例76
7-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷
类似于实施例48e地合成标题化合物，在NMP中在K2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(CAS220290-68-6)(当量：2.0)作为起始物料，用微波在200℃加热1h30，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):355.6(MH+)。
实施例77
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在环丁砜中在K2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAS163457-23-6)(当量：2.0)作为起始物料，用微波在220℃加热30min，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):349.6(MH+)。
实施例78
4-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吗啉
类似于实施例48e地合成标题化合物，在DMSO中在CsF(当量：1)和三乙胺(当量：2.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和吗啉(CAS110-91-8)(当量：1.2)作为起始物料，用微波在150℃加热24h，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):329.6(MH+)。
实施例79
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在NMP中在K2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和吡咯烷(CAS123-75-1)(当量：2)作为起始物料，用微波在200℃加热1h30，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):313.3(MH+)。
实施例80
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-环丙基磺酰基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
向在微波小瓶中的如之前实施例48d所述的5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(50mg，0.18mmol)在DMA(2mL)中的溶液加入环丙烷亚磺酸钠(CAS910209-21-1)(46.1mg，0.36mmol，当量：2.0)和DMAP(44mg，0.36mmol，当量：2.0)。将管子密封并将反应在140℃加热2天。将DMA蒸发。然后将粗物质用乙酸乙酯/NaHCO3饱和水溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2柱上利用梯度乙酸乙酯/庚烷提供37mg的标题化合物，为无色粘性油状物(产率59％)。MS(ESI，m/z):348.6(MH+)。
实施例81
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在乙二醇中在Cs2CO3(当量：3.0)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-甲氧基氮杂环丁烷(CAS110925-17-2)(当量：2.0)作为起始物料，用微波在100℃加热6h，并且在过滤后通过制备型HPLC纯化。MS(ESI，m/z):329.6(MH+)。
实施例82
6-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于实施例48e地合成标题化合物，在乙二醇中在Cs2CO3(当量：3)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(CAS174-78-7)(当量：2)作为起始物料，在100℃加热6h，并且在过滤后通过制备型HPLC纯化。MS(ESI，m/z):341.6(MH+)。
实施例83
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和2-乙氧基乙醇(CAS110-80-5)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):332.6(MH+)。
实施例84
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丁-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-甲氧基丁-2-醇(CAS53778-73-7)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):346.6(MH+)。
实施例85
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]乙氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和乙二醇单-叔丁基醚(CAS7580-85-0)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):360.7(MH+)。
实施例86
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-基氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-叔丁氧基-丙-2-醇(CAS57018-52-7)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):374.8(MH+)。
实施例87
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-甲氧基-丙-2-醇(CAS107-98-2)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):332.7(MH+)。
实施例88
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和四氢-吡喃-3-醇(CAS19752-84-2)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):344.6(MH+)。
实施例89
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-甲氧基-丁醇(CAS2517-43-3)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):346.6(MH+)。
实施例90
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-氧杂环丁烷甲醇(CAS6246-06-6)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):330.6(MH+)。
实施例91
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例33b地合成标题化合物，使用(S,Z)-5-环丙基-N'-羟基-4-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲脒(类似于实施例33a地制备，但是使用用于第一个实施例7a)的(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇和异丁酰氯(CAS79-30-1)作为起始物料，并且通过急骤色谱法纯化。MS(ESI，m/z):340.1(MH+)。
实施例92
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-乙基-3-吡咯烷醇(CAS30727-14-1)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):357.6(MH+)。
实施例93
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-丙-2-基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-异丙基-吡咯烷醇(CAS42729-56-6)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):371.7(MH+)。
