CN113683505A - 一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，以新戊酸乙烯酯和三氯乙酰氯为原料，在无机金属催化剂的催化下通过成环反应生成2‑二氯‑3‑氧代环丁基新戊酸酯。本发明使用的原料廉价易得，有利于控制生产成本；反应条件温和，安全可靠，操作简单，收率高，特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体来说涉及一种2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的制备方法。
背景技术
酯类化合物是一类非常重要的有机化合物，其广泛存在于自然界且在各化工领域均占有一席之地。低级的酯类化合物因具有独特的芳香气味，通常作为制备和调制各类香精的主要原料；高级的酯类化合物在医药、农药以及精细化学品领域均有中药应用。常规的酯类化合物通常采用以下三种制备方法：1)传统的酯化反应，即相应的酸和醇或酚或者相应的衍生物(如酸酐和醇为原料)，在一定的酸碱和加热条件下发生脱水缩合生成酯；2)酯交换法，即酯与醇在酸或碱的催化下生成新酯(目标产物)和一种新醇；3)通过相应的有机羧酸或醇和α，β-不饱和酮发生oxa-Michael加成反应来制备。
2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯是一种具有氧代环丁基的羧酸酯类有机物，可用作生物制药及有机合成中间体，具有一定的市场应用前景。尽管，目前关于酯类化合物的制备方法已有很多研究报道，但适用于2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的制备方法还比较有限。若采用上述常规方法进行制备存在以下问题：1)酯化反应的条件比较严苛，常需要强酸强碱(如浓硫酸)作为催化剂，并在较高的温度下进行，一方面增加设备的损耗，另一方面不适用于结构中有较活泼基团的酯类化合物的合成。此外，传统的酯化反应是可逆反应，需要额外的措施(如及时移出反应中生成的水)来提高转化率。2)酯交换法具有与酯化反应相似的缺点，另外，酯交换法能够顺利进行还需保证生成的新酯稳定性较高且在反应过程中不断蒸出，对设备的要求较高。3)有些酯类化合物合成所需对应的α，β-不饱和酮较难获得，因此，该反应使用范围较窄。
因此，本发明所研究的一种以价廉易得的有机物为原料，反应条件温和，操作简便的制备含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，该制备方法使用的原料廉价易得，有利于控制生产成本；反应条件温和，安全可靠，操作简单，收率高，特别适合工业化生产。
为达成上述目的，本发明的解决方案为：一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，以新戊酸乙烯酯和三氯乙酰氯为原料，在无机金属催化剂的催化下通过成环反应生成2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，其反应式如下：
优选地，所述的2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯为目标产物，其制备方法的步骤如下：
S1：成环反应，
依次将溶剂、新戊酸乙烯酯及催化剂加入干燥的反应釜；随后向反应体系中通入氮气；完成氮气置换后，控制反应釜的温度在10-15℃之间，将三氯乙酰氯加入反应釜，继续反应一段时间，反应结束后再次通入氮气，将反应生成的氯气排出，并用碱液吸收；
S2：分离，反应体系冷却后，将催化剂从反应体系中抽滤分离，并用溶剂清洗；
S3：淬灭，将步骤S2抽滤得到的滤液加入冰水中进行淬灭处理；
S4：分离纯化，将步骤S3得到的混合液搅拌均匀后，静置，分出下层水相，保留上层有机相；所得的有机相用水洗涤，搅拌静置，重复此步骤1-3次，将水洗后的有机相通过旋蒸脱除溶剂，得到2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯成品。
优选地，所述2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的收率为50-65％，2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的纯度为85％以上。
优选地，所述溶剂为无水乙醚，在步骤S1中，无水乙醚和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为3-5。
优选地，步骤S1中，催化剂和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为0.8-1.2。
