CN107787319A - 作为tnf活性的调节剂的吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列被取代的吲唑衍生物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的，所述疾病包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经学障碍和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。

Description

作为TNF活性的调节剂的吲唑衍生物
本发明涉及一类稠合的吡唑衍生物，并涉及它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学活性的被取代的吲唑衍生物。这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍、神经学障碍和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性障碍和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体诸如英夫利昔单抗和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经学障碍和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
WO 2013/186229、WO 2014/009295和WO 2014/009296描述了作为人TNFα活性调节剂的稠合咪唑衍生物。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的吲唑衍生物的精确结构类别。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐：
其中
E代表共价键；或E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Y代表Y1或Y2；
Y1代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Y2代表式(Ya)、(Yb)、(Yc)、(Yd)、(Ye)或(Yf)的基团：
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
Q代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)-或-C(R7a)(R7b)-；
G代表任选地被取代的苯环的残基(residue)；或任选地被取代的选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基和三唑基的5元杂芳族环；或任选地被取代的选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的6元杂芳族环；
R1、R2、R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5代表任选地被氟、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基取代的C1-6烷基；
R6代表氢或C1-6烷基；
R7a和R7b独立地代表氢或C1-6烷基；
R8a和R8b独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；或者
R8a和R8b与它们二者所连接的碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R7a和R8a与两个插入碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R9a和R9b独立地代表氢或C1-6烷基；或者
R9a和R9b与它们二者所连接的碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶(homopiperidin)-1-基、高吗啉(homomorpholin)-4-基或高哌嗪(homopiperazin)-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明也提供了如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其用于用在治疗中。
本发明也提供了如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
本发明也提供了一种用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通有机溶剂或水形成。
本发明在它的范围内还包括以上式(I)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达诸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
表述“C1-4亚烷基链”表示含有1-4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
本文中使用的术语“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。合适的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文中使用的术语“C4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基。
本文中使用的术语“芳基”表示从单个芳族环或多个缩合的芳族环衍生出的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本文中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并-呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基(thiadiazepanyl)和氮杂环辛烷基(azocanyl)。
本文中使用的术语“C3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烯基包括噻唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
本文中使用的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂双环-[4.2.1]壬烷基。
本文中使用的术语“C4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]-庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺-[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本文中使用的术语“杂芳基”表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本文中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一个特定方面，本发明提供了如上描述的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中
R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
E、Y、R2、R3、R4和R5如上面所定义。
在根据本发明的化合物包含任选地被取代的直链或支链亚烷基链的情况下，其典型值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。适当地，这样的链是未被取代的、单取代的或二取代的。通常，这样的链是未被取代的或单取代的。在一个实施方案中，这样的链是未被取代的。在另一个实施方案中，这样的链是单取代的。在另一个实施方案中，这样的链是二取代的。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的典型取代基的例子包括卤素、氰基、三氟甲基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于根据本发明的化合物中的亚烷基链上的合适取代基的具体例子包括氟、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、氨基、乙酰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在第一个实施方案中，E代表共价键，由此整个(integer)Y直接连接至吡唑环。
在第二个实施方案中，E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-。在该实施方案的第一方面，E代表-O-。在该实施方案的第二方面，E代表-S-。在该实施方案的第三方面，E代表-S(O)-。在该实施方案的第四方面，E代表-S(O)2-。在该实施方案的第五方面，E代表-N(R6)-。
在第三个实施方案中，E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第一方面，E代表任选地被取代的亚甲基(-CH2-)连接物(linkage)。在该实施方案的第二方面，E代表任选地被取代的(甲基)亚甲基连接物。在该实施方案的第三方面，E代表任选地被取代的(乙基)亚甲基连接物。
通常，E代表共价键；或E代表-N(R6)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
通常，E代表-N(R6)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
适当地，E代表共价键；或E代表-N(R6)-；或E代表亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基或(乙基)亚甲基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，E代表-N(R6)-、或任选地被取代的亚甲基。
在由E代表的连接物上的典型取代基的选定例子包括卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在由E代表的连接物上的典型取代基的具体例子包括氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羧基、苄氧基羰基和四唑基。
在E上的典型取代基的一个具体例子是羟基。
E的典型值包括-N(R6)-、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CO2H)-、-CH(NH2)-、-CH(NHCOCH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2苄基)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)(OH)-和-CH(CH2CH3)-；或E可以代表共价键。
E的典型值包括-N(R6)-、-CH2-和-CH(OH)-。
E的合适值包括-CH2-和-CH(OH)-。
在一个实施方案中，E代表-N(R6)-。
在另一个实施方案中，E代表-CH2-。
在另一个实施方案中，E代表-CH(OH)-。
在另一个实施方案中，E代表-CH(OCH3)-。
在另一个实施方案中，E代表-CH(NH2)-。
在另一个实施方案中，E代表-CH(CH3)-。在该实施方案的一个特定方面，由E代表的-CH(CH3)-连接物呈(S)立体化学构型。
在另一个实施方案中，E代表-C(CH3)(OH)-。
在第一个实施方案中，Y代表Y1。在第二个实施方案中，Y代表Y2。
通常，Y1代表C3-7环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Y1代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Y1代表任选地被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，Y1代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y1代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Y1代表未被取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表单取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y1代表任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，Y1代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y1代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Y1代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表单取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y1代表二取代的杂芳基。
适当地，Y1代表苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y1代表苯基、噻吩基或噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y1代表苯基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于部分Y1上的任选取代基的例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在部分Y1上的任选取代基的典型例子包括卤素、氰基和二氟甲氧基。
在部分Y1上的任选取代基的合适例子包括二氟甲氧基。
在部分Y1上的特定取代基的例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基-磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
在部分Y1上的特定取代基的典型例子包括氟、氯、氰基和二氟甲氧基。
在部分Y1上的特定取代基的合适例子包括二氟甲氧基。
Y1的典型值包括苯并环丁烯基、苯基、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基和2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]、(氯)(二氟甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)苯基[包括6-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基]、(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲基磺酰氧基苯基、(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯-苯基)、甲基噻吩基(包括3-甲基噻吩-2-基)、甲基噻唑基(包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、二甲基噻唑基(包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)和吡啶基(包括吡啶-3-基和吡啶-4-基)。
Y1的选定值包括二氯苯基、二甲基苯基、(二氟甲氧基)-苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、甲基磺酰氧基苯基、甲基噻吩基和二甲基噻唑基。
Y1的一个具体值是(二氟甲氧基)苯基。
在一个实施方案中，Y1代表2,5-二氯苯基。
在另一个实施方案中，Y1代表2,5-二甲基苯基。
在一个特定实施方案中，Y1代表2-(二氟甲氧基)苯基。
在另一个实施方案中，Y1代表(二氟甲氧基)(氟)苯基。
在另一个实施方案中，Y1代表3-甲基噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，Y1代表2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基。
通常，Q代表-O-、-S-、-S(O)-或-C(R7a)(R7b)-。
适当地，Q代表-O-或-C(R7a)(R7b)-。
在第一个实施方案中，Q代表-O-。在第二个实施方案中，Q代表-S-。在第三个实施方案中，Q代表-S(O)-。在第四个实施方案中，Q代表-S(O)2-。在第五个实施方案中，Q代表-S(O)(NR6)-。在第六个实施方案中，Q代表-N(R6)-。在第七个实施方案中，Q代表-C(O)-。在第八个实施方案中，Q代表-C(R7a)(R7b)-。
在本发明的化合物中，将部分G定义为代表任选地被取代的苯环的残基，或任选地被取代的如上文具体指定的5元或6元杂芳族环。由此应当理解，变量G与含G环所稠合的环的2个碳原子一起代表任选地被取代的苯环、或任选地被取代的如上文具体指定的5元或6元杂芳族环。
在第一个实施方案中，在本发明的化合物中的部分G代表任选地被取代的苯环的残基。
在第二个实施方案中，在本发明的化合物中的部分G代表任选地被取代的选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基的5元杂芳族环的残基。
在第三个实施方案中，在本发明的化合物中的部分G代表任选地被取代的选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的6元杂芳族环的残基。
通常，G代表任选地被取代的苯环的残基，或任选地被取代的如上文具体指定的6元杂芳族环。
适当地，G代表任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的选自吡啶基和嘧啶基的6元杂芳族环。
所述部分G是其残基的芳族或杂芳族环可以是未被取代的，或在可能时被一个或多个取代基、通常1、2或3个取代基、通常1或2个取代基取代。在一个实施方案中，该环是未被取代的。在另一个实施方案中，该环是单取代的。在另一个实施方案中，该环是二取代的。在另一个实施方案中，该环是三取代的。