实施例94
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-(2-羟基乙基)吡咯烷(CAS2955-88-6)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):357.6(MH+)。
实施例95
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-(2-羟基乙基)哌啶(CAS3040-44-6)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):371.7(MH+)。
实施例96
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-哌啶-1-基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和α-甲基-1-哌啶乙醇(CAS934-90-7)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):385.7(MH+)。
实施例97
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-甲基-2-哌啶甲醇(CAS20845-34-5)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):371.7(MH+)。
实施例98
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑
a)5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶甲腈
向如之前实施例48b所述的4-氯-5-环丙基吡啶甲腈(300mg，1.68mmol，当量：1.00)在无水DMF(11mL)和四氢-2H-吡喃-4-醇(CAS2081-44-9)(189mg，176μL，1.85mmol，当量：1.1)中的溶液加入NaH(60％，在油中，73.9mg，1.85mmol，当量：1.1)。将反应在室温搅拌15min，然后在微波下在110℃30min。将溶剂部分蒸发。用乙酸乙酯/NaHCO3饱和水溶液萃取，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。在SiO2柱上使用MPLCISCO利用梯度庚烷/乙酸乙酯提供245mg的标题化合物，为灰白色粉末(产率59％)。MS(ESI，m/z):245.6(MH+)。
b)5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶甲酸
将5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶甲腈(240mg，0.982mmol，当量：1.00)溶解在HCl25％水溶液(9mL)中。将反应在110℃加热。在3h后，反应完成并使其冷却至室温。使用6MNaOH水溶液继之以NaOH小丸中和HCl。然后用HCl2M将pH调至1-2。将形成的沉淀滤出，提供140mg的标题化合物，为浅黄色粉末(产率54％)。MS(ESI，m/z):264.6(MH+)。
c)5-环丙基-N'-新戊酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基吡啶酰肼
向在1,2-二氯乙烷(1.33mL)中的5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶甲酸(70mg，266μmol，当量：1.00)加入亚硫酰氯(47.4mg，29.1μL，399μmol，当量：1.5)。将反应混合物加热至90℃并且回流3h。将反应完成并将反应混合物在真空中浓缩。产物被立即用于下个步骤并溶解在THF(391μL)中以与新戊酰肼(35.0mg，292μmol，当量：1.1)和三乙胺(40.4mg，55.6μL，399μmol，当量：1.5)在室温反应过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入NaHCO3水溶液(1M)中。然后将其用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，干燥，并在真空中浓缩以用作粗物质。MS(ESI，m/z):362.6(MH+)。
d)2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑
在0℃将三氟甲磺酸酐(97.7mg，58.5μL，346μmol，当量：1.5)缓慢加入到三苯基氧化膦(193mg，692μmol，当量：3.0)在无水DCM(0.231mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌5分钟，之后将其调至室温，并且加入首先用甲苯共沸干燥的5-环丙基-N'-新戊酰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基吡啶酰肼(83.4mg，231μmol，当量：1.00)。然后将反应混合物在室温再搅拌30分钟，之后经由LC-MS进行监测，LC-MS显示反应完成。然后将反应混合物用DCM稀释并倒入NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取。然后将水层用DCM反萃取，之后将有机层合并，干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供33.9mg的标题化合物(产率42％)。MS(ESI，m/z):344.6(MH+)。
实施例99
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-羟基-N-甲基哌啶(CAS3554-74-3)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):357.7(MH+)。
实施例100
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-羟基-N-乙基哌啶(CAS13444-24-1)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):371.7(MH+)。
实施例101
2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基-N,N-二乙基丙-1-胺
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和1-二乙基氨基-2-丙醇(CAS4402-32-8)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):373.7(MH+)。
实施例102
3-[[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吗啉
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-羟基甲基吗啉(CAS103003-01-6)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):359.6(MH+)。
实施例103
4-[2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基乙基]吗啉
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和N-(2-羟基乙基)吗啉(CAS622-40-2)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):373.7(MH+)。
实施例104
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-哌啶-3-基氧基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(R,S)-Boc-3-羟基哌啶(CAS85275-45-2)作为起始物料。然后将反应用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将产物作为粗物质使用并且直接溶解于在二烷中的HCl(4M)中并且在室温搅拌2h。在将溶剂蒸发后将反应混合物通过制备型HPLC纯化。MS(ESI，m/z):343.7(MH+)。
实施例105
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(3-氟-氧杂环丁烷)甲醇(CAS865451-85-0)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):348.5(MH+)。