优选地，步骤S1中，三氯乙酰氯和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为1.5-2.1。
优选地，步骤S2通过盐水循环冷凝系统实现所述反应釜的温度控制。
优选地，步骤S2中，三氯乙酰氯的加入时间为8-12h。
优选地，步骤S2中，三氯乙酰氯加入后的反应时间为20-24h。
优选地，所述无机金属催化剂为锌粉、铝粉和镁粉中的一种。
优选地，步骤S1中，催化剂在搅拌条件下加入反应釜。
优选地，步骤S3中，淬灭过程要保持温度不超过10℃。
采用上述方案后，本发明的增益效果在于：以便宜易得的有机物为原料，收率高，有利于控制生产成本；反应条件温和，安全可靠，适合工业化生产。具体如下：
1、本发明通过新戊酸乙烯酯和三氯乙酰氯的成环反应直接制备2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，其反应条件温和，对生产设备的要求低，且反应过程简单易控，收率高，是一种制备生物制药中间体的新颖、有效的方法。
2、采用廉价环保的无机金属催化剂，一方面避免了酸碱类催化剂对设备仪器的损害以及造成的环境问题；另一方面反应后处理简单，便于分离纯化，可回收再利用，减少企业的生产成本，适合于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细说明。
本发明提供一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，以新戊酸乙烯酯和三氯乙酰氯为原料，在无机金属催化剂的催化下通过成环反应生成2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，其反应式如下：
所述2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯为目标产物，其制备方法包括以下步骤：
S1：成环反应，
先将无水乙醚溶剂泵入干燥的反应釜中，再泵入一定量的新戊酸乙烯酯，稍等片刻，打开反应釜的投料口，在搅拌条件下投入催化剂；随后关闭投料口，并通入氮气将反应体系中的空气排除；氮气置换结束后，将一定量的三氯乙酰氯抽入滴加罐中，通过盐水循环冷凝系统将反应釜的温度控制在10-15℃之间，向反应釜中滴加三氯乙酰氯，滴加时间控制在8-12h，滴加结束后继续反应一段时间，反应时间控制在20-24h，且在反应过程中还需注意控制反应釜的温度；当反应结束后再次通入氮气，由氮气将反应生成的氯气排出，并用碱液将其吸收，与此同时，反应体系在氮气的保护下可将反应温度降低到5℃以下；其中，三氯乙酰氯在滴加过程中需要注意控制温度；另外，因氯气是一种带有刺激性气味的剧毒气体，所以本案利用碱液将其吸收，确保工作环境安全的同时不会对环境造成污染，
S2：分离，反应体系冷却后，将催化剂从反应体系中抽滤分离，抽滤后的催化剂用无水乙醚溶剂漂洗2次，即可回收再利用；
S3：淬灭，将步骤S2抽滤得到的滤液滴加到150g冰水中进行淬灭处理，该过程需确保温度不超过10℃；
S4：分离纯化，滴加结束后，将步骤S3得到的混合液搅拌30min，待混合均匀后，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；所得的有机相水洗，重复搅拌静置，重复此操作1-3次，将水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚溶剂，并控制此过程的温度不超过45℃，可得2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，产品需在氮气环境中保存。
在上述的制备方法中，无水乙醚和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为3-5，较佳的范围为3.5-4.5，最佳的范围为3.6。
在上述的制备方法中，无机金属催化剂采用廉价、安全环保的锌粉、铝粉或镁粉。
在上述的制备方法中，催化剂和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为0.8-1.2，较佳的范围为0.9-1.1，最佳的范围为1。
在上述的制备方法中，为确保制备过程安全顺利的进行本案在反应开始前通入氮气，因三氯乙酰氯是一种无色透明易流动的液体，其具有刺激性气味，遇潮湿空气会发烟，而氮气是一种惰性气体，不可燃，由氮气将反应体系中的空气排出，能确保反应体系安全有效的进行，优选的通氮时间为30-90min，最佳的范围为60min。