所述部分G是其残基的芳族或杂芳族环上的任选取代基的典型例子包括卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基-氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基-氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)-杂环烷基羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基-(C3-7)杂环烷基羰基和(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基。
所述部分G是其残基的芳族或杂芳族环上的任选取代基的合适例子包括卤素。
所述部分G是其残基的芳族或杂芳族环上的特定取代基的典型例子包括氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、羟乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、羟基异丙基氨基羰基、1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、唑基甲基氨基羰基、羟基氧杂环丁烷基、甲氧基氧杂环丁烷基、哌嗪基羰基、羟基吡咯烷基羰基、氧代哌嗪基羰基、甲基磺酰基氮杂环丁烷基羰基和叔丁氧基羰基哌嗪基羰基。
所述部分G是其残基的芳族或杂芳族环上的特定取代基的合适例子包括氟。
Y2的特定值包括式(Ya-1)、(Ya-2)、(Ya-3)、(Yb-1)、(Yb-2)、(Yb-3)、(Yb-4)、(Yb-5)、(Yb-6)、(Yb-7)、(Yc-1)和(Yd-1)的基团：
其中
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
R1g代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-7)环烷基氨基羰基、杂芳基(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羟基(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷氧基-(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基羰基、羟基(C3-7)杂环烷基-羰基、氧代(C3-7)杂环烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基(C3-7)杂环烷基-羰基或(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)杂环烷基羰基；
R2g和R3g独立地代表氢或卤素；且
R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b如上面所定义。
Y2的合适值包括如上所述的式(Ya-1)、(Ya-2)、(Ya-3)、(Yb-1)、(Yb-2)、(Yb-3)、(Yb-4)、(Yb-5)、(Yc-1)和(Yd-1)的基团。
适当地，Y2代表如上所述的式(Yb-1)的基团。
适当地，R1g代表氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基。
适当地，R1g代表氢或卤素。
R1g的典型值包括氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、羟乙基、羟基异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟硫基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
R1g的示例性值包括氢和氟。
在第一个实施方案中，R2g代表氢。在第二个实施方案中，R2g代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2g特别地代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2g代表氯。
在第一个实施方案中，R3g代表氢。在第二个实施方案中，R3g代表卤素，特别是氟。
适当地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R1、R2、R3或R4上的任选取代基的例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基-氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)-烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)-烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、二[(C3-6)烯基羰基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、二[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亚甲基(methylidenyl)、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、三氟甲基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、(C3-7)环烷基硫砜亚胺基和N-[二(C1-6)烷基亚砜(sulfoxo)]亚胺基。
表述“羧酸电子等排体或前药部分”是指在结构上不同于羧酸部分的任何官能团，所述官能团将被生物系统识别为类似于羧酸部分且因而能够模仿羧酸部分，或可在体内被生物系统容易地转化成羧酸部分。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见尤其是图25和26)中呈现了关于一些常见羧酸电子等排体的概要。N Pemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了一种替代性的羧酸电子等排体。由Ω代表的合适羧酸电子等排体或前药部分的典型例子包括式(i)至(xliii)的官能团:
其中
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
n是0、1或2；
X代表氧或硫；
Rf代表氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg代表C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh代表氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上面所定义；且
Rj代表氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，X代表氧。在另一个实施方案中，X代表硫。
在一个实施方案中，Rf代表氢。在另一个实施方案中，Rf代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rg代表三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一方面，Rg代表三氟甲基。在该实施方案的第二方面，Rg代表-CH2CH2F。在该实施方案的第三方面，Rg代表-CH2CHF2。在该实施方案的第四方面，Rg代表-CH2CF3。在该实施方案的第五方面，Rg代表-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh代表氰基。在另一个实施方案中，Rh代表-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj代表氢。在另一个实施方案中，Rj代表卤素，特别是氯。
在一个选定的实施方案中，Ω代表四唑基，特别是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，尤其是如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
可以存在于R1、R2、R3或R4上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷基硫砜亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上的特定取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、五氟硫基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟基甲基-环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基-羰基-N-甲基氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基-羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基-甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、羟乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、乙基硫砜亚胺基、三氟甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、(N-羧甲基)(甲基)硫砜亚胺基、(N-叔丁氧基羰基甲基)(甲基)-硫砜亚胺基、环丙基硫砜亚胺基和N-(二甲基亚砜)亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上的特定取代基的典型例子包括甲基、乙基、三氟甲基、羟基、羟基异丙基和甲基硫砜亚胺基。
通常，R1代表氢、卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1代表卤素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更一般而言，R1代表卤素；或R1代表杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1代表氢。
在第二个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表溴。
在第三个实施方案中，R1代表氰基。
在第四个实施方案中，R1代表-CO2Rd。
在第五个实施方案中，R1代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的乙基。
在第六个实施方案中，R1代表任选地被取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的丁炔基。
在第七个实施方案中，R1代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的苯基。
在第八个实施方案中，R1代表任选地被取代的C3-7杂环烷基。
在第九个实施方案中，R1代表任选地被取代的C3-7杂环烯基。
在第十个实施方案中，R1代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的选定方面，R1代表苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地被取代的哌嗪基甲基苯基-。
在第十二个实施方案中，R1代表任选地被取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地被取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地被取代的环丁基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地被取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地被取代的环己基-嘧啶基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地被取代的环己基吡嗪基-。
在第十四个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地被取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地被取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地被取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方案的第九方面，R1代表任选地被取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十方面，R1代表任选地被取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R1代表任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二方面，R1代表任选地被取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三方面，R1代表任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四方面，R1代表任选地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五方面，R1代表任选地被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六方面，R1代表任选地被取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七方面，R1代表任选地被取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八方面，R1代表任选地被取代的氧氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十九方面，R1代表任选地被取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十方面，R1代表任选地被取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一方面，R1代表任选地被取代的氧杂环丁烷基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二方面，R1代表任选地被取代的哌啶基吡嗪基-。
在第十六个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地被取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十九个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
适当地，R1代表氢、溴、碘或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环丁基吡啶基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基-嘧啶基、环己基嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己烷基吡啶基、二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、二环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、二环[2.2.2]-辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基-吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁烷基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基-嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基-嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基-嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁烷基-吡嗪基、哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基吡啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、3-氮杂双环-[3.1.0]己烷基嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环-[3.1.1]庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基吡啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]-辛烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]-壬烷基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、5-氮杂螺-[2.4]庚烷基嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚烷基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]-庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]-壬烷基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基或2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸烷基嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表溴；或R1代表吡啶基、嘧啶基、环丁基嘧啶基或氮杂环丁烷基嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R1上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、五氟硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、二[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、如本文中定义的羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、三氟甲基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、[N-(C2-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基、(C3-7)环烷基硫砜亚胺基和N-[二(C1-6)烷基亚砜]亚胺基。