实施例106
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2,5-二甲基-1,3-唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(2,5-二甲基唑-4-基)甲醇(CAS92901-94-5)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):369.6(MH+)。
实施例107
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和(5-甲基异唑-3-基)甲醇(CAS35166-33-7)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):355.6(MH+)。
实施例108
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，在Cs2CO3(当量：1.5)存在下使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-(甲基磺酰基)苯酚(CAS14763-61-2)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):414.5(MH+)。
实施例109
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)3-(4,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇
在氩气氛下，向冷却至-15℃的5-溴-2,4-二氯吡啶(15g，66.1mmol，当量：1.00)(CAS849937-96-8)在无水THF(300mL)中的溶液加入异丙基氯化镁，氯化锂络合物(53.4mL，69.4mmol，当量：1.05)，并将混合物在-15℃搅拌1h。将纯的氧杂环丁烷-3-酮(5.24g，72.7mmol，当量：1.1)缓慢加入至在-15℃冷却的反应混合物，并将反应混合物温热至室温过夜。将反应通过LC-MS监测。通过加入水将反应猝灭并且将其转移到分液漏斗中。用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl水溶液萃取并将有机相收集。将水相用乙酸乙酯反萃取；将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用330gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供10.5g的所需产物，为白色固体(产率72％)。MS(ESI，m/z):220.4(MH+)。
b)4-氯-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶甲腈
在氩气氛下，向3-(4,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(5.0g，22.7mmol，当量：1.00)在无水DMF(100mL)中的溶液加入二氰基锌(1.47g，12.5mmol，当量：0.55)，dppf(1.26g，2.27mmol，当量：0.1)和Pd2(dba)3(1.04g，1.14mmol，当量：0.05)。将反应混合物在100℃搅拌2h并通过LC-MS监测。将DMF蒸发，将剩余物用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。用饱和NH4Cl水溶液萃取。形成Pd胶体并通过用C盐过滤将其除去。将有机相收集；将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供4.1g的所需产物(产率86％)。MS(ESI，m/z):209.0(MH-)。
c)4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈
向冷却至-78℃的4-氯-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶甲腈(0.2g，950μmol，当量：1.00)在无水DCM(6mL)中的溶液加入DAST(161mg，132μL，997μmol，当量：1.05)。将反应在-78℃搅拌15min，使其温热至0℃并在0℃搅拌1h。然后通过加入Na2CO32M水溶液将反应猝灭，将混合物在室温搅拌15min并倒入分液漏斗中。萃取，将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用20gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供184mg的所需产物(产率91％)。MS(ESI，m/z):213.0(MH+)。
d)4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N'-羟基吡啶-2-甲脒
向4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶甲腈(500mg，2.35mmol，当量：1.00)在乙醇(15mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(196mg，2.82mmol，当量：1.2)和三乙胺(476mg，656μL，4.7mmol，当量：2.0)。将反应混合物加热至50℃并搅拌3小时。将挥发物蒸发，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，倒入分液漏斗中并用NaHCO31M水溶液萃取，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用20gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供490mg的所需化合物(产率84％)。MS(ESI，m/z):246.4(MH+)。
e)5-叔丁基-3-[4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
在氩气氛下向4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N'-羟基吡啶甲脒(490mg，1.99mmol，当量：1.00)在无水DMF(7mL)中的溶液加入K2CO3(358mg，2.59mmol，当量：1.3)并且缓慢加入新戊酰氯(CAS3282-30-2)(265mg，270μL，2.19mmol，当量：1.1)。将反应混合物在室温搅拌1h并且通过LC-MS控制。然后将反应在130℃搅拌1h30并通过LC-MS监测。将反应混合物倒入分液漏斗中，用EtOAc稀释并用NaHCO31M水溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供374mg的标题化合物(产率54％)。MS(ESI，m/z):312.5(MH+)。
f)5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向5-叔丁基-3-(4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(50mg，144μmol，当量：1.00)在无水DMF(1mL)中的溶液加入NaH(6.35mg，159μmol，当量：1.1)和四氢吡喃-4-醇(16.2mg，159μmol，当量：1.1)(CAS2081-44-9)。将反应在室温搅拌15min然后在微波辐射下在110℃搅拌30min，通过LC-MS监测反应。通过加入数滴水将反应猝灭，并将混合物直接通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理过程，提供43mg的标题化合物。MS(ESI，m/z):378.6(MH+)。
实施例110
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例109f地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和4-氟苯酚(CAS371-41-5)作为起始物料，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):388.5(MH+)。
实施例111
3-[2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-5H-1,3-唑-4-基]-5-甲基-1,2,4-二唑