在上述的制备方法中，三氯乙酰氯和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为1.5-2.1，较佳的范围为1.6-1.9，最佳的范围为1.8。
在上述的制备方法中，可通过水洗除去反应体系中过量的三氯乙酰氯，水洗过程需不停搅拌，水洗后静置30-60min，水洗至pH达到6-7。
以下实施例1-5按照本发明提供的方法制备2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，并对最终产品的纯度、转化率进行测定。
实施例1
向干燥的500L反应釜中泵入无水乙醚75kg，新戊酸乙烯酯25kg，打开反应釜的投料口，在搅拌下投入锌粉25kg；关闭投料口，通氮气60min，待反应釜置换氮气结束后，将37.5kg三氯乙酰氯抽到滴加罐，通过盐水循环冷凝系统控制釜温10-15℃，开始滴加三氯乙酰氯，大约9小时滴加完毕；滴加结束继续反应24h，反应结束后通氮气排出生成的氯气并用碱液吸收，在氮气保护下将反应体系降温到5℃以下；通过抽滤分离反应体系中的催化剂，抽滤后的催化剂用无水乙醚漂洗2次；将所得滤液滴加到150kg冰水中进行淬灭，滴加温度不超过10℃；滴加完毕后，将混合液体搅拌30min，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；有机相水水洗2次，直至有机相的PH值约6～7；水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚，并控制温度不超过45℃，得到产物，充入氮气保护并密封。产物纯度为85％，收率为52％。
实施例2
向干燥的500L反应釜中泵入无水乙醚90kg，新戊酸乙烯酯25kg，打开反应釜的投料口，在搅拌下投入锌粉25kg；关闭投料口，通氮气60min，待反应釜置换氮气结束后，将37.5kg三氯乙酰氯抽到滴加罐，通过盐水循环冷凝系统控制釜温10-15℃，开始滴加三氯乙酰氯，大约9小时滴加完毕；滴加结束继续反应24h，反应结束后通氮气排出生成的氯气并用碱液吸收，在氮气保护下将反应体系降温到5℃以下；通过抽滤分离反应体系中的催化剂，抽滤后的催化剂用无水乙醚漂洗2次；将所得滤液滴加到150kg冰水中进行淬灭，滴加温度不超过10℃；滴加完毕后，将混合液体搅拌30min，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；有机相水洗2次，直至有机相的PH值约6～7；水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚，并控制温度不超过45℃，得到产物，充入氮气保护并密封。产物纯度为86％，收率为55％。
实施例3
向干燥的500L反应釜中泵入无水乙醚90kg，新戊酸乙烯酯25kg，打开反应釜的投料口，在搅拌下投入锌粉25kg；关闭投料口，通氮气60min，待反应釜置换氮气结束后，将45kg三氯乙酰氯抽到滴加罐，通过盐水循环冷凝系统控制釜温10-15℃，开始滴加三氯乙酰氯，大约10小时滴加完毕；滴加结束继续反应24h，反应结束后通氮气排出生成的氯气并用碱液吸收，在氮气保护下将反应体系降温到5℃以下；通过抽滤分离反应体系中的催化剂，抽滤后的催化剂用无水乙醚漂洗2次；将所得滤液滴加到150kg冰水中进行淬灭，滴加温度不超过10℃；滴加完毕后，将混合液体搅拌30min，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；有机相水洗2次，直至有机相的PH值约6～7；水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚，并控制温度不超过45℃，得到产物，充入氮气保护并密封。产物纯度为90％，收率为62％。
实施例4
向干燥的500L反应釜中泵入无水乙醚90kg，新戊酸乙烯酯25kg，打开反应釜的投料口，在搅拌下投入锌粉20kg；关闭投料口，通氮气60min，待反应釜置换氮气结束后，将45kg三氯乙酰氯抽到滴加罐，通过盐水循环冷凝系统控制釜温10-15℃，开始滴加三氯乙酰氯，大约10小时滴加完毕；滴加结束继续反应24h，反应结束后通氮气排出生成的氯气并用碱液吸收，在氮气保护下将反应体系降温到5℃以下；通过抽滤分离反应体系中的催化剂，抽滤后的催化剂用无水乙醚漂洗2次，将所得滤液滴加到150kg冰水中进行淬灭，滴加温度不超过10℃；滴加完毕后，将混合液体搅拌30min，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；有机相水洗2次，直至有机相的PH值约6～7；水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚，并控制温度不超过45℃，得到产物，充入氮气保护并密封。产物纯度为88％，收率为54％。