在R1上的任选取代基的合适例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷基硫砜亚胺基。
在R1上的特定取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、五氟硫基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基-磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基-磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基-氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、乙基硫砜亚胺基、三氟甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、(N-羧甲基)(甲基)硫砜亚胺基、(N-叔丁氧基羰基甲基)(甲基)硫砜亚胺基、环丙基硫砜亚胺基和N-(二甲基亚砜)亚胺基。
在R1上的特定取代基的合适例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、乙基、三氟甲基、羟基、羟基异丙基和甲基硫砜亚胺基。
在一个特定实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基、特别是2-羟基丙-2-基取代。
R1的选定值包括氢、溴、碘、-CO2Rd、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、五氟-噻吩基、甲基磺酰基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰基氨基磺酰基苯基、甲基硫砜亚胺基苯基、三氟甲基硫砜亚胺基苯基、(N-羧甲基)(甲基)硫砜亚胺基苯基、(N-叔丁氧基羰基甲基)(甲基)硫砜亚胺基苯基、(甲氧基羰基)-(甲基)吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基-哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟代吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基-吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、甲基硫砜亚胺基吡啶基、乙基硫砜亚胺基吡啶基、(甲基)(甲基硫砜亚胺基)吡啶基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基吡啶基、环丙基硫砜亚胺基吡啶基、N-(二甲基-亚砜)亚胺基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、氟异丙基-嘧啶基、二氟乙基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、(羟基异丙基)-(甲基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁氧基嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基-甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基环己基吡唑基、(二羟基)(甲基)-环丁基吡啶基、羧基环己基吡啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、羟基环丙基嘧啶基、乙酰基氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(二氟)(羟基)环丁基嘧啶基、二羟基环丁基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)(乙基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)环丁基嘧啶基、(氨基)(羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羧基环戊基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基嘧啶基、(羧基)-(羟基)环己基嘧啶基、羧甲基环己基嘧啶基、乙氧基羰基-环己基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、羧基环己基吡嗪基、羧基环己基甲基嘧啶基、羧基环己烯基吡啶基、羧基-环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环-[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、羧基-二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基吡啶基、氟代氧杂环丁烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基嘧啶基、二氟氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基氮杂环丁烷基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、羧基氮杂环丁烷基嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基嘧啶基、四唑基氮杂环丁烷基嘧啶基、羟基四氢呋喃基-嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟代四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧基羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰基氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]-庚烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、(羟基)-(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环-[3.2.2]壬烷基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺-[2.4]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚烷基嘧啶基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基嘧啶基。
R1的示例性值包括溴、甲基硫砜亚胺基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(二羟基)-(乙基)环丁基嘧啶基和(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基。
通常，R2代表氢、卤素、三氟甲基或-ORa；或R2代表任选地被取代的C1-6烷基。
适当地，R2代表氢或卤素。
在R2上的任选取代基的典型例子包括C2-6烷氧基羰基。
在R2上的特定取代基的典型例子包括乙氧基羰基。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2代表氯。在第三个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第四个实施方案中，R2代表-ORa。在第五个实施方案中，R2代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2代表未被取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R2代表未被取代的乙基。在该实施方案的另一个方面，R2代表单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。
R2的合适值包括氢和氟。
通常，R3代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的一个方面，R3代表氟。在第三个实施方案中，R3代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R3代表甲基。在该实施方案的另一个方面，R3代表乙基。
在一个特定实施方案中，R4代表氢。
在第一个实施方案中，R5代表未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表未被取代的甲基。
在第二个实施方案中，R5代表被氟取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被氟、特别是2-氟乙基取代的C2-6烷基。
在第三个实施方案中，R5代表被羟基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被羟基、特别是2-羟基乙基取代的C2-6烷基。
在第四个实施方案中，R5代表被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被甲氧基取代的C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R5代表被C1-6烷氧基取代的甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5代表甲氧基甲基。
在第五个实施方案中，R5代表被氨基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被氨基、特别是2-氨基乙基取代的C2-6烷基。
在第六个实施方案中，R5代表被C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被甲基氨基取代的C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R5代表被C1-6烷基氨基取代的甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5代表甲基氨基甲基。
在第七个实施方案中，R5代表被二(C1-6)烷基-氨基取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表被二甲基氨基取代的C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R5代表被二(C1-6)烷基氨基取代的甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5代表二甲基-氨基甲基。
适当地，R5代表甲基。
适当地，R6代表氢或甲基。
在第一个实施方案中，R6代表氢。在第二个实施方案中，R6代表C1-6烷基，特别是甲基。
适当地，R7a代表氢或甲基。
在第一个实施方案中，R7a代表氢。在第二个实施方案中，R7a代表C1-6烷基，特别是甲基。
适当地，R7b代表氢或甲基。
在第一个实施方案中，R7b代表氢。在第二个实施方案中，R7b代表C1-6烷基，特别是甲基。
适当地，R8a代表氢、氟或甲基。
在第一个实施方案中，R8a代表氢。在第二个实施方案中，R8a代表卤素。在该实施方案的一个方面，R8a代表氟。在第三个实施方案中，R8a代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R8a代表甲基。
适当地，R8b代表氢、氟或甲基。
在第一个实施方案中，R8b代表氢。在第二个实施方案中，R8b代表卤素。在该实施方案的一个方面，R8b代表氟。在第三个实施方案中，R8b代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R8b代表甲基。
可替换地，R8a和R8b可以一起形成任选地被取代的螺连接物。因而，R8a和R8b与它们二者所连接的碳原子一起可以代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以是未被取代的，或被一个或多个取代基、通常被1或2个取代基取代。在一个实施方案中，R8a和R8b与它们二者所连接的碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的环丙基环。在另一个实施方案中，R8a和R8b与它们二者所连接的碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
在由R8a和R8b形成的螺环上的任选取代基的典型例子包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
在由R8a和R8b形成的螺环上的特定取代基的典型例子包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
可替换地，R7a和R8a可以一起形成任选地被取代的稠合的二环环系。因而，R7a和R8a与两个插入碳原子一起可以代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以是未被取代的，或被一个或多个取代基、通常被1或2个取代基取代。在一个实施方案中，R7a和R8a与两个插入碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的环丙基环。在另一个实施方案中，R7a和R8a与两个插入碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
在由R7a和R8a形成的稠合二环环系上的任选取代基的典型例子包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
在由R7a和R8a形成的稠合二环环系上的特定取代基的典型例子包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
适当地，R9a代表氢或甲基。
在第一个实施方案中，R9a代表氢。在第二个实施方案中，R9a代表C1-6烷基，特别是甲基。
适当地，R9b代表氢或甲基。
在第一个实施方案中，R9b代表氢。在第二个实施方案中，R9b代表C1-6烷基，特别是甲基。
可替换地，R9a和R9b可以一起形成任选地被取代的螺连接物。因而，R9a和R9b与它们二者所连接的碳原子一起可以代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以是未被取代的，或被一个或多个取代基、通常被1或2个取代基取代。在一个实施方案中，R9a和R9b与它们二者所连接的碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的环丙基环。在另一个实施方案中，R9a和R9b与它们二者所连接的碳原子一起可以适当地代表任选地被取代的氧杂环丁烷基环。
在由R9a和R9b形成的螺环上的任选取代基的典型例子包括C1-6烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
由R9a和R9b形成的螺环上的特定取代基的典型例子包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适当地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选定值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Ra上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。
在Ra上的具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基(C1-6)烷基，理想地未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在一个特定方面，Rb代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选定值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rb上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的具体取代基的选定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的具体值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的选定值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特定方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rc上的合适取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
适当地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
可替换地，部分-NRbRc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-唑烷-3-基、羟基异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适当地，Rd代表氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适值的选定例子包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的具体值的选定例子包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适当地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Re上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选地取代的C1-6烷基，理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的杂芳基。