a)N-(1-(苄氧基)丙-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向1-(苄氧基)丙-2-酮(4.0g，21.9mmol，当量：1.00)(CAS22539-93-1)在无水THF(100mL)中的溶液加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.79g，23.0mmol，当量：1.05)(CAS146374-27-8)和乙醇钛(IV)(5.25g，4.83mL，23.0mmol，当量：1.05)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并在通过加入10mL饱和NaCl水溶液进行猝灭期间搅拌。将异质混合物搅拌20min，然后通过C盐垫过滤并且最后将滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl水溶液萃取。将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供2.62g的标题化合物，为黄色油状物(产率45％)。MS(ESI，m/z):268.6(MH+)。
b)N-(1-(苄氧基)-2-氰基丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向N-(1-(苄氧基)丙-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g，9.72mmol，当量：1.00)在无水THF(45mL)中的溶液加入CsF(1.62g，10.7mmol，当量：1.1)，继之以加入三甲基氰硅烷(1.06g，1.43mL，10.7mmol，当量：1.1)。将反应混合物在室温搅拌过夜并通过TLC监测(乙酸乙酯，喷显剂KMnO4)。在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水萃取，将有机相用盐水处理(brined)，之后用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用70gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供2.55g的所需产物(产率89％)。MS(ESI，m/z):295.5(MH+)。
c)3-(苄氧基)-2-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-N'-羟基-2-甲基丙脒
在氩气氛下向碳酸钾(2.44g，17.6mmol，当量：1.5)在无水乙醇(40mL)中的悬浮液加入羟胺盐酸盐(858mg，12.3mmol，当量：1.05)并将混合物在室温搅拌20min。将N-(1-(苄氧基)-2-氰基丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.46g，11.8mmol，当量：1.00)在无水乙醇(30mL)中的溶液加入到前述反应混合物中。将反应混合物在55℃搅拌过夜并通过TLC监测(乙酸乙酯，UV254nm和喷显剂KMnO4)。将挥发物蒸发，将剩余物悬浮在乙酸乙酯中，用Na2CO32M水溶液萃取，将水相用乙酸乙酯反萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用50gSiO2柱，DCM和甲醇的洗脱液混合物的急骤色谱法提供3.1g的标题化合物，为白色固体(产率81％)。MS(ESI，m/z):328.6(MH+)。
d)N-(1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向3-(苄氧基)-2-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-N'-羟基-2-甲基丙脒(3.1g，9.47mmol，当量：1.00)在无水DMF(50mL)中的溶液加入碳酸钾(1.57g，11.4mmol，当量：1.2)和乙酸酐(967mg，893μL，9.47mmol，当量：1.0)。将反应混合物在室温搅拌1h并且通过LC-MS监测以控制乙酰化中间体的形成。然后将反应在120℃搅拌2h，通过LC-MS进行监测。将挥发物蒸发，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO31M水溶液萃取，将水相用乙酸乙酯反萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用120gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供2.25g的标题化合物，为黄色油状物(产率68％)。MS(ESI，m/z):352.6(MH+)。
e)1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-胺
向N-(1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.25g，6.4mmol，当量：1.00)在MeOH(25mL)中的溶液加入在二烷(4.8mL，19.2mmol，当量：3.0)中的HCl4M。将反应混合物在室温搅拌1h并通过LC-MS监测。将挥发物蒸发，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，用Na2CO32M水溶液萃取。将水相用乙酸乙酯反萃取并将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用50gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供1.52g的所需产物，为浅黄色油状物(产率96％)。MS(ESI，m/z):248.6(MH+)。
f)N-(1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
在氩气氛下，向如之前实施例7e所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(0.4g，1.53mmol，当量：1.00)在无水DMF(10mL)中的溶液加入TBTU(516mg，1.61mmol，当量：1.05)和三乙胺(186mg，256μL，1.84mmol，当量：1.2)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后向反应加入1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-胺(398mg，1.61mmol，当量：1.05)。然后将反应在室温搅拌过夜并通过LC-MS监测。将DMF蒸发。将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，并用NaHCO31M水溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用50gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供805mg的所需产物(产率93％)。MS(ESI，m/z):491.5(MH+)。
g)5-环丙基-N-(1-羟基-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
在氩气氛下，向冷却至0℃的N-(1-(苄氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(0.1g，204μmol，当量：1.00)在无水DCM(1mL)中的溶液加入在DCM(224μL，224μmol，当量：1.1)中的1.0MBBr3溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min然后在室温搅拌1h，将反应通过LC-MS监测。将反应用DCM稀释，通过加入Na2CO32M水溶液猝灭，并将混合物搅拌10min。将混合物倒入分液漏斗中，将有机相收集，将水相用DCM反萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。利用10gSiO2柱，庚烷和乙酸乙酯的洗脱液混合物的急骤色谱法提供80mg的所需产物(产率92％)。MS(ESI，m/z):401.5(MH+)。
h)4-甲基苯磺酸2-(5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙酯
向5-环丙基-N-(1-羟基-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(0.1g，250μmol，当量：1.00)在无水DCM(2ml)中的溶液加入DMAP(15.3mg，125μmol，当量：0.5)，K2CO3(48.3mg，350μmol，当量：1.4)，继之以加入4-甲基苯-1-磺酰氯(47.6mg，250μmol，当量：1.0)。将反应混合物在室温搅拌过夜并通过LC-MS监测。将反应用DCM和水稀释，倒入分液漏斗中，萃取并将有机相收集。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。在不进行任何纯化的情况下将粗物质用于下个步骤。MS(ESI，m/z):555.4(MH+)。