实施例5
向干燥的500L反应釜中泵入无水乙醚90kg，新戊酸乙烯酯25kg，打开反应釜的投料口，在搅拌下投入铝粉25kg；关闭投料口，通氮气60min，待反应釜置换氮气结束后，将45kg三氯乙酰氯抽到滴加罐，通过盐水循环冷凝系统控制釜温10-15℃，开始滴加三氯乙酰氯，大约10h滴加完毕；滴加结束继续反应24h，反应结束后通氮气排出生成的氯气并用碱液吸收，在氮气保护下将反应体系降温到5℃以下；通过抽滤分离反应体系中的催化剂，抽滤后的催化剂用无水乙醚漂洗2次，将所得滤液滴加到150kg冰水中进行淬灭，滴加温度不超过10℃；滴加完毕后，将混合液体搅拌30min，静置30min，分出下层水相，保留上层有机相；有机相水洗2次，直至有机相的PH值约6～7；水洗后得到的有机相通过旋蒸脱除无水乙醚，并控制温度不超过45℃，得到产物，充入氮气保护并密封。产物纯度为87％，收率为58％。
值得注意的是，步骤S1中，无水乙醚和新戊酸乙烯酯的投入质量比为3-5，较佳的范围为3.5-4.5，最佳的范围为3.6；催化剂和新戊酸乙烯酯的投入质量比为0.8-1.2，较佳的范围为0.9-1.1，最佳的范围为1；三氯乙酰氯和新戊酸乙烯酯的投入质量比为1.5-2.1，较佳的范围为1.6-1.9，最佳的范围是1.8。上述原料配比，加上适合的反应条件，使得本发明在工业上易于实现，可获得较好的收率。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，以新戊酸乙烯酯和三氯乙酰氯为原料，在无机金属催化剂的催化下通过成环反应生成2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯，其反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯为目标产物，其制备方法的步骤如下：
S1：成环反应，
依次将溶剂、新戊酸乙烯酯及催化剂加入干燥的反应釜；随后向反应体系中通入氮气；完成氮气置换后，控制反应釜的温度在10-15℃之间，将三氯乙酰氯加入反应釜，继续反应一段时间，反应结束后再次通入氮气，将反应生成的氯气排出，并用碱液吸收；
S2：分离，反应体系冷却后，将催化剂从反应体系中抽滤分离，并用溶剂清洗；
S3：淬灭，将步骤S2抽滤得到的滤液加入冰水中进行淬灭处理；
S4：分离纯化，将步骤S3得到的混合液搅拌均匀后，静置，分出下层水相，保留上层有机相；所得的有机相用水洗涤，搅拌静置，重复此步骤1-3次，将水洗后的有机相通过旋蒸脱除溶剂，得到2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯成品。
3.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的收率为50-65％，2-二氯-3-氧代环丁基新戊酸酯的纯度为85％以上。
4.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水乙醚，步骤S1中，无水乙醚和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为3-5。
5.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，催化剂和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为0.8-1.2。
6.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，三氯乙酰氯和新戊酸乙烯酯的投入质量比值为1.5-2.1。
7.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2通过盐水循环冷凝系统实现所述反应釜的温度控制。
8.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，三氯乙酰氯的加入时间为8-12h。
9.如权利要求2所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，三氯乙酰氯加入后的反应时间为20-24h。
10.如权利要求1所述的一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机金属催化剂为锌粉、铝粉和镁粉中的一种。
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