Re的选定值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个子类由式(IIA-1)或(IIA-2)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐代表:
其中
R15和R16独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；且
E、Y2、R1、R2和R5如上面所定义。
通常，R15和R16可以独立地代表氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基-氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基-羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基-磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R15的典型值包括氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在第一个实施方案中，R15代表氢。在第二个实施方案中，R15代表卤素。在该实施方案的第一方面，R15代表氟。在该实施方案的第二方面，R15代表氯。在第三个实施方案中，R15代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R15代表甲基。在第四个实施方案中，R15代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R15代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R15代表甲氧基。在第六个实施方案中，R15代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R15代表三氟甲氧基。
R15的选定值包括氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R16的典型值包括氢、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟-甲基、二氟甲氧基和氨基。
在第一个实施方案中，R16代表氢。在第二个实施方案中，R16代表卤素。在该实施方案的第一方面，R16代表氟。在该实施方案的第二方面，R16代表氯。在第三个实施方案中，R16代表氰基。在第四个实施方案中，R16代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R16代表甲基。在第五个实施方案中，R16代表三氟-甲基。在第六个实施方案中，R16代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R16代表氨基。
R16的选定值包括氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟-甲基、二氟甲氧基和氨基。
在一个特定实施方案中，R16相对于整个R15连接在苯环的对位。
在另一个实施方案中，R15和R16在2和6位连接至苯环。
上面的式(IIA-1)和(IIA-2)的化合物的一个特定亚组由式(IIB-1)或(IIB-2)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐代表：
其中
V代表C-R22或N；
R21代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟-甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基；或R21代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22代表氢、卤素或C1-6烷基；
R23代表氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；且
E、Y2、R2、R5、R15和R16如上面所定义。
在一个实施方案中，V代表C-R22。在另一个实施方案中，V代表N。
通常，R21代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基；或R21代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R21代表羟基(C1-6)烷基；或R21代表(C3-7)杂环烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C3-7)环烷基的情况下，典型值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基的情况下，一个典型值是环己基甲基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C4-7)环烯基的情况下，典型值包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C4-9)二环烷基的情况下，典型值包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C3-7)杂环烷基的情况下，典型值包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫杂二氮杂环庚烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C3-7)杂环烯基的情况下，典型值是任选地被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
在R21代表任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基的情况下，典型值包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]-庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环-[3.3.1]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R21代表任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基的情况下，典型值包括5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]-庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R21代表羟基、羟基(C1-6)烷基、甲氧基、羧基-环丁氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、乙氧基羰基乙基、甲基硫砜亚胺基、乙基硫砜亚胺基或(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基；或R21代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]-庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环-[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基或6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R21代表羟基(C1-6)烷基；或R21代表氮杂环丁烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R21上的任选取代基的例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟-乙氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、如本文中定义的羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亚胺基。
在R21上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：三氟甲基和羟基。
在R21上的特定取代基的合适例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、吗啉基-乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基亚甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基。
在R21上的特定取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：三氟甲基和羟基。
通常，R21代表氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧基羰基乙基、甲基-硫砜亚胺基、乙基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、氟甲基-环丙基、羟基环丙基、(二氟)(羟基)环丙基、乙酰基氨基甲基-环丙基、羟基环丁基、(二氟)(羟基)环丁基、(二羟基)环丁基、(二羟基)(甲基)环丁基、(二羟基)(乙基)环丁基、(氨基)(羟基)-环丁基、(氨基)(羟基)(甲基)环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧甲基环己基、乙氧基羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)环己基、(乙氧基羰基)-(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基环己烯基、乙氧基羰基-环己烯基、羧基二环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基、羧基二环[4.1.0]庚烷基、羧基二环[2.2.2]辛烷基、氟代氧杂环丁烷基、羟基氧杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基、羧基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)(羟基)-氮杂环丁烷基、四唑基氮杂环丁烷基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、羧基吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧甲基-吡咯烷基、乙氧基羰基吡咯烷基、氟代四氢吡喃基、羟基四氢-吡喃基、哌啶基、二氟哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)-(硝基甲基)哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)(羟基)哌啶基、(羧基)-(羟基甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧甲基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)-哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)-哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(羟基甲基)哌啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰基氨基磺酰基哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基二唑基哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基-哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、羧甲基-哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧基羰基甲基哌嗪基、乙氧基羰基-乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟基甲基吗啉基、羧基-吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧甲基吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基氮杂环庚烷基、羧基氧氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、羧基-5-氮杂螺-[2.3]己烷基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己烷基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚烷基、二氧代-6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺-[4.5]癸烷基。
R21的示例性值包括羟基异丙基和(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基。
在一个特定实施方案中，R21代表羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R21代表羟基异丙基，特别是2-羟基丙-2-基。
通常，R22代表氢或C1-6烷基。
适当地，R22代表氢、氯或甲基。
通常，R22代表氢或甲基。
在一个实施方案中，R22代表氢。在另一个实施方案中，R22代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，R22代表卤素。在该实施方案的一个方面，R22代表氟。在该实施方案的另一个方面，R22代表氯。
通常，R23代表氢或C1-6烷基。
适当地，R23代表氢、甲基、三氟甲基或甲氧基。
通常，R23代表氢或甲基。
在一个实施方案中，R23代表氢。在另一个实施方案中，R23代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，R23代表三氟甲基。在另一个实施方案中，R23代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
上面式(IIB-1)的化合物的特定亚组由式(IIC-1)和(IID-1)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐代表：
其中
W代表O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)或C(R32)(R33)；
R31代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟-乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R32代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；
R33代表氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；且
V、E、R2、R5、R6、R15、R16、R23和Ω如上面所定义。
通常，W代表O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。
通常，W代表O、N(R31)或C(R32)(R33)。
在第一个实施方案中，W代表O。在第二个实施方案中，W代表S。在第三个实施方案中，W代表S(O)。在第四个实施方案中，W代表S(O)2。在第五个实施方案中，W代表S(O)(NR6)。在第六个实施方案中，W代表N(R31)。在第七个实施方案中，W代表C(R32)(R33)。
通常，R31代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。
R31的典型值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲基氨基-羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
通常，R32代表卤素、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω。
通常，R32代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧氨基羰基、四唑基或羟基二唑基。
R32的典型值包括氢、氟、氰基、羟基、羟基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、氨基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、(甲基)(N-甲基)硫砜亚胺基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基二唑基。
适当地，R32代表羟基。
通常，R33代表氢、卤素、C1-6烷基或三氟甲基。
适当地，R33代表氢、C1-6烷基或三氟甲基。
R33的选定值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氨基和羧基。
R33的特定值包括氢、甲基、乙基和三氟甲基。
在第一个实施方案中，R33代表氢。在第二个实施方案中，R33代表卤素。在该实施方案的一个方面，R33代表氟。在第三个实施方案中，R33代表C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R33代表甲基。在该实施方案的第二方面，R33代表乙基。在该实施方案的第三方面，R33代表异丙基。在第四个实施方案中，R33代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R33代表羟基。在第六个实施方案中，R33代表羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R33代表羟基甲基。在第七个实施方案中，R33代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R33代表甲氧基。在第八个实施方案中，R33代表氨基。在第九个实施方案中，R33代表羧基。