i)3-(2-(5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氢唑-4-基)-5-甲基-1,2,4-二唑
向4-甲基苯磺酸2-(5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙酯(0.06g，108μmol，当量：1.00)在无水DMF(1mL)中的溶液加入三乙胺(16.4mg，22.6μl，162μmol，当量：1.5)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS288315-03-7)(16.8mg，130μmol，当量：1.2)。将反应混合物在微波辐射下在80℃搅拌45min，并通过LC-MS监测反应，LC-MS显示由分子内闭环为唑烷而向副产物的转化。在不进行任何纯化的情况下，将反应直接通过制备型HPLC纯化，并且提供6.2mg的标题化合物。MS(ESI，m/z):383.5(MH+)。
实施例112
5-叔丁基-3-(6-氯-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
a)2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶1-氧化物
向如之前实施例53所述的5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(326mg，887μmol，当量：1.00)在无水DCM(4.93mL)中的溶液加入m-CPBA(459mg，1.33mmol，当量：1.5)，并将反应在室温搅拌过夜。用NaHCO3/DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。通过急骤色谱法在SiO2柱上利用梯度DCM和甲醇的纯化提供445mg的标题化合物(产率78％)。MS(ESI，m/z):384.6(MH+)。
b)5-叔丁基-3-(6-氯-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
将2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶1-氧化物(123mg，321μmol，当量：1.00)溶解在DCM/DMF:1/1的混合物(2.8mL)中。将混合物冷却至0℃并且缓慢加入草酰氯(204mg，139μL，1.6mmol，当量：5.0)。将反应在0℃搅拌30min然后使温度达到室温并且反应过夜。将反应冷却至0℃并且通过加入Na2CO3水溶液猝灭，并在0℃搅拌15min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液萃取。将有机相收集；将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法在SiO2上使用MPLCISCO利用梯度庚烷/乙酸乙酯纯化，提供15mg的标题化合物，为无色粘性油状物。MS(ESI，m/z):402.5(MH+)。
实施例113
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑
a)5-环丙基-N'-新戊酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶酰肼
向在DCM(1.91mL)中的如之前实施例7e所述的5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(100mg，383mmol，当量：1.00)加入草酰氯(50μL，0.574mmol，当量：1.5)和DMF(2μL，0.019mmol，当量：0.05)。认为反应是完全的，并将反应混合物在真空中浓缩。产物被立即用于下个步骤并溶解在THF(563μL)中以与新戊酰肼(55.0mg，459μmol，当量：1.2)(CAS42826-42-6)和三乙胺(58.1mg，80.0μL，574μmol，当量：1.5)在室温反应过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入NaHCO31M溶液中。然后将其用乙酸乙酯萃取并将有机层合并，干燥，并在真空中浓缩，提供130mg被用作粗物质的标题化合物(产率94％)。MS(ESI，m/z):360.6(MH+)。
b)2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑
在0℃，将三氟甲磺酸酐(153mg，91.7μL，543μmol，当量：1.5)缓慢加入至三苯基氧化膦(302mg，1.09mmol，当量：3.0)在无水DCM(0.231mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌5分钟，之后将其调至室温并加入之前用甲苯共沸干燥的5-环丙基-N'-新戊酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶酰肼(130mg，362μmol，当量：1.00)。然后将反应混合物在室温再搅拌30分钟，之后经由LC-MS进行监测，LC-MS显示反应完全。然后将反应混合物用DCM稀释并倒入NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取。然后将水层用DCM反萃取，之后将有机层合并，干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，在庚烷中的梯度乙酸乙酯)纯化，提供56mg的标题产物，为白色固体(45％产率)。MS(ESI，m/z):342.6(MH+)。
实施例114
5-叔丁基-3-[6-氯-5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶1-氧化物
向如之前实施例63所述的5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑(64mg，186μmol，当量：1.00)在无水DCM(1.04mL)中的溶液加入m-CPBA(96.5mg，280μmol，当量：1.5)。将反应在室温搅拌1h。用NaHCO3/DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。通过急骤色谱法(SiO2，70g，洗脱液：乙酸乙酯/庚烷)的纯化提供59mg的所需化合物(产率88％)。MS(ESI，m/z):360.6(MH+)。
b)5-叔丁基-3-[6-氯-5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
将2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶1-氧化物(56mg，0.156mmol，当量：1.00)溶解在DCM/DMF:1/1的混合物(1.3mL)中。将混合物冷却至0℃并缓慢加入草酰氯(98.9mg，67.3μL，779μmol，当量：5.0)。将反应在0℃搅拌20min，然后使温度达到室温并且反应过夜。再加入1.5当量的草酰氯并搅拌1.5h。然后将反应冷却至0℃并且通过加入Na2CO3水溶液猝灭并在0℃搅拌15min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液萃取。将有机相收集；将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，5g，乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供21mg的标题化合物，为无色油状物(产率35％)。MS(ESI，m/z):378.5(MH+)。
实施例115
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲腈
在室温，将氢化钠(123mg，3.08mmol，当量：1.1)加入至如之前实施例48b所述的4-氯-5-环丙基吡啶甲腈(500mg，2.8mmol，当量：1.00)和2,2-二氟乙醇(253mg，3.08mmol，当量：1.1)(CAS359-13-7)在DMF(10mL)中的溶液并搅拌3小时。加入5倍体积的水，继之以用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩并且在SiO2上利用DCM进行色谱，从而提供508mg的标题化合物，为暗黄色固体(产率80％)。MS(ESI，m/z):225.2(MH+)。