在第一个实施方案中，R34代表氢。在第二个实施方案中，R34代表卤素。在该实施方案的一个方面，R34代表氟。在第三个实施方案中，R34代表卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R34代表氟甲基。在第四个实施方案中，R34代表羟基。在第五个实施方案中，R34代表C1-6烷氧基，特别是甲氧基。在第六个实施方案中，R34代表C1-6烷基硫基，特别是甲硫基。在第七个实施方案中，R34代表C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第八个实施方案中，R34代表C1-6烷基磺酰基，特别是甲基磺酰基。在第九个实施方案中，R34代表氨基。在第十个实施方案中，R34代表C1-6烷基氨基，特别是甲基氨基。在第十一个实施方案中，R34代表二(C1-6)烷基氨基，特别是二甲基氨基。在第十二个实施方案中，R34代表(C2-6)烷基羰基氨基，特别是乙酰基氨基。在第十三个实施方案中，R34代表(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，特别是乙酰基氨基甲基。在第十四个实施方案中，R34代表(C1-6)烷基磺酰基-氨基，特别是甲基磺酰基氨基。在第十五个实施方案中，R34代表(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基，特别是甲基磺酰基氨基甲基。
通常，R34代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。
适当地，R34代表氢、卤素、羟基或氨基。
适当地，R34代表氢、卤素或羟基。
R34的选定值包括氢、氟、氟甲基、羟基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙酰基氨基甲基。
R34的特定值包括氢、氟、氟甲基、羟基和乙酰基氨基甲基。
R34的具体值包括氢、氟、羟基和氨基。
适当地，R34代表氢、氟或羟基。
上面式(IIB-2)的化合物的特定亚组由式(IIC-2)和(IID-2)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐代表：
其中
V、E、Y2、W、R2、R5、R23和R34如上面所定义。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经学障碍和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
炎症性障碍和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。系统性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节(oligoarticular)的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化障碍(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)。
神经学障碍和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制剂可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制剂还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制剂以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
通过特定方法可以制备上面式(I)的化合物，其中E代表-CH(OH)-且Y代表Y1，所述方法包括使式Y1-CHO的化合物与式(III)的化合物反应：
其中Y1、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定义。
所述反应通常在有碱、通常强有机碱(诸如二异丙基氨基锂)存在下完成。所述反应可以方便地在环境温度在合适的溶剂(例如环状醚诸如四氢呋喃)中实现。
通过特定方法可以制备上面式(I)的化合物，其中Y代表Y2，所述方法包括使式Y2-H的化合物与式(IV)的化合物反应：
其中E、Y2、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定义。
所述操作适当地在有三苯基膦和偶氮二甲酸的C1-6烷基酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)存在下完成。可替换地，所述操作可以在有(氰基亚甲基)三丁基正膦或(三丁基-λ5-亚膦基(phosphanylidene))乙腈存在下完成。所述反应方便地在合适的溶剂(例如环状醚诸如四氢呋喃，或氯代溶剂诸如二氯甲烷，或有机腈诸如乙腈，或芳烃诸如甲苯)中实现。
可替换地，所述操作可以在有磺酸衍生物(例如C1-6烷基磺酸诸如甲磺酸)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如环状醚诸如1,4-二烷)中实现。
在一种替代性的操作中，通过特定方法可以制备以上式(I)的化合物，其中Y代表Y2，所述方法包括使式Y2-H的化合物与式(V)的化合物反应：
其中E、Y2、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定义，且L1代表合适的离去基团。
离去基团L1适当地是卤素原子，例如氯；或磺酸酯衍生物，例如C1-6烷基磺酸酯诸如甲基磺酸酯。
在L1是卤代的情况下，所述操作适当地在有碱(例如碱金属碳酸盐诸如碳酸铯或碳酸钾)存在下完成。所述反应方便地在环境温度或升高的温度在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中实现。
在L1是磺酸酯衍生物(例如甲基磺酸酯)的情况下，所述操作适当地在有碱(例如碱金属氢化物诸如氢化钠)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中实现。
通过用氯化剂诸如亚硫酰氯处理，可以从对应的式(IV)的化合物制备式(V)的中间体，其中L1是氯。所述反应方便地在合适的溶剂(例如环状醚诸如四氢呋喃，或氯代溶剂诸如二氯甲烷)中实现。
通过用甲磺酸酐处理，可以从对应的式(IV)的化合物制备式(V)的中间体，其中L1是甲基磺酸酯，通常在有碱(例如碱金属氢化物诸如氢化钠)存在下。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中实现。
通过还原式(VI)的化合物可以制备上面式(IV)的中间体，其中E是亚甲基：
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所定义。
所述操作适当地通过使化合物(VI)与还原剂(例如硼氢化钠)接触来完成。所述反应方便地在合适的溶剂(例如C1-4烷醇诸如甲醇)中实现。
在它们不可商购得到的情况下，通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法，或通过本领域众所周知的标准方法，可以制备式(III)和(VI)的起始原料。
应该理解，最初从以上方法中的任一种得到的式(I)的任何化合物在适当的情况下可以随后通过本领域已知的技术加工成式(I)的其它化合物。作为例子，可以如下将其中E代表-CH(OH)-的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中E代表-CH2-：与元素碘和次膦酸一起在乙酸中加热；或用三乙基硅烷和酸(例如有机酸诸如三氟乙酸，或路易斯酸诸如三氟化硼二乙基乙醚络合物(etherate))处理；或用三甲基氯硅烷和碘化钠处理；或包括以下步骤的两步操作：(i)用亚硫酰溴处理；和(ii)在有1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯(Hantzsch酯)和碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基-乙胺)存在下，用过渡金属催化剂例如(2,2′-联吡啶)二氯-钌(II)水合物处理如此得到的产物。
通过用还原剂(诸如硼氢化钠)处理，可以将其中E代表-C(O)-的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中E代表-CH(OH)-。
通过在有碱(诸如六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide))存在下用甲基卤(例如碘代甲烷)处理，可以将其中E代表-CH2-的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中E代表-CH(CH3)-。
通过在有碱(例如氢化钠或氧化银)存在下用适当的烷基卤处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物烷基化。通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的氟-取代的化合物。可以通过两步操作将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的二氟-取代的化合物，所述两步操作包括：(i)用氧化剂(例如二氧化锰)处理；和(ii)用DAST处理如此得到的含有羰基的化合物。
可以通过如下用适当的烷基卤处理将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化：通常在升高的温度，在有机溶剂(诸如乙腈)中；或在环境温度，在有碱(例如碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中。可替换地，通过在有碱(例如无机碱诸如氢化钠，或有机碱诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下用适当的烷基甲苯磺酸酯处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化。
通过在有还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用甲醛处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物甲基化。
通过通常在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下用适当的酰基氯(例如乙酰氯)或用适当的羧酸酸酐(例如乙酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物酰化。
通过通常在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙基-胺)存在下用适当的C1-6烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)或用适当的C1-6烷基磺酸酸酐(例如甲磺酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中氮原子被C1-6烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)取代。
通过用适当的C1-6烷基磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基(例如双(甲基磺酰基)氨基)取代的对应化合物。类似地，通过用适当的C1-6烷基-磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S(O)-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。可替换地，通过用(过氧单硫酸钾)处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有芳族氮原子的式(I)的化合物转化成对应的N-氧化物衍生物。
通过用吡咯烷-2-酮或唑烷-2-酮或其适当地取代的类似物处理，可以将式(I)的溴苯基衍生物转化成对应的任选地取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应方便地在升高的温度在有碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱(诸如碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基或杂芳基部分。所述反应通常在有过渡金属催化剂(例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾)存在下实现。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分，所述两步操作包括:(i)与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)或双(新戊基乙二醇)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron)反应；和(ii)使由此得到的化合物与适当地官能化的卤代-或甲苯磺酰氧基-取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)方便地在有过渡金属催化剂(诸如[1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)存在下实现。步骤(ii)方便地在有过渡金属催化剂(诸如四-(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的炔烃衍生物(例如2-羟基丁-3-炔)处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的C2-6炔基部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))辅助下、通常在有碘化亚铜(I)和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下完成。
通过用适当地取代的咪唑衍生物处理，通常在有乙酸铜(II)和有机碱(诸如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA))存在下，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的咪唑-1-基部分。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表2-(甲氧基羰基)-乙基，所述两步操作包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)将由此得到的烯基衍生物催化氢化，通常通过在氢气气氛下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。步骤(i)通常在有过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0))和试剂诸如三(邻-甲苯基)膦存在下实现。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-C＝C-官能团的式(I)的化合物转化成含有-CH-CH-官能团的对应化合物，通常通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。
可以如下将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代-1,2-二氢-吡啶-5-基)：通过用盐酸吡啶处理；或通过与无机酸(诸如盐酸)一起加热。通过利用类似的方法，可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)；且可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)。
通过催化氢化可以将式(I)的化合物(其中R1代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代哌啶-5-基)，通常通过在有氢化催化剂诸如氧化铂(IV)存在下用氢气处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将含有N-(叔丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物转化成含有N-H部分的对应化合物。
可替换地，通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过在有缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)存在下用适当的胺处理，可以将含有羧基(-CO2H)部分的式(I)的化合物转化成含有酰胺部分的对应化合物。
通过用甲基溴化镁处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH3)(OH)-部分的对应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CF3)(OH)-部分的对应化合物。通过用硝基甲烷处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH2NO2)(OH)-部分的对应化合物。
通过用氧化剂(诸如Dess-Martin过碘烷)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有甲酰基(-CHO)部分的对应化合物。通过用氧化剂(诸如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有羧基部分的对应化合物。
通过使式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)与适当的式R1-H的化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应，可以制备式(I)的化合物，其中R1代表含有至少一个氮原子的取代基，所述取代基经由氮原子连接至所述分子的剩余部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))辅助下在有胺化配体(诸如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯基(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP))和碱(例如无机碱诸如叔丁醇钠)存在下实现。可替换地，所述反应可以使用二乙酸钯在有试剂诸如[2′,6′-双(丙烷-2-基氧基)联苯基-2-基](二环己基)磷烷和碱(例如无机碱诸如碳酸铯)存在下实现。