b)5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲腈(120mg，0.535mmol，当量：1.00)在EtOH(3.5mL)中的溶液加入三乙胺(149μL，1.07mmol，当量：2.0)和羟胺盐酸盐(55.8mg，0.803mmol，当量：1.5)，并将混合物在微波下在90℃加热30min。加入1MNaHCO3并将其用DCM萃取。用MgSO4干燥并在真空中浓缩，提供60mg的化合物，为淡黄色固体，其被在不进行进一步纯化的情况下使用并溶解在DMF(2.00mL)中。然后在室温加入三乙胺(29.0mg，40.0μL，287μmol，当量：1.2)和新戊酰氯(31.4mg，32μL，260μmol，当量：1.1)并且在30分钟搅拌后，用微波将溶液在130℃加热30分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，继之以柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯，在庚烷中)，提供45mg的标题化合物(产率59％)。MS(ESI，m/z):324.5(MH+)。
实施例116
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例115地合成标题化合物，使用如之前实施例48b所述的4-氯-5-环丙基吡啶甲腈和2-氟乙醇(CAS371-62-0)作为起始物料。MS(ESI，m/z):306.5(MH+)。
实施例117
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和2-(羟基甲基)吡啶(CAS586-98-1)作为起始物料，用微波在120℃加热30min，并且通过制备型HPLC纯化而不进行任何加工处理。MS(ESI，m/z):351.6(MH+)。
实施例118
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和5-氟-2-羟基甲基吡啶(CAS802325-29-7)作为起始物料，在110℃在微波辐射下加热30min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液萃取。将有机相收集并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，5g，乙酸乙酯/庚烷)纯化。MS(ESI，m/z):369.6(MH+)。
实施例119
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
类似于实施例48e地合成标题化合物，使用5-叔丁基-3-(4-氯-5-环丙基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑和3-(羟基甲基)吡啶(CAS100-55-0)作为起始物料，在110℃在微波辐射下加热30min。将混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液萃取。将有机相收集并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，5g，乙酸乙酯/庚烷)纯化。MS(ESI，m/z):351.6(MH+)。
实施例120
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,3,4-二唑
以与实施例98类似的方式合成标题化合物，使用根据实施例7a-d产生自(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAS3539-97-7)的相应的腈5-环丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈。MS(ESI，m/z):356.6(MH+)。
实施例121
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例51c地合成标题化合物，使用来自实施例98b的5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶甲酸。MS(ESI，m/z):344.5(MH+)。
实施例122
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
a)(2S)-2-[[2-(3-叔丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例51d，使用Boc-L-脯氨醇(CAS69610-40-8)合成标题化合物。MS(ESI，m/z):443.7(MH+)。
b)3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
将(2S)-2-[[2-(3-叔丁基-1,2,4-二唑-5-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(364mg，823μmol，当量：1.00)溶解在盐酸在1,4-二烷(19.5ml，78.1mmol，当量：95)中的4M溶液中，然后在室温搅拌1.5小时，并通过LC-MS监测。将溶剂蒸发，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3洗涤，并将有机相收集，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，20g，乙酸乙酯/庚烷)纯化，从而提供104mg的标题化合物，为浅黄色粉末(产率37％)。MS(ESI，m/z):343.6(MH+)。
c)3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
向3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑(95mg，277μmol，当量：1.00)和甲醛(295mg，360μl，3.63mmol，当量：13.1)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol，当量：5.1)。将反应在室温搅拌3小时，并通过LC-MS监测。将混合物用二氯甲烷稀释，并用1NNaOH洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发。将粗物质通过急骤色谱法(SiO2，10g，乙酸乙酯/庚烷)纯化，从而提供54mg的标题化合物，为浅黄色油状物(产率54％)。MS(ESI，m/z):357.6(MH+)。
实施例123
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
a)5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲酸
将如之前实施例115a所述的5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲腈(350mg，1.56mmol，当量：1.00)溶解在HCl25％水溶液(16.8g，15ml，115mmol，当量：73.8)中。将反应在110℃加热1小时，然后冷却至室温。使用6MNaOH水溶液中和HCl。然后用HCl2M将pH调至1-2。然后过滤形成的沉淀。将剩余的盐用乙醇沉淀并过滤，提供标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z):244.3(MH+)。
b)3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑
类似于实施例51c，使用5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲酸合成标题化合物。MS(ESI，m/z):324.6(MH+)。
实施例124
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(PerkinElmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mMTris，5mMMgCl2,2.5mMEDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4，和对于CB2受体50mMTris，5mMMgCl2,2.5mMEGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilterGF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(ActivityBase，IDBusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55,940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(CorningCostar#3904)中、在DMEM(InvitrogenNo.31331)中，补充1xHT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mMIBMX的KrebsRingerBicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(RocheDiagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris,NaCl,1.5％TritonX100,2.5％NP40,10％NaN3)和50μl检测溶液(20μMmAbAlexa700-cAMP1:1,和48μMRuthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologiesGmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645,其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nMcAMP的标准曲线的函数来测定。
使用ActivityBase分析(IDBusinessSolution,Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2激动剂，其EC50低于0.5μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的具体的化合物是CB2激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下人EC50值(以μM计)：
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核:
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣:
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (25)

1.式(I)的化合物，
其中
A是A1，A2，A3，A4A5，A6，A7或A8
R1是氢或卤素；
R2是卤素，环烷基，卤代氮杂环丁基，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基或烷基磺酰基；
R3是-OR8，吡咯烷基，卤代吡咯烷基，羟基吡咯烷基，吗啉基，环烷基磺酰基，烷氧基氮杂环丁基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基或2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]庚基；
R4是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基，环烷基，羟基环烷基，烷基环烷基，氨基羰基环烷基，苯基，苯基烷基，烷基氧杂环丁基，氮杂环丁基或氨基氧杂环丁基；
R5是氢，烷基或烷基二唑基；
或R4和R5，与它们所连接的碳原子一起，形成环烷基；
R6是烷基；
R7是烷基；并且
R8是卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代苯基，氧杂环丁基，氧杂环丁基烷基，烷基氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，烷基磺酰基苯基，烷基吡咯烷基，烷基吡咯烷基烷基，氮杂环丁基，吗啉基烷基，四氢吡喃基，吡咯烷基烷基，哌啶基，哌啶基烷基，烷基哌啶基烷基，烷基哌啶基，二烷基氨基烷基，吡啶基烷基，卤代氧杂环丁基烷基，二烷基唑基烷基，烷基唑基烷基卤代吡啶基烷基或吗啉基；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是A1或A2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或氯。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是环烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是环丙基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3是-OR8。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4是烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4是丁基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5是氢，乙基或甲基二唑基，或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环己基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6是甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R7是甲基或异丙基。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R8是卤代烷基，烷氧基烷基，卤代苯基，烷基氧杂环丁基烷基，氧杂环丁基烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃基烷基，四氢吡喃基，卤代吡啶基烷基或吗啉基。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R8是三氟甲基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，氟苯基，氧杂环丁基甲基，甲基氧杂环丁基甲基，四氢呋喃基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基，二氟乙基，氟吡啶基甲基或吗啉基。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其选自：
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑；
5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-苯基-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-环戊基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-苄基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-乙基-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
3-环丙基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]甲醇；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑；
(4S)-4-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4,5-二氢-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4,5-二氢-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙烷-1-甲酰胺；
2-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]丙-2-醇；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4,4-二乙基-5H-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
1-[6-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5,5-二甲基-4H-1,3-唑；
5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-3-丙-2-基-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[4-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-丙-2-基-1,2,4-二唑；