通过在有碱(诸如氢化钠)存在下用膦酰基乙酸三乙酯处理，可以将含有氧代部分的式(I)的化合物转化成含有乙氧基羰基亚甲基部分的对应化合物。
通过使式(IIB)的化合物(其中R21代表卤素，例如氯)与乙烯基三氟硼酸钾反应，可以制备式(IIB)的化合物(其中R21代表乙烯基)。所述反应通常在有过渡金属催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下实现。
通过用适当地取代的环烯基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(IIB)的化合物(其中R21代表卤素，例如氯)转化成对应化合物(其中R21代表任选地被取代的C4-7环烯基部分)。所述反应通常在有过渡金属催化剂(例如双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钾)存在下实现。
通过任选地在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或无机碱诸如碳酸钾)存在下使式(IIB)的化合物(其中R21代表卤素，例如氯)与适当的式R21-H的化合物[例如2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基环戊烷羧酸、3-氨基环戊烷羧酸、1-(氨基甲基)环丙烷羧酸、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3-甲酸、哌啶-2-甲酸、哌啶-3-甲酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺酰基)哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、吗啉、吗啉-2-羧酸、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚-5-酮、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷或适当地取代的氮杂螺烷烃]反应，可以制备式(IIB)的化合物(其中R21代表含有至少一个氮原子的取代基，所述取代基经由氮原子连接至所述分子的剩余部分)。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
当在本文描述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中试验时，本发明的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
根据本发明的某些化合物在被称为HEK-BlueTMCD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本文中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的某些化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(如以前，技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
荧光偏振测定
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-在下文中被称作“化合物(A)”-可以通过在WO2013/186229的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶解在DMSO(1mL)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μL等分试样取出并在AcOH:H2O的80:20混合物中稀释用于1200RR-6140LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取另外的20μL等分试样，如前稀释并进行LC-MS分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在UV-指导的制备型HPLC系统上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
从25μM开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％DMSO的最终测定浓度，在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％吐温20中与TNFα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μL的总测定体积中，TNFα和荧光缀合物的终浓度分别是10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器；或Envision平板读数器)上读出平板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物都被发现表现出50μM或更好的IC50值。
因而，当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物表现出以下IC50值：通常在约0.01nM至约50μM的范围内，经常在约0.01nM至约20μM的范围内，典型地在约0.01nM至约5μM的范围内，适当地在约0.01nM至约1μM的范围内，适当地在约0.01nM至约500nM的范围内，理想地在约0.01nM至约100nM的范围内，和优选地在约0.01nM至约25nM的范围内。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L是在融合至五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下的、稳定的HEK-293转染的、表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌被TNFα以剂量依赖性的方式刺激，对于人TNFα而言具有0.5ng/mL的EC50。将化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度0.3％DMSO)稀释以得到10-点3倍系列稀释曲线(例如，30,000nM至2nM终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，容纳后加入384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度是0.5ng/mL。使用比色测量底物例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTMDetection介质(InvivoGen)，确定上清液中的SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的某些化合物被发现表现出50μM或更好的IC50值。
因而，当在报道基因测定中试验时，附随实施例的化合物表现出以下IC50值：通常在约0.01nM至约50μM的范围内，经常在约0.01nM至约20μM的范围内，典型地在约0.01nM至约5μM的范围内，适当地在约0.01nM至约1μM的范围内，适当地在约0.01nM至约500nM的范围内，理想地在约0.01nM至约100nM的范围内，和优选地在约0.01nM至约25nM的范围内。
实施例
缩写
DCM:二氯甲烷 EtOAc:乙酸乙酯
DMSO:二甲基亚砜 THF:四氢呋喃
MeOH:甲醇 DMF:N,N-二甲基甲酰胺
TBAF:四丁基氟化铵
戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane):1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮
Pd(dppf)Cl2:[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
h:小时M:质量
LCMS:液相色谱法-质谱法
RT:保留时间
命名法
借助于ACD/Name Batch(网络)11.01版和/或Accelrys Draw 4.0来命名化合物
分析条件
HPLC
方法D(uPLC)
柱：Phenomenex Kinetex-XB C18(2.1×100mm,1.7μm柱)
流速:0.6mL/min
溶剂A:0.1％甲酸/水
溶剂B:0.1％甲酸/乙腈
注射体积:3μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:215nm
洗脱液：0-5.3分钟，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；5.3-5.8分钟，100％溶剂B；5.80-5.82分钟，从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B的恒定梯度。
使用Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD的MS检测。
使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787UV或Waters2788UV的紫外检测。
中间体1
(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇
在氮气下在搅拌下将5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(1.5g,6.27mmol)在甲醇(35mL)中的溶液冷却至0℃(冰/甲醇浴)。历时10分钟逐份加入硼氢化钠(265mg,7mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后将其温热至环境温度并搅拌1h。通过加入过量的碎冰将反应混合物猝灭。将粗制的混合物在真空中浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层分离，并用另外的乙酸乙酯(30mL)洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(1.36g,90％)。δH(500MHz,CDCl3)7.77(dd,J 1.8,0.6Hz,1H),7.53(dd,J 9.1,0.6Hz,1H),7.32(dd,J 9.1,1.8Hz,1H),5.00(d,J 5.1Hz,2H),4.20(s,3H),1.97(t,J 5.6Hz,1H)。HPLC-MS:MH+m/z 243。
中间体2
(2R)-2-(2-氟-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯
将2-氟-6-硝基苯酚(2.5g,15.91mmol)、(2S)-2-羟基丙酸乙酯(1.82mL,15.91mmol)和三苯基膦(3.83mL,17.5mmol)溶解在DCM(10mL)中。将反应混合物冷却至0℃并缓慢地逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.67mL,17.5mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1.5h。将反应混合物用水(20mL)和DCM(75mL)稀释。将水层用DCM(50mL)进一步萃取，然后将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。将残余物在硅石(silica)上纯化，用0-100％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱，得到作为黄色油的标题化合物(2.8g,83％)。δH(500MHz,CDCl3)7.62(dt,J 8.2,1.5Hz,1H),7.34(ddd,J 11.0,8.4,1.5Hz,1H),7.16(td,J 8.3,4.9Hz,1H),4.93(q,J 6.8Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),1.70(d,J 6.8Hz,3H),1.26(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体3
(2R)-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
将中间体2(3.4g,13.22mmol)溶解在乙醇(40mL)和水(10mL)中。加入铁粉(2.21g,39.66mmol)和11M氯化氢水溶液(0.12mL)，并将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却至环境温度，并用5M NaOH水溶液调至pH 8，然后用二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)稀释。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(50mL)中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到作为米色固体的标题化合物(2.05g,86％)。δH(500MHz,CDCl3)8.14(s,1H),6.92(td,J 8.2,5.2Hz,1H),6.84(ddd,J 9.9,8.4,1.3Hz,1H),6.63-6.59(m,1H),4.75(q,J6.8Hz,1H),1.66(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体4
(2R)-4-[(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲基]-8-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4- 苯并 嗪-3-酮
在氮气下在搅拌下将中间体3(350mg,1.93mmol)、中间体1(510mg,2.12mmol)和三苯基膦(610mg,2.33mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物冷却至-25℃。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.46mL,2.34mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离并在真空中浓缩。将得到的棕色油通过硅胶上的色谱法纯化，用0-40％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液梯度洗脱。将标题化合物(357mg,35％)分离为淡黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.69-7.66(m,1H),7.53(d,J 9.1Hz,1H),7.31(dd,J 9.1,1.8Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),6.74-6.70(m,1H),5.58(d,J 16.4Hz,1H),5.43(d,J 16.4Hz,1H),4.79(q,J 6.8Hz,1H),4.15(s,3H),1.67(d,J 6.8Hz,3H)。HPLC-MS:MH+m/z 404。
中间体5
5-溴-2-(甲烷亚磺酰基)吡啶
在室温将NaIO4(9.56g,44.69mmol)作为在水(10mL)中的浆料加入5-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶(2.4g,11.76mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2h。该时间以后，已经形成无色沉淀物。将所述混合物用水(50mL)处理，由此溶解沉淀物。通过加入饱和碳酸钾水溶液将酸性的水混合物碱化，并将得到的物质用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中还原。将得到的粗制琥珀色玻璃(2.52g)静置固化。通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的EtOAc在庚烷类中的溶液洗脱，得到作为淡黄色油的标题化合物(2.04g,79％)，将其静置固化。δH(500MHz,CDCl3)8.68(d,J 2.0Hz,1H),8.08(dd,J8.3,2.2Hz,1H),7.93(d,J 8.3Hz,1H),2.84(s,3H)。
中间体6
N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基(sulfanylidene)]-2,2,2-三氟乙 酰胺
通过与Bolm等人,Organic Letters,2004,6(8),1305-1307报道的方法类似的方法，使用三氟乙酰胺和(二乙酰氧基-碘)苯，在有四乙酸二铑存在下，从中间体5制备。δH(500MHz,CDCl3)8.79(d,J 1.4Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),8.18(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),3.56(s,3H)。
中间体7&8
N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(异构体A和 异构体B)
可以通过中间体6的手性HPLC分离来制备标题化合物，以得到中间体7(异构体A)和中间体8(异构体B)。
中间体9
1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)嘧啶- 2-基]-3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(1当量)、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(4当量)和三乙胺(1当量)在乙醇中在20℃搅拌1h。将水缓慢地加入反应混合物中。将得到的沉淀物过滤，并用水洗涤以得到标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(s,2H),7.46(s,1H),4.32(d,J 10.8Hz,2H),4.10(d,J 10.8Hz,2H),1.29(s,12H)。
中间体10
2,2-二甲基丙酸-2,2-二氯-3-氧代环丁酯