1-[3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]环丙-1-醇；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-(1-甲基环丙基)-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(4-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑
3-[3-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基]氧杂环丁烷-3-胺；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；
5-叔丁基-2-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-1,3-唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-丙-2-基-1H-咪唑-5-酮；
5-叔丁基-3-[5-甲基磺酰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-酮；
2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-酮；
2-[5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-4-丙-2-基-1H-咪唑-5-酮；
5-叔丁基-3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-5-环丙基-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
1-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
7-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
4-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]吗啉；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-环丙基磺酰基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
6-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丁-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]乙氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-基氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-环丙基-3-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-丙-2-基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-哌啶-1-基丙-2-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-甲基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(1-乙基哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基-N,N-二乙基丙-1-胺；
3-[[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基甲基]吗啉；
4-[2-[2-(5-叔丁基-1,2,4-二唑-3-基)-5-环丙基吡啶-4-基]氧基乙基]吗啉；
5-叔丁基-3-(5-环丙基-4-哌啶-3-基氧基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(2,5-二甲基-1,3-唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲基磺酰基苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-[2-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-4-甲基-5H-1,3-唑-4-基]-5-甲基-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-(6-氯-5-环丙基-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
5-叔丁基-3-[6-氯-5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
2-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-基]-1,3,4-二唑；
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；和
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其选自：
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-[5-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-2-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环戊-3-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(烷-4-基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
5-叔丁基-3-[5-环丙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-基]-1,2,4-二唑；
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑；和
3-叔丁基-5-(5-环丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑。
17.用于制备根据权利要求1至16中任一项的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)加热式(A)的化合物
(b)加热式(B)的化合物
(c)式(C)的化合物在卤代氮杂环丁烷或6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚烷、碱和钯催化剂存在下反应
(d)式(D)的化合物在三氟甲磺酸酐和三苯基氧化膦存在下反应
(e)式(E1)或(E2)的化合物在HOR，卤代氮杂环丁烷，6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚烷或HSO2R和碱存在下反应
(f)在Burgess试剂存在下加热式(F)的化合物
(g)在甲磺酸存在下加热式(G)的化合物
(h)加热式(H)的化合物
(j)加热式(J)的化合物
(k)式(K)的化合物在六氯乙烷、碱和膦存在下反应
(l)式(L)的化合物在氧化剂存在下反应
(m)在碱存在下加热式(M)的化合物
(n)式(N)的化合物在氯化剂和DMF存在下反应
(o)以上所定义的式(C)的化合物在HSR和碱存在下，以及之后在氧化剂存在下反应；
其中A，A1至A8和R1至R4是如权利要求1至14中任一项所定义的并且其中R是烷基。
18.根据权利要求17的方法制备的根据权利要求1至16中任一项的化合物。
19.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
20.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至16中任一项的化合物和治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至16中任一项的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途。
22.根据权利要求1至16中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
23.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
24.用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的如权利要求1至16中任一项定义的化合物。
25.如上所述的发明。
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