在水浴中向新戊酸乙烯酯(30g,234mmol)和锌(31g,474mmol)在乙醚(250mL)中的搅拌混合物中历时2.5h逐滴加入2,2,2-三氯乙酰氯(34mL,304mmol)在乙醚(250mL)中的溶液，同时将反应温度维持在15-30℃。将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到作为橙色液体的标题化合物(68g,97％在80％纯度)。δH(500MHz,CDCl3)5.40(dd,J 8.4,6.2Hz,1H),3.70(dd,J18.9,8.4Hz,1H),3.39(dd,J 18.9,6.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
中间体11
2,2-二甲基丙酸3-氧代环丁酯
在搅拌下将锌(74g,1.1mol)加入乙酸(200mL)中并将悬浮液在冰浴中冷却。历时2h逐滴加入中间体10(80％,68g,228mmol)在乙酸(300mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5h，然后过滤，并用DCM(100mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(800mL)稀释，然后依次用水(3×250mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×250mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将得到的棕色油(30g)通过硅胶上的干燥快速色谱法纯化，用0-10％的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液洗脱，得到作为澄清无色油的标题化合物(11g,28％)。δH(500MHz,CDCl3)5.26-5.19(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体12
2,2-二甲基丙酸3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁酯
在搅拌下将5-溴-2-碘嘧啶(16.7g,58.8mmol)溶解在DCM(200mL)中，并在N2下冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M,23.5mL)，并将混合物在-78℃搅拌20分钟。将中间体11(10g,58.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液在干冰浴中冷却并一次性加入。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。将混合物温热至室温，然后加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)并将混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用0-30％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液通过柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(7.6g,35％)。δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),5.22-5.14(m,1H),3.03-2.93(m,2H),2.67-2.58(m,2H),1.22(s,9H)。
中间体13
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁烷-1,3-二醇
将中间体12(90％,6g,16.4mmol)溶解在MeOH(120mL)中并加入K2CO3(11.3g,82mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后用DCM(400mL)稀释，并用水(150mL)洗涤。将水相用DCM(200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.94g,73％)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),5.63(s,1H),5.08(d,J 6.2Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
中间体14
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁-1-酮
向中间体13(2g,8.1mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(4.1g,9.8mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后将得到的悬浮液用DCM(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)重萃取，然后将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-30％的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.37g,69％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.04(s,2H),6.41(s,1H),3.69-3.55(m,2H),3.37-3.21(m,2H)。
中间体15
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁-1-酮
在N2下在搅拌下将中间体14(1.37g,5.64mmol)溶解在无水DMF(20mL)中并冷却至0℃。加入1H-咪唑(1.9g,28.18mmol)，随后加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.0g,13.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，然后用DCM(150mL)稀释，并用水(3×50mL)洗涤。将水相用DCM(50mL)重萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-20％的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液洗脱，得到作为淡橙色油的标题化合物(1.6g,79％)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.44-3.34(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体16
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基环丁-1-醇
在N2下在搅拌下将中间体15(1.35g,3.78mmol)溶解在无水乙醚(40mL)中，然后使用冰浴冷却至0℃。逐滴加入甲基溴化镁在乙醚中的溶液(3M,2.52mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，然后经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的黄色油通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的DCM在庚烷中的溶液洗脱，随后用0-20％的乙酸乙酯在DCM中的溶液洗脱，得到作为澄清油的标题化合物(1.19g,84％)，为顺式和反式异构体的混合物。
主要异构体，大约70％丰度:δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),3.10-3.03(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.18(s,3H),0.87(s,9H),-0.14(s,6H)。
次要异构体，大约30％丰度:δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),2.78-2.63(m,4H),1.49(s,3H),0.95(s,9H),0.04(s,6H)。
中间体17
3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]环丁-1-醇
通过与Ishiyama等人,Journal of Organic Chemistry,1995,60(23),7508-7510报道的方法类似的方法，可以在有乙酸钾和钯催化剂存在下从中间体16和双(频哪醇合)二硼制备标题化合物。δH(500MHz,CDCl3)9.02(s,2H),3.15-3.08(m,2H),2.58-2.50(m,2H),1.37(s,12H),1.27(s,3H),0.87(s,9H),-0.16(s,6H)。
中间体18
(1s,3r)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-乙基环丁- 1-醇
通过与用于制备中间体16的方法类似的方法从中间体15和乙基溴化镁制备。δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),3.08-3.02(m,2H),2.48-2.43(m,2H),1.38(q,J 7.4Hz,2H),0.87(s,9H),0.84(t,J 7.4Hz,3H),-0.14(s,6H)。
中间体19
(1s,3r)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂-硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]环丁-1-醇
通过与用于制备中间体17的方法类似的方法从中间体18制备。δH(500MHz,CDCl3)9.01(s,2H),3.13-3.07(m,2H),2.48-2.43(m,2H),1.37(s,14H),0.88(s,9H),0.83(t,J7.4Hz,3H),-0.16(s,6H)。
实施例1
(5-溴-2-甲基吲唑-3-基)[2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
将5-溴-2-甲基-2H-吲唑(500mg,2.30mmol)溶解在THF(15mL)中并冷却至0℃。加入二异丙基氨基锂溶液(2.0M,1.3mL,2.6mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入2-(二氟甲氧基)苯甲醛(444mg,2.53mmol)，并将混合物在温热至室温的同时搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)和饱和碳酸钠水溶液(30mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。通过色谱法(硅石(silica),25g,25-50％的乙酸乙酯在异己烷类中的梯度)纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(280mg,32％)。δH(DMSO-d6)7.88(m,1H),7.52-7.36(m,3H),7.24-7.14(m,3H),7.09(t,1H,J 73.9Hz,OCHF2),6.45(d,1H,J4.7Hz),6.41(d,1H,J 4.7Hz),4.16(s,3H)。LCMS(pH 10)MH+383.6/385.6,RT 2.22分钟。
实施例2
2-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基}-2-甲基吲唑-5-基)-嘧啶-2-基] 丙烷-2-醇
将实施例1(260mg,0.68mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(233mg,0.88mmol)溶解在1,4-二烷(10mL)中。加入与二氯甲烷形成复合物的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22.6mg,0.027mmol)和2M碳酸钠水溶液(2mL)。将混合物脱气，用氮气重新填充并在100℃加热6h。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，然后将有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(硅石(silica),10g,70-100％的乙酸乙酯在异己烷类中的梯度)纯化并在真空中浓缩以得到作为淡黄色固体的标题化合物(180mg,60.2％)。δH(DMSO-d6)9.23(s,2H),8.01(m,1H),7.68(dd,1H,J9.0,0.7Hz),7.57(dd,1H,J 9.0,1.7Hz),7.46-7.42(m,2H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.09(t,1H,J 73.8Hz,OCHF2),6.50(m,2H),5.08(s,1H),4,21(s,3H),1.53(s,6H)。LCMS(pH 10)MH+441.6,RT1.82分钟。
实施例3
5-溴-3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吲唑
将实施例1(1.00g,2.61mmol)溶解在乙腈(30mL)中。加入碘化钠(2.35g,15.7mmol)并将混合物搅拌和加热至60℃。加入三甲基氯硅烷(1.72g,15.7mmol)。将混合物在60℃搅拌6h，然后用饱和碳酸钠水溶液(75mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用饱和亚硫酸钠水溶液(75mL，然后25mL)洗涤2次，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法(硅石(silica),25g,25-50％的EtOAc在异己烷类中的梯度)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(550mg,57％)。δH(DMSO-d6)7.69(dd,1H,J 1.8,0.6Hz),7.52(dd,1H,J9.1,0.6Hz),7.37(m,1H),7.35-7.13(m,4H),7.26(t,1H,JH-F 74.0Hz),4.46(s,2H),4.06(s,3H)。LCMS(pH 10)MH+367.6/369.6,RT 2.58分钟。
实施例4
2-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-丙烷-2- 醇
向实施例3(150mg,0.408mmol)、2-(1-羟基-1-甲基乙基)-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(140mg,0.53mmol)和与二氯甲烷形成复合物的[1,1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13.6mg,0.0163mmol)的混合物中加入1,4-二烷(10mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)。将混合物脱气，然后用氮气重新填充并在100℃加热18h。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(硅石(silica),10g,70-100％的EtOAc在异己烷类中的梯度)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(162mg,93％)。δH(DMSO-d6)9.05(s,2H),7.92(s,1H),7.69(dd,1H,J 9.0,0.7Hz),7.63(dd,1H,J 9.0,1.6Hz),7.33(m,1H),7.30(t,1H,JH-F 74.0Hz),7.24-7.19(m,3H),5.09(s,1H),4.55(s,2H),4.09(s,3H),1.54(s,6H)。LCMS(pH 10)MH+425.8,RT 2.12分钟。
实施例5
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟 甲基)氮杂环丁烷-3-醇
向实施例3(150mg,0.408mmol)、中间体9(197mg,0.57mmol)和与二氯甲烷形成复合物的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(13.6mg,0.0163mmol)的混合物中加入1,4-二烷(10mL)和2M碳酸钠水溶液(2mL)。将混合物脱气，然后用氮气重新填充并在100℃加热18h。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(硅石(silica),10g,70-100％的EtOAc在异己烷类中的梯度)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(140mg,68％)。δH(DMSO-d6)8.67(s,2H),7.68(dd,1H,J 9.0,0.6Hz),7.50(dd,1H,J 9.0,1.6Hz),7.47-7.33(m,2H),7.29(t,1H,JH-F 74.0Hz),7.24-7.18(m,3H),4.51(s,2H),4.32(m,2H),4.10(m,2H),4.07(s,3H)。LCMS(pH 10)MH+506.6,RT 2.30分钟。
实施例6
1-[5-(3-{[2-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基}-2-甲基吲唑-5-基)-嘧啶-2-基]- 3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
向实施例1(500mg,1.30mmol)、中间体9(630mg,1.83mmol)和与二氯甲烷形成复合物的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(43.5mg,0.0522mmol)的混合物中加入1,4-二烷(20mL)和2M碳酸钠水溶液(4mL)。将混合物脱气，然后用氮气重新填充并在100℃加热过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物从DCM/异己烷类结晶以得到作为灰白色固体的标题化合物(540mg,79.4％)。δH(DMSO-d6)8.50(s,2H),7.99(dd,1H,J 7.0,2.4Hz),7.61(dd,1H,J9.0,0.6Hz),7.47-7.41(m,4H),7.16(m,1H),7.09(t,1H,JH-F 73.8Hz),7.07(m,1H),6.48-6.42(m,2H),4.33-4.30(m,2H),4.21(s,3H),4.14-4.11(m,2H)。LCMS(pH 10)MH+522.6,RT2.06分钟。
实施例7
(2R)-8-氟-4-({5-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-甲基-2H-吲唑-3-基}甲 基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
将2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(110mg,0.42mmol)和中间体4(165mg,0.41mmol)溶解在1,4-二烷(6mL)中并加入2M碳酸钾水溶液(0.6mL)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2与DCM的复合物(17mg,0.021mmol)。将混合物在100℃在氮气下搅拌2h。将深色反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。将得到的混合物穿过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将得到的深色油通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液梯度洗脱。将纯化的残余物溶解在1:1乙腈/水中并冷冻干燥以得到作为淡米色固体的标题化合物(94mg,48.1％)。δH(500MHz,CDCl3)8.87(s,2H),7.79(dd,J8.9,0.7Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.46(dd,J 9.0,1.6Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.84-6.80(m,1H),5.65(d,J 16.4Hz,1H),5.55(d,J 16.4Hz,1H),4.79(q,J 6.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.24(s,3H),1.67(d,J 6.8Hz,3H),1.66(s,6H)。方法DHPLC-MS:MH+m/z 462,RT 3.04分钟。
实施例8
(2R)-8-氟-4-[(5-{6-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫烷基]吡啶-3-基}-2-甲基-2H- 吲唑-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
将中间体6(80mg,0.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(65mg,0.26mmol)和乙酸钾(65mg,0.66mmol)在无水1,4-二烷(3mL)中的混合物用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的复合物(10mg,0.01mmol)。在密闭试管中将混合物在80℃在氮气下搅拌2h，然后将其冷却至室温。加入中间体4(80％,110mg,0.22mmol)，随后加入2M碳酸钾水溶液(0.32mL)和另外的Pd(dppf)Cl2与DCM的复合物(10mg,0.01mmol)。将混合物在100℃搅拌3h，然后将其冷却至环境温度并用乙酸乙酯(10mL)稀释。将混合物穿过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液梯度洗脱，随后用0-15％的甲醇在乙酸乙酯中的梯度洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化，随后从乙腈和水的混合物冷冻干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(57mg,53.5％)。δH(500MHz,CDCl3)8.90-8.84(m,1H),8.18(d,J 8.1Hz,1H),8.01(dd,J 8.1,2.2Hz,1H),7.78(d,J 9.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(dd,J 9.0,1.7Hz,1H),6.91-6.84(m,2H),6.84-6.80(m,1H),5.66(dd,J 16.4,1.6Hz,1H),5.55(d,J 16.4Hz,1H),4.78(q,J 6.8Hz,1H),4.26(s,3H),3.31(s,3H),1.66(d,J 6.8Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 480.1,RT 2.40分钟。
实施例9
(2R)-8-氟-4-[(5-{6-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫烷基]吡啶-3-基}-2-甲基-2H- 吲唑-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮(异构体A)
通过与关于实施例8描述的方法类似的方法从中间体4和中间体7制备。δH(500MHz,CD3OD)8.91-8.83(m,1H),8.22-8.14(m,2H),7.82(s,1H),7.69(d,J 9.0Hz,1H),7.62(dd,J 9.0,1.5Hz,1H),7.14(d,J 8.3Hz,1H),6.98(td,J 8.3,5.5Hz,1H),6.91(t,J8.7Hz,1H),5.83(d,J 16.7Hz,1H),5.68(d,J 16.7Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.27(s,3H),3.30(s,3H),1.60(d,J 6.7Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 480,RT 2.41分钟。
实施例10
(2R)-8-氟-4-[(5-{6-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫烷基]吡啶-3-基}-2-甲基-2H- 吲唑-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮(异构体B)
通过与关于实施例8描述的方法类似的方法从中间体4和中间体8制备。δH(500MHz,CD3OD)8.87(dd,J 2.0,0.9Hz,1H),8.23-8.11(m,2H),7.82(dd,J 1.6,0.9Hz,1H),7.69(dd,J 9.0,0.8Hz,1H),7.63(dd,J 9.0,1.7Hz,1H),7.14(d,J 8.3Hz,1H),6.99(td,J 8.4,5.5Hz,1H),6.91(ddd,J 9.8,8.5,1.3Hz,1H),5.83(d,J 16.7Hz,1H),5.69(d,J16.7Hz,1H),4.62-4.47(m,1H),4.27(s,3H),3.30(s,3H),1.60(d,J 6.8Hz,3H)。方法DHPLC-MS:MH+m/z 480,RT 2.41分钟。
实施例11
(2R)-8-氟-4-[(5-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-2- 甲基-2H-吲唑-3-基)甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
通过与关于实施例7描述的方法类似的方法从中间体4和中间体9制备。δH(500MHz,DMSO-d6)8.61(s,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J 9.0Hz,1H),7.48(dd,J 9.0,1.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.02-6.95(m,2H),5.79(d,J 16.7Hz,1H),5.65(d,J16.7Hz,1H),5.01(q,J 6.7Hz,1H),4.33(d,J 10.5Hz,2H),4.17(s,3H),4.11(d,J 10.0Hz,2H),1.54(d,J 6.7Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 543,RT3.12分钟。
实施例12
(2R)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基-5-{2-[(1r,3s)-1,3-二羟基-3-甲基环丁基]-嘧 啶-5-基}-2H-吲唑-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
通过与关于实施例7描述的方法类似的方法从中间体4和中间体17制备，随后用三乙胺三氢氟酸盐在2-甲基四氢呋喃中的溶液在60℃处理。δH(500MHz,CDCl3)8.87(s,2H),7.79(dd,J 9.0,0.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(dd,J 8.9,1.6Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.83-6.79(m,1H),5.66(d,J 16.4Hz,1H),5.55(d,J 16.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.78(d,J6.8Hz,1H),4.25(s,3H),3.02-2.96(m,2H),2.60(s,1H),2.53-2.45(m,2H),1.67(d,J6.8Hz,3H),1.59(s,3H)。方法DHPLC-MS:MH+m/z 504,RT 2.49分钟。
实施例13
(2R)-8-氟-2-甲基-4-[(2-甲基-5-{2-[(1r,3s)-3-乙基-1,3-二羟基环丁基]-嘧 啶-5-基}-2H-吲唑-3-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-3-酮
通过与关于实施例7描述的方法类似的方法从中间体4和中间体19制备，随后用TBAF处理。δH(500MHz,CDCl3)8.87(s,2H),7.79(d,J 9.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(dd,J9.0,1.5Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.81(dd,J 5.8,2.8Hz,1H),5.66(d,J 16.4Hz,1H),5.55(d,J 16.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.78(q,J 6.8Hz,1H),4.25(s,3H),2.96(d,J 14.0Hz,2H),2.40(d,J 14.0Hz,2H),1.87(q,J 7.4Hz,2H),1.66(d,J 6.8Hz,3H),1.00(t,J 7.4Hz,3H)。方法D HPLC-MS:MH+m/z 518,RT2.73分钟。

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐：
其中
E代表共价键；或E代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-；或E代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
Y代表Y1或Y2；
Y1代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Y2代表式(Ya)、(Yb)、(Yc)、(Yd)、(Ye)或(Yf)的基团：
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
Q代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)-或-C(R7a)(R7b)-；
G代表任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基和三唑基的5元杂芳族环；或任选地被取代的选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的6元杂芳族环；
R1、R2、R3和R4独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5代表任选地被氟、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基取代的C1-6烷基；
R6代表氢或C1-6烷基；
R7a和R7b独立地代表氢或C1-6烷基；
R8a和R8b独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；或者
R8a和R8b与它们二者所连接的碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
R7a和R8a与两个插入碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R9a和R9b独立地代表氢或C1-6烷基；或者
R9a和R9b与它们二者所连接的碳原子一起代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
2.在权利要求1中要求保护的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIA-1)或(IIA-2)代表：
其中
R15和R16独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；且
E、Y2、R1、R2和R5如在权利要求1中所定义。
3.在权利要求2中要求保护的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIB-1)代表：
其中
V代表C-R22或N；
R21代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟-甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基；或R21代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R22代表氢、卤素或C1-6烷基；
R23代表氢、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；
E、R2和R5如在权利要求1中所定义；且
R15和R16如在权利要求2中所定义。
4.在权利要求2中要求保护的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，所述所述化合物由式(IIB-2)代表：
其中
E、Y2、R2和R5如在权利要求1中所定义；且
V、R21和R23如在权利要求3中所定义。
5.在权利要求3或权利要求4中要求保护的化合物，其中R21代表羟基(C1-6)烷基。
6.在权利要求5中要求保护的化合物，其中R21代表2-羟基丙-2-基。
7.在权利要求3中要求保护的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIC-1)或(IID-1)代表：
其中
W代表O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)或C(R32)(R33)；
R31代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟-乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基-磺酰基；
R32代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基-硫砜亚胺基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亚胺基、羧酸电子等排体或前药部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；
R33代表氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；
E、R2、R5和R6如在权利要求1中所定义；
R15和R16如在权利要求2中所定义；且
V和R23如在权利要求3中所定义。
8.在权利要求4中要求保护的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIC-2)或(IID-2)代表：
其中
E、Y2、R2和R5如在权利要求1中所定义；
V和R23如在权利要求3中所定义；且
W和R34如在权利要求7中所定义。
9.在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中E代表-CH2-或-CH(OH)-。
10.在权利要求1中要求保护的化合物，所述化合物如在本文中在任一个实施例中具体地公开。
11.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其用于用在治疗中。
12.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
13.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
14.药物组合物，其包含如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
15.在权利要求14中要求保护的药物组合物，其还包含另外的药学活性成分。
16.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
17.如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
18.用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
19.用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如在权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